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(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院臨床藥理研究所，湖南 長沙 410078)

·文獻綜述·

急性髓系白血病化療效果和預(yù)后影響因素的研究進展

張道玉，袁小青，顏晗，陳小平*

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院臨床藥理研究所，湖南 長沙 410078)

目前常規(guī)化療方案對急性髓系白血病的治療仍不理想。多種風(fēng)險因素如核型異常、相關(guān)基因突變和表達水平均可影響化療和預(yù)后。全面考慮影響其化療和預(yù)后的因素并對患者實施分層治療，從而達到最佳的個體化治療效果。本文就急性髓系白血病化療效果和預(yù)后影響因素做一綜述。

急性髓系白血??； 療效； 預(yù)后

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一種以造血祖細(xì)胞的失控增生為特征，干擾正常分化通路從而阻滯細(xì)胞成熟的血液惡性腫瘤。由于疾病本身的異質(zhì)性，常規(guī)的化療方案對于病程的控制尚不理想。即使獲得完全緩解(complete remission，CR)，仍然有很多因素會影響預(yù)后，其中包括幼稚細(xì)胞核型、突變基因、基因表達等。近些年來，隨著細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢測技術(shù)的進步，更多的與AML發(fā)病相關(guān)的基因被發(fā)現(xiàn)，尤其是在細(xì)胞遺傳學(xué)正常AML (cytogenetically normal-AML,CN-AML)患者當(dāng)中，NPM1、FLT3-ITD、CEBPA等致病基因相繼發(fā)現(xiàn)并被研究成熟而具有相應(yīng)的臨床指導(dǎo)意義[1]。具體來講就是，NPM1或者CEBPA突變陽性同時FLT3-ITD突變陰性時，CN-AML患者具有相對較好的臨床治療效果。但是對于其他的CN-AML患者仍舊缺乏有用的預(yù)后評價指標(biāo)，因此有必要對其他的突變基因進行相應(yīng)研究從而將其應(yīng)用于AML患者的風(fēng)險評估。全面而有針對性地評價患者疾病風(fēng)險并有針對性地指導(dǎo)患者的鞏固治療方案(比如是否需要進行異基因造血干細(xì)胞移植等)將是以后AML治療的方向。因此，本文就影響AML化療效果及預(yù)后的各種因素的研究進展進行了綜述。

1 異常核型因素

核型異常的AML患者達50%以上。幼稚細(xì)胞染色體核型是預(yù)測AML預(yù)后的最重要的指標(biāo)，可根據(jù)患者染色體核型的不同鑒定出疾病獨特的生物學(xué)亞組。因此，染色體檢查在臨床上廣泛開展。表1系統(tǒng)總結(jié)了各種異常核型。

1.1 t(8;21)(q22;q22) 一般攜帶t(8;21)(q22;q22)的AML又稱為做核心結(jié)合因子白血病(core binding factor-AML,CBF-AML)。該異常使得8號染色體上的RUNX1T1(CBFA2T3或者ETO)基因和21號染色體上的RUNX1基因發(fā)生融合，形成了獨特的RUNX1-RUNX1T1融合基因。這種類型的異常在FAB分型的M2類型中更常見，通常還會有伴隨其他染色體異常比如-X、-Y、del(9q)和其他復(fù)雜核型，發(fā)生頻率一般為7%。目前大多數(shù)研究表明這種AML患者對常規(guī)化療會特別敏感。CR率可以達到90%，10年期生存率也可以到60%[7]。

1.2 inv(16)(p13q22) 同樣地，這種核型異常的AML也叫核心結(jié)合因子白血病。這種inv(16)(p13 q22)異常使得位于16q22的CBFB基因和位于16p13的MYH11基因融合，形成特殊的CBFB-MYH11融合基因[8]。正是這種融合基因編碼的融合蛋白顯著地抑制了正常的骨髓分化從而導(dǎo)致了AML的發(fā)生。這種類型的異常在FAB分型的M4EO中很常見，和t(8;21)(q22;q22)不同的是這種異常通常不會伴隨其他的異常出現(xiàn)，不過也有例外，比如+22和+21。發(fā)生頻率一般為5%。這種異常同樣也對化療，尤其是大劑量阿糖胞苷化療非常敏感，CR率達到92%，10年期生存率也可以達到55%[9]。

