本刊記者 王 軍

德者行醫(yī)
——記中國人民解放軍總醫(yī)院消化科教授郭明洲

本刊記者 王 軍

郭明洲在南開二主樓的留影

郭明洲現(xiàn)在有兩重身份，軍人和醫(yī)生。作為軍人，他深愛祖國；作為醫(yī)生，他將生命融入醫(yī)學科研事業(yè)。在中國人民解放軍總醫(yī)院這方沃土，郭明洲全心播撒下的科研種子，正在開花結果、枝繁葉茂。

回國風波

與醫(yī)學結緣的郭明洲的起點開始于河南醫(yī)科大學臨床醫(yī)學系，先后獲得了學士學位和碩士學位。他的碩士導師段芳齡教授是我國著名的消化病專家，段教授曾是焦裕祿的主管醫(yī)生和當時河南醫(yī)學院一附院的內(nèi)科主任。長期受到導師的熏陶，他對醫(yī)學研究產(chǎn)生了濃厚的興趣。為了追求攻克醫(yī)學難關的夢想，1995年他來到同濟醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院消化科繼續(xù)攻讀博士學位。這時他鎖定了腫瘤分子機制及早期診斷，在中國醫(yī)學科學院分子腫瘤國家重點實驗室吳旻院士的課題組進行食管癌的分子機制研究。完成了博士課題后，他于1998年年底赴美國約翰霍普金斯大學腫瘤中心進行博士后研究，師從世界著名的腫瘤表觀遺傳學創(chuàng)始人之一的James G. Herman教授。在國內(nèi)打下的扎實基礎，與在美國養(yǎng)成的創(chuàng)新思維，碰撞出精彩的“火花”。這一段經(jīng)歷為郭明洲奠定了堅實的基礎，并在9年內(nèi)發(fā)表了SCI高分值論文近50篇，受到導師和同行的高度評價。在美國他不僅有一份穩(wěn)定的工作，還擁有綠卡、高級汽車、漂亮洋房等資產(chǎn)，過著許多人所夢寐以求的生活。

雖然過著安逸舒適的生活，但郭明洲從沒有想過要留下，因為他從來就沒有打算要離開祖國。學成歸來，該是回去報效祖國的時候了！隨著國家對提高醫(yī)學科學研究水平的迫切需求，這個想法在他腦子里愈發(fā)清晰，回國的腳步越來越近了。

可就在此刻，在家人、同事、朋友質(zhì)疑的眼光中，導師首先開始挽留，“我將給你提供特殊的優(yōu)厚待遇，請繼續(xù)留下來和我一起工作吧！明洲，我非常需要你的幫助”。接著，女兒態(tài)度堅決地發(fā)出“通牒”，“爸爸，您這是不負責任的態(tài)度，對我和媽媽太不負責任了，如果您回國，我就不再認您這個爸爸了！”女兒的堅決態(tài)度不是沒有理由，她9歲隨郭明洲來到美國，早已融入到美國的生活環(huán)境。

兩難的境地，郭明洲毅然選擇了“舍小家”。這份選擇，唯有郭明洲的愛人能理解。每每看到郭明洲在取得科研成果短暫的欣喜后的落寞和嘆氣，她就明白，愛人親眼目睹的是中國與美國之間科學研究的巨大差距。郭明洲不甘讓自己的科研成果只能用在異國醫(yī)療事業(yè)的發(fā)展上，他要把美國科研的先進理念和經(jīng)驗帶回國，這是對國家的抱負、理想和滿腔的熱愛。對于回國這個選擇上，妻子是支持他的，在她的說服下，女兒接受了爸爸的選擇。最終，2007年，郭明洲獨自踏上了回國的征程。

從301醫(yī)院重新開始

2007年，郭明洲出現(xiàn)在了解放軍總醫(yī)院（簡稱為301醫(yī)院）特殊人才引進答辯會現(xiàn)場。卓著的科研實力加上滿腔愛國熱情，博得了在場評委的高度認可和全票通過。就這樣，他被特招入伍，進入301醫(yī)院消化內(nèi)科工作。

陌生的環(huán)境、差異化的科研理念、稀疏的人脈關系，讓剛剛起步的郭明洲一時難以適應。但他從不向困難妥協(xié)，就像一個小學生一樣摸索前進。最讓他為難的是，這里沒有一間正規(guī)的實驗室，哪怕是基本的實驗儀器都難以滿足實驗需求，與之前他在國外工作的設施先進、功能齊全的豪華型實驗室相比，簡直是天壤之別。

為此，他四處聯(lián)系多家單位借用實驗室。為了不影響他們的正常試驗使用時間，他往往只能利用夜里工作人員下班后的時間進行自己的課題研究，這段時間，他幾乎每天工作到天明。

科學研究是一個連續(xù)的工作，不能中斷，很多人都不相信他會在這樣的實驗條件下完成工作，甚至沒有單位愿意和他聯(lián)合申請課題。此時的郭明洲陷入兩難。申請不到科研基金，他就用自己的錢墊付科研費用，他把自己回國帶來的錢全部用到了科研工作上。生活中的他，舍不得亂花一分錢，身上穿的總是那身橄欖綠，綠毛衣、綠襯衫。

苦心人天不負。在郭明洲的孜孜不倦下，第二年終于成功申請到了國家“973”課題，獲得500萬元經(jīng)費。這好似一劑強心針，讓他受到極大的鼓舞，更看到希望，也更堅定了目標和理