表1影響化療結(jié)果和預(yù)后的異常核型類型匯總表

風(fēng)險分組異常核型類型發(fā)生頻率對化療結(jié)果或者預(yù)后的影響參考文獻低危組t(8;21)(q22;q22)7%形成的RUNX1-RUNX1T1融合基因?qū)熋舾?化療和預(yù)后好,可能受到del(9q),-Y以及復(fù)雜核型的影響,但基本不受其他異常核型影響[2]inv(16)(p13q22)5%形成的CBFB-MYH11融合基因?qū)熋舾?化療和預(yù)后良好,當(dāng)+22異常時化療效果更好[2]t(15;17)(q22;q21)13%形成的PML-RARα融合基因?qū)θ词骄S甲酸和蒽環(huán)類敏感,化療和預(yù)后特別好,且基本不受其他異常核型影響[3]中危組t(3;5)(q21～25;q31～35)<0.5%CR達96%,但10年生存率僅34%[2]t(9;11)(p21～22;q23),t(11;19)(q23;p13)1%形成MLL-MYO1F融合基因,嬰兒AML當(dāng)中很常見,成人中CR達97%,10年生存率為49%[4]其他非高低危核型暫無高危組inv(3)(q21q26)、t(3;3)(q21;q26)等其他3號染色體異常4～5%CR只有40%～60%,10年期生存率只有3%～10%[5]add(5q),del(5q),-5t(6;11)(q27;q23)5%<0.5%CR只有55%左右,10年生存率只有0%～12%,CR有96%,10年生存率僅有9%[2]add(7q)/del(7q),-78%CR有60%～77%,10年生存率僅8%～30%[2]其他t(11q23)1%CR有75%,10年生存率僅21%[2]t(9;22)(q34;q11)t(10;11)(p11～14;q13～23)1%1%CR有72%,10年生存率僅14%,CR有85%,10年生存率僅12%[2]-17/abn(17p)4%CR有56%～68%,10年生存率僅3%～25%[2]復(fù)雜核型(≥4個不相關(guān)異常)9%CR最高達74%,10年生存率最高30%[2]單倍染色體核型9.3～12%CR僅46%,5年生存率4%～13%[6]

1.3 t(15;17)(q22;q21) t(15;17)(q22;q21)異常使得位于17q21的RARα基因和位于15q22的PML基因融合，形成了特殊的PML-RARα融合基因[10]。該異常發(fā)生頻率為13%，在M3中陽性率達95%。也正是這種特殊的融合基因，1986年，全反式維甲酸的發(fā)現(xiàn)并聯(lián)合蒽環(huán)類藥物的應(yīng)用使得此型的AML成為所有AML中治療結(jié)果和預(yù)后最好的類型，CR率接近93%，10年生存率最高可達81%[3]。

1.4單倍染色體核型(monosomal karyotype-AML,MK-AML) MK-AML的概念首次在2008年的JCO雜志上被提出，定義如下：至少存在兩種常染色體單體性或一種常染色體單體性同時存在至少一種染色體結(jié)構(gòu)異常的類型。相比于其他亞型的AML患者，這種類型的患者治療有效率更低，而且生存期很短。目前研究認(rèn)為，MK-AML發(fā)生頻率為9.3%～12%，經(jīng)過兩個周期的常規(guī)化療后，CR率只有46%，5年期生存率僅為4～13%[6]。

2 突變基因因素

2.1 FLT3突變FLT3編碼了一類屬于酪氨酸激酶III類受體的蛋白，在早期的造血祖細(xì)胞的增生、存活和分化當(dāng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。FLT3的突變有兩種類型：一種是FLT3-ITD即FLT3內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)，該突變在AML的發(fā)生頻率為20%，在CN-AML中為30%[11]。AML中的FLT3-ITD突變經(jīng)常和臨床上的白細(xì)胞增多以及早期復(fù)發(fā)相關(guān)，所以目前研究一致認(rèn)為FLT3-ITD和較差的預(yù)后相關(guān)。另一種是FLT3-TKD即FLT3 酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變，該突變在所有AML中的發(fā)生頻率為10%，主要集中在CN-AML和inv(16)AML當(dāng)中。至于FLT3-TKD突變對預(yù)后的影響目前尚存在較多的爭議[12-13]。

2.2 NPM1突變NPM1基因編碼了一種多功能的核仁磷酸蛋白，這種蛋白可以在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)之間自由穿梭,參與了不同的細(xì)胞功能，包括核糖體生物合成、中心體復(fù)制、DNA修復(fù)和對應(yīng)激的反應(yīng)[14]。NPM1突變于2005年在AML中首次被發(fā)現(xiàn)后，隨后的研究相繼報道了有多于50種的不同NPM1突變類型[15]。很巧的是，所有的這些突變類型都導(dǎo)致了野生型NPM1蛋白的羧基端的常規(guī)改變從而使核仁定位信號被破壞。這些改變都干擾了核質(zhì)蛋白的正常傳導(dǎo)。NPM1突變是到目前為止于成人AML當(dāng)中發(fā)現(xiàn)的最常見的單基因異常，在AML中突變頻率為30%，而在CN-AML中為50%～60%[16]。AML中的NPM1突變在整個疾病進展過程中非常穩(wěn)定，從開始診斷之后的很多年后仍然可以被檢測到，而且最新的研究表明在初治和復(fù)發(fā)的AML患者當(dāng)中NPM1的穩(wěn)定性為91%[17]。同時也有研究表明NPM1突變的AML患者通常在女性當(dāng)中較多，與較高的白細(xì)胞數(shù)量有關(guān)。而且NPM1突變的幼稚細(xì)胞通常表達較多的CD33而不表達CD34。

之前有研究表明，野生型NPM1可以在細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)下保護造血細(xì)胞應(yīng)對p53誘導(dǎo)的凋亡，因此可以推測突變的NPM1失去了保護白血病細(xì)胞的能力使得它們對化療誘導(dǎo)的遺傳毒性更加敏感，從而部分解釋了NPM1突變具有較好的預(yù)后的原因。尤其在FLT3-ITD陰性的情況下，NPM1突變的AML病人具有很好的治療效果和預(yù)后[18]。

2.3 CEBPA突變CEBPA編碼了對中性粒細(xì)胞生成起重要作用的一種轉(zhuǎn)錄因子家族蛋白。在2001年首次發(fā)現(xiàn)，它的突變和人類AML的發(fā)展顯著相關(guān)。在AML中，CEBPA突變發(fā)生頻率為10%～15%，主要集中在CN-AML和9q缺失的AML病人當(dāng)中。它的突變分為兩種，分別為影響蛋白的氨基端突變和羧基端突變。一般來說，2/3的AML患者同時存在兩種突變。由于常規(guī)的檢測技術(shù)很難檢測到CEBPA突變，所以自2001年被發(fā)現(xiàn)以來其臨床應(yīng)用并不多。直到2009年隨著新技術(shù)的不斷問世，該突變在白血病發(fā)生當(dāng)中的機理逐漸被闡明[19]。即氨基端突變和羧基端突變在造血干細(xì)胞發(fā)展過程中各有作用。在對預(yù)后的影響上，早期研究認(rèn)為CEBPA單個突變和雙突變對預(yù)后都有較好的影響。但是隨后更多的深入的研究發(fā)現(xiàn)只有雙突變的CEBPA才對AML的預(yù)后有較好的影響。對此，目前的解釋是具有CENPA雙突變的AML患者通常不會有其他的突變比如：FLT3-ITD等。CENPA雙突變的AML患者的預(yù)后和NPM1陽性伴隨FLT3-ITD陰性的患者相似[20]。

2.4 DNMT3A突變DNMT3A基因是人類DNA甲基化所需要的3種DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶之一，其他兩個是DNMT1和DNMT3B[21]。眾所周知，DNA甲基化在基因表達過程中發(fā)揮著重要作用，尤其是異常的CpG島甲基化被認(rèn)為在腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮著重要作用。其突變被三個獨立的研究團隊用下一代測序技術(shù)于2010年被首次發(fā)現(xiàn)。在CN-AML中發(fā)生頻率為20%～35%，與AML的發(fā)生密切相關(guān)并且隨著AML的病程進展非常穩(wěn)定，在初治和復(fù)發(fā)時突變穩(wěn)定性可以達到97%[17]。不過和NPM1突變在AML當(dāng)中的特異性不同的是，DNMT3A突變也在其他的血液腫瘤當(dāng)中出現(xiàn)。攜帶DNMT3A突變型AML患者的年齡通常比DNMT3A野生型的患者大，目前有一些研究表明DNMT3A突變和AML較差的生存和預(yù)后相關(guān)，不過尚未獲得共識，具體的影響尚需進一步研究[22]。

2.5 WT1突變WT1基因編碼具有激活或者抑制基因轉(zhuǎn)錄能力的轉(zhuǎn)錄因子。最初被視為一個腫瘤抑制基因，隨后的研究發(fā)現(xiàn)它也可以作為致癌基因。WT1突變在成人和兒童CN-AML的發(fā)生頻率為10%～22%[23]。一般來說，它的突變主要集中于外顯子7和9上，與誘導(dǎo)治療失敗以及較早的復(fù)發(fā)相關(guān)。就目前的研究來看，WT1突變和較差的臨床治療結(jié)果有關(guān)。在對預(yù)后的影響上，前幾年的研究發(fā)現(xiàn)其對預(yù)后沒有顯著影響。但最近兩年的研究發(fā)現(xiàn)：在成人CN-AML患者當(dāng)中,和野生型的WT1相比，WT1突變的患者都有較差的預(yù)后，在兒童CN-AML患者當(dāng)中，排出FLT3-ITD等風(fēng)險因素，WT1突變在大于3歲的兒童當(dāng)中均有較差的預(yù)后[24-25]。

2.6 RAS突變RAS作為信使蛋白，可以將酪氨酸激酶受體、細(xì)胞激素受體、生長因子受體的信號以及細(xì)胞內(nèi)的信號網(wǎng)絡(luò)連接起來，以此來誘導(dǎo)增生和存活。它可以分為三種亞型：N-RAS、K-RAS和H-RAS。其中K-RAS最常見，N-RAS次之，H-RAS最不常見，在AML患者當(dāng)中常見的是N-RAS和K-RAS[26]。在初治的AML患者當(dāng)中RAS突變的頻率為12%～27%。目前關(guān)于RAS基因突變和AML的治療結(jié)果和預(yù)后的研究尚存在爭議。有研究發(fā)現(xiàn)RAS突變和較差的治療結(jié)果有關(guān)，但有些研究表明與較好的治療結(jié)果有關(guān)。對于預(yù)后則沒有明顯的影響，但是可以肯定的是當(dāng)RAS突變的AML患者接受大劑量阿糖胞苷治療時，有明顯較低的復(fù)發(fā)率和明顯較長的生存期[27]。

3 其他因素

除了核型、突變基因，一些特定基因(主要包括造血作用、骨髓分化以及免疫應(yīng)激有關(guān)的基因)表達的增加和降低以及相關(guān)基因多態(tài)性也可顯著影響AML的化療效果和預(yù)后(表2)。

表2影響化療效果和預(yù)后的基因表達和多態(tài)性匯總表

分類風(fēng)險因素功能對治療結(jié)果或預(yù)后的影響參考文獻基因表達BAALC基因位于8q22.3,和造血系統(tǒng)的發(fā)育有關(guān)高表達對治療結(jié)果有較差影響,通常與較低的CR相關(guān),同樣也與較差預(yù)后相關(guān)[28]MN1基因位于22號染色體,編碼一種涉及維生素受體的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)復(fù)合體蛋白高表達與較差的誘導(dǎo)治療結(jié)果有關(guān),同時還與較高的復(fù)發(fā)率以及較差預(yù)后相關(guān)[29]ERG基因位于21q22,作用于涉及細(xì)胞增生、分化和凋亡的下游信號通路高表達對治療結(jié)果有較差影響,通常與較低的CR有關(guān),同樣也和較高的復(fù)發(fā)率及較短的生存期相關(guān)[30]EVI1基因位于位于3q26.2,編碼的EVI1蛋白參與對造血作用和表觀遺傳很重要的轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)EVI1表達的異常和較低的CR率有關(guān),同樣也和較差的預(yù)后有關(guān)[31]WT1基因位于11p13,編碼一種鋅指轉(zhuǎn)錄因子,對正常和異常的造血作用具有重要的調(diào)控作用高表達對治療結(jié)果影響不太,對預(yù)后的影響存在較多爭議?？梢宰鳛樽钚埩舨〉臋z測標(biāo)記[32]多態(tài)性WT1rs16754同義突變,具體功能未知,可能和某個基因連鎖不平衡對治療結(jié)果沒有較大的影響,但有爭議,尚需進一步探究[33-34]IDH1rs11554137同義突變,可能通過影響IDH1mRNA表達,影響蛋白翻譯速率使得細(xì)胞對化療敏感性改變對治療結(jié)果沒有影響,在兒童AML當(dāng)中對預(yù)后沒有影響,在成人AML當(dāng)中對預(yù)后有較差影響,尚需進一步研究[35]

3.1 基因表達

3.1.1 BAALC基因表達 BAALC位于染色體8q22.3，在哺乳動物細(xì)胞表達相對保守，編碼一種未知功能的蛋白質(zhì)，不過有研究表明與神經(jīng)外胚層以及造血系統(tǒng)的發(fā)育有關(guān)。高表達首次在三體性8號染色體的AML患者中被發(fā)現(xiàn)，但其在CN-AML當(dāng)中存在較大范圍的表達[36]。同時，該基因的表達也與其他較差影響的基因突變相關(guān)，比如FLT3-ITD(NPM1野生)。目前關(guān)于BAALC表達和AML治療和預(yù)后關(guān)系的研究不多見，一般研究結(jié)果認(rèn)為BAALC的高表達通?？梢灶A(yù)測較低的CR率，同時也與較差的預(yù)后相關(guān)[37]。

3.1.2 MN1基因表達 MN1在轉(zhuǎn)錄輔助調(diào)節(jié)器中扮演重要角色，編碼一種參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的復(fù)合體蛋白。在其它類型的腫瘤中通常與染色體異常相關(guān)，但在AML中尚未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性，一般在CN-AML患者當(dāng)中，MN1高表達和NPM1野生型以及BAALC表達增加明顯相關(guān)[38]。目前研究表明MN1的過表達和較差的誘導(dǎo)化療結(jié)果有關(guān)，同時還與較高的復(fù)發(fā)率以及較差的預(yù)后相關(guān)。最近在中國人群當(dāng)中的一項研究表明MN1的過表達和miRNA-181b的過表達相關(guān)，結(jié)果顯示在不同風(fēng)險組患者當(dāng)中，MN1的過表達和較低的CR率及預(yù)后相關(guān)[39]。

3.1.3 ERG基因表達 ERG是一種轉(zhuǎn)錄因子，作用于涉及細(xì)胞增生、分化和凋亡的下游信號通路。起初，運用基因表達技術(shù)在復(fù)雜核型的AML患者中觀察到ERG的高表達。隨后的研究發(fā)現(xiàn)在CN-AML患者的血液當(dāng)中也存在較高的ERG表達。目前觀點認(rèn)為，ERG的高表達與較差的CR相關(guān)，同時也與較高的復(fù)發(fā)率、較差的預(yù)后相關(guān)。而且最近有研究表明，與MN1、BAALC表達水平的影響相比，EGR的表達是最強的不利預(yù)后因素[40]。甚至，EGR的高表達也能部分解釋在NPM1突變FLT3-ITD野生的低危組早期復(fù)發(fā)的原因[41]。

3.1.4 EVI1基因表達 EVI1位于3q26.2，所以在此位點附近發(fā)生的染色體異常的AML病人EVI1的表達通常會異常。當(dāng)然該位置沒有發(fā)生染色體異常的AML病人也會出現(xiàn)其高表達的情況[42]。EVI1基因的異常表達幾乎在所有類型的AML患者中可見。EVI1的高表達在AML中的發(fā)生頻率大概為8%。目前的研究發(fā)現(xiàn)，EVI1的高表達可以預(yù)測較差的預(yù)后，尤其是在中危核型的AML患者當(dāng)中[43]。

3.1.5 WT1基因表達 WT1基因可編碼一種鋅指轉(zhuǎn)錄因子，對正常和異常的造血作用都有重要的調(diào)節(jié)作用，主要在生長過程中的泌尿生殖系統(tǒng)和造血系統(tǒng)當(dāng)中表達[44]。有研究表明在急性白血病的幼稚細(xì)胞中，約85%的初治AML患者出現(xiàn)WT1的過表達。WT1在CD34祖細(xì)胞中表達最高并隨著造血系統(tǒng)的分化和成熟逐漸下降，直到白血病成熟時候其表達已幾乎檢測不到[44-45]。最初幾年(1994～1997)的研究表明WT1的過表達會使AML病人的生存期縮短，隨后的研究又表明它的過表達對預(yù)后沒有影響。最近幾年，甚至有研究表明WT1的過表達與較好的預(yù)后有關(guān)[46]。這些研究的爭議可能與對WT1表達檢測技術(shù)的進步或者與不同研究團隊的治療方案不同有關(guān)。不過可以肯定的是，由于WT1在大部分AML當(dāng)中都有過表達，可以在誘導(dǎo)化療結(jié)束后用它來進行最小殘留病的檢測，或者將它用作免疫療法的作用靶點[47]。

3.2 遺傳多態(tài)性

3.2.1 WT1 rs16754 WT1的突變主要集中在外顯子7和9上，rs16754是位于其7號外顯子上的一個SNP位點，屬于同義突變。該位點基因型的分布存在較大的種族差異，在研究較多的白種人群中A是主要的等位基因，較少等位基因頻率(MAF)介于0.14～0.17之間[33]。而在亞洲人群中G是主要的等位基因，MAF介于0.27～0.30之間。該位點最先于2010年在AML當(dāng)中進行治療結(jié)果和預(yù)后的研究。目前在歐美人群中研究較多，大部分研究表明攜帶G等位基因的患者預(yù)后明顯較好，即該位點是一個獨立的預(yù)后評價指標(biāo)。不過也有研究表明該位點和預(yù)后沒有相關(guān)性[34]。這可能與不同研究中對AML病人的鞏固治療方案不同有關(guān)，當(dāng)然也可能是G等位基因攜帶者往往具有較多的WT1表達，這些都可能是影響預(yù)后的混雜因素。至于該位點在亞洲人群AML中的研究[48-49]，由于樣本含量較小，結(jié)果也存在較大爭議，本文不進行過多討論。

3.2.2 IDH1 rs11554137 IDH1的突變主要發(fā)生在4號外顯子上，rs11554137位點是位于4號外顯子上的同義突變，屬于生殖細(xì)胞系突變[50]。目前關(guān)于該位點的研究尚少，主要集中在AML和膠質(zhì)瘤。該位點基因型的分布存在較大的種族差異，黑種人群當(dāng)中最高，亞洲人群次之，歐美人群最低。在研究較多的歐美人群當(dāng)中，T是較少等位基因，MAF介于0.05～0.06。目前在歐美人群的研究表明：在兒童AML當(dāng)中，該位點對預(yù)后沒有影響。在成人AML當(dāng)中，T等位基因攜帶者具有較差的預(yù)后。不過尚需要進一步研究[51]。在亞洲人群尚無研究。

4 總結(jié)和展望

毋庸置疑，上文提及的這些影響AML治療效果和預(yù)后的風(fēng)險因素大都是以臨床上的常規(guī)化療方案為基礎(chǔ)。經(jīng)典的阿糖胞苷加蒽環(huán)類藥物的誘導(dǎo)和鞏固方案在AML治療上的應(yīng)用已經(jīng)將近半個世紀(jì)。與AML發(fā)病相關(guān)的特異性靶點的發(fā)現(xiàn)進而導(dǎo)致特異性的藥物被應(yīng)用(比如急性早幼粒細(xì)胞白血病的PML/RAR-α融合基因的發(fā)現(xiàn)以及靶點藥物全反式維甲酸的應(yīng)用)，不僅會極大地提高患者的生存期，而且相關(guān)風(fēng)險因素也要被重新考慮[10]。所以發(fā)病相關(guān)的特異性靶點的發(fā)現(xiàn)以及靶向藥物的開發(fā)是今后切實提高AML患者生存期的根本途徑。但是由于AML的異質(zhì)性，這方面的進展仍然較緩慢。因此經(jīng)典的化療方案仍將長期應(yīng)用于臨床。具體到患者，全面而科學(xué)地評估各種風(fēng)險因素，并有針對性地對患者進行分層，進而在實際情況基礎(chǔ)上盡可能提高AML患者的個體化治療效果。

[1] Estey E H.Acute myeloid leukemia:2014 update on risk-stratification and management[J].Am J Hematol,2014,89(11):1063-1081.

[2] Grimwade D,Hills RK,Moorman AV,et al.Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia:determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United Kingdom Medical Research Council trials[J].Blood,2010,116(3):354-365.

[3] Alimoghaddam K.A review of arsenic trioxide and acute promyelocytic leukemia[J].Int J Hematol Oncol Stem Cell Res,2014,8(3):44-54.

[4] Duhoux FP,Ameye G,Libouton JM,et al.The t(11;19)(q23;p13) fusing MLL with MYO1F is recurrent in infant acute myeloid leukemias[J].Leuk Res,2011,35(9):e171-e172.

[5] Lugthart S,Groschel S,Beverloo HB,et al.Clinical,molecular,and prognostic significance of WHO type inv(3)(q21q26.2)/t(3;3)(q21;q26.2) and various other 3q abnormalities in acute myeloid leukemia[J].J Clin Oncol,2010,28(24):3890-3898.

[6] Cornelissen JJ,Breems D,Van Putten WL,et al.Comparative analysis of the value of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation in acute myeloid leukemia with monosomal karyotype versus other cytogenetic risk categories[J].J Clin Oncol,2012,30(17):2140-2146.

[7] Paschka P,Dohner K.Core-binding factor acute myeloid leukemia:can we improve on HiDAC consolidation[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2013,2013:209-219.

[8] Appelbaum FR,Kopecky KJ,Tallman MS,et al.The clinical spectrum of adult acute myeloid leukaemia associated with core binding factor translocations[J].Br J Haematol,2006,135(2):165-173.

[9] Ustun C,Marcucci G.Emerging diagnostic and therapeutic approaches in core binding factor acute myeloid leukaemia[J].Curr Opin Hematol,2015,22(2):85-91.

[10] Testi AM,Biondi A,Lo CF,et al.GIMEMA-AIEOPAIDA protocol for the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL) in children.[J].Blood,2005,106(2):447-453.

[11] Dohner H,Gaidzik VI.Impact of genetic features on treatment decisions in AML[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2011,2011:36-42.

[12] Mead AJ,Linch DC,Hills RK,et al.FLT3 tyrosine kinase domain mutations are biologically distinct from and have a significantly more favorable prognosis than FLT3 internal tandem duplications in patients with acute myeloid leukemia[J].Blood,2007,110(4):1262-1270.

[13] Li W,Zhang L,Huang L,et al.Meta-analysis for the potential application of FLT3-TKD mutations as prognostic indicator in non-promyelocytic AML[J].Leuk Res,2012,36(2):186-191.

[14] Colombo E,Alcalay M,Pelicci PG.Nucleophosmin and its complex network:a possible therapeutic target in hematological diseases[J].Oncogene,2011,30(23):2595-2609.

[15] Falini B,Martelli MP,Bolli N,et al.Acute myeloid leukemia with mutated nucleophosmin (NPM1):is it a distinct entity[J].Blood,2011,117(4):1109-1120.

[16] Shamaa S,Laimon N,Aladle DA,et al.Prognostic implications of NPM1 mutations and FLT3 internal tandem duplications in Egyptian patients with cytogenetically normal acute myeloid leukemia[J].Hematology,2014,19(1):22-30.

[17] Kronke J,Bullinger L,Teleanu V,et al.Clonal evolution in relapsed NPM1-mutated acute myeloid leukemia[J].Blood,2013,122(1):100-108.

[18] Ostronoff F,Othus M,Lazenby M,et al.Prognostic significance of NPM1 mutations in the absence of FLT3-Internal tandem duplication in older patients with acute myeloid leukemia:A SWOG and UK national cancer research institute/medical research council report[J].J Clin Oncol,2015,33(10):1157-1164.

[19] Bereshchenko O,Mancini E,Moore S,et al.Hematopoietic stem cell expansion precedes the generation of committed myeloid leukemia-initiating cells in C/EBPalpha mutant AML[J].Cancer Cell,2009,16(5):390-400.

[20] Bacher U,Schnittger S,Macijewski K,et al.Multilineage dysplasia does not influence prognosis in CEBPA-mutated AML,supporting the WHO proposal to classify these patients as a unique entity[J].Blood,2012,119(20):4719-4722.

[21] Hou HA,Kuo YY,Liu CY,et al.DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia:stability during disease evolution and clinical implications[J].Blood,2012,119(2):559-568.

[22] Hou HA,Kuo YY,Liu CY,et al.DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia:stability during disease evolution and clinical implications[J].Blood,2012,119(2):559-568.

[23] Gaidzik VI,Schlenk RF,Moschny S,et al.Prognostic impact of WT1 mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia:a study of the German-Austrian AML Study Group[J].Blood,2009,113(19):4505-4511.

[24] Zidan MA,Kamal SH,Elghannam DM.Prognostic impact of Wilms tumor gene mutations in Egyptian patients with acute myeloid leukemia with normal karyotype[J].Hematology,2014,19(5):267-274.

[25] Sano H,Shimada A,Tabuchi K,et al.WT1 mutation in pediatric patients with acute myeloid leukemia:a report from the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group[J].Int J Hematol,2013,98(4):437-445.

[26] Illmer T,Thiede C,Fredersdorf A,et al.Activation of the RAS pathway is predictive for a chemosensitive phenotype of acute myelogenous leukemia blasts[J].Clin Cancer Res,2005,11(9):3217-3224.

[27] Weisberg E,Nonami A,Chen Z,et al.Upregulation of IGF1R by mutant RAS in leukemia and potentiation of RAS signaling inhibitors by small-molecule inhibition of IGF1R.[J].Clin Cancer Res,2014,20(21):5483-5495.

[28] Metzeler KH,Dufour A,Benthaus T,et al.ERG expression is an independent prognostic factor and allows refined risk stratification in cytogenetically normal acute myeloid leukemia:a comprehensive analysis of ERG,MN1,and BAALC transcript levels using oligonucleotide microarrays[J].J Clin Oncol,2009,27(30):5031-5038.

[29] Xiang L,Li M,Liu Y,et al.The clinical characteristics and prognostic significance of MN1 gene and MN1-associated microRNA expression in adult patients with de novo acute myeloid leukemia[J].Ann Hematol,2013,92(8):1063-1069.

[30] Carbuccia N,Trouplin V,Gelsi-Boyer V,et al.Mutual exclusion of ASXL1 and NPM1 mutations in a series of acute myeloid leukemias[J].Leukemia,2010,24(2):469-473.

[31] Marcucci G,Haferlach T,Dohner H.Molecular genetics of adult acute myeloid leukemia:prognostic and therapeutic implications[J].J Clin Oncol,2011,29(5):475-486.

[32] Ho PA,Alonzo TA,Gerbing RB,et al.The prognostic effect of high diagnostic WT1 gene expression in pediatric AML depends on WT1 SNP rs16754 status:report from the Children’s Oncology Group[J].Pediatr Blood Cancer,2014,61(1):81-88.

[33] Damm F,Heuser M,Morgan M,et al.Single nucleotide polymorphism in the mutational hotspot of WT1 predicts a favorable outcome in patients with cytogenetically normal acute myeloid leukemia[J].J Clin Oncol,2010,28(4):578-585.

[34] Renneville A,Boissel N,Helevaut N,et al.Wilms’ tumor 1 single-nucleotide polymorphism rs16754 does not predict clinical outcome in adult acute myeloid leukemia[J].Leukemia,2011,25(12):1918-1921.

[35] Wiseman DH,Small HF,Wilks DP,et al.Elevated plasma 2-hydroxyglutarate in acute myeloid leukaemia:association with the IDH1 SNP rs11554137 and severe renal impairment[J].Br J Haematol,2014,166(1):145-148.

[36] Aref S,Al KT,Zeed TA,et al.The Prognostic relevance of BAALC and ERG expression levels in cytogenetically normal pediatric acute myeloid leukemia[J].Indian J Hematol Blood Transfus,2015,31(1):21-28.

[37] Guo X,Shi P,Chen F,et al.Low MDR1 and BAALC expression identifies a new subgroup of intermediate cytogenetic risk acute myeloid leukemia with a favorable outcome.[J].Blood Cells Mol Dis,2014,53(3):144-148.

[38] Xiang L,Li M,Liu Y,et al.The clinical characteristics and prognostic significance of MN1 gene and MN1-associated microRNA expression in adult patients with de novo acute myeloid leukemia.[J].Ann Hematol,2013,92(8):1063-1069.

[39] Li XY,Yao X,Li SN,et al.RNA-Seq profiling reveals aberrant RNA splicing in patient with adult acute myeloid leukemia during treatment[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2014,18(9):1426-1433.

[40] Santamaria CM,Chillon MC,Garcia-Sanz R,et al.Molecular stratification model for prognosis in cytogenetically normal acute myeloid leukemia[J].Blood,2009,114(1):148-152.

[41] Carbuccia N,Trouplin V,Gelsi-Boyer V,et al.Mutual exclusion of ASXL1 and NPM1 mutations in a series of acute myeloid leukemias[J].Leukemia,2010,24(2):469-473.

[42] Volkert S,Schnittger S,Zenger M,et al.Amplification of EVI1 on cytogenetically cryptic double minutes as new mechanism for increased expression of EVI1[J].Cancer Genet,2014,207(3):103-108.

[43] van van Barjesteh WDS,Erpelinck C,Van Putten WL,et al.High EVI1 expression predicts poor survival in acute myeloid leukemia:a study of 319 de novo AML patients[J].Blood,2003,101(3):837-845.

[44] Scharnhorst V,Van Der Eb AJ,Jochemsen AG.WT1 proteins:functions in growth and differentiation[J].Gene,2001,273(2):141-161.

[45] Maurer U,Brieger J,Weidmann E,et al.The Wilms’ tumor gene is expressed in a subset of CD34+ progenitors and downregulated early in the course of differentiation in vitro[J].Exp Hematol,1997,25(9):945-950.

[46] Miglino M,Colombo N,Pica G,et al.WT1 overexpression at diagnosis may predict favorable outcome in patients with de novo non-M3 acute myeloid leukemia[J].Leuk Lymphoma,2011,52(10):1961-1969.

[47] Cilloni D,Renneville A,Hermitte F,et al.Real-time quantitative polymerase chain reaction detection of minimal residual disease by standardized WT1 assay to enhance risk stratification in acute myeloid leukemia:a European LeukemiaNet study[J].J Clin Oncol,2009,27(31):5195-5201.

[48] Luo S,Yu K,Yan QX,et al.Analysis of WT1 mutations,expression levels and single nucleotide polymorphism rs16754 in de novo non-M3 acute myeloid leukemia[J].Leuk Lymphoma,2014,55(2):349-357.

[49] Chen X,Yang Y,Huang Y,et al.WT1 mutations and single nucleotide polymorphism rs16754 analysis of patients with pediatric acute myeloid leukemia in a Chinese population[J].Leuk Lymphoma,2012,53(11):2195-2204.

[50] Wagner K,Damm F,Gohring G,et al.Impact of IDH1 R132 mutations and an IDH1 single nucleotide polymorphism in cytogenetically normal acute myeloid leukemia:SNP rs11554137 is an adverse prognostic factor[J].J Clin Oncol,2010,28(14):2356-2364.

[51] Wiseman DH,Small HF,Wilks DP,et al.Elevated plasma 2-hydroxyglutarate in acute myeloid leukaemia:association with the IDH1 SNP rs11554137 and severe renal impairment[J].Br J Haematol,2014,166(1):145-148.

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.04.027

2015-01-28；

2015-4-3

湖南省杰出青年基金(13JJ1010)；中南大學(xué)杰青培育專項(2011JQ016).

*通訊作者，E-mail：chenxp74@hotmail.com.

R733.7

A

(此文編輯：朱雯霞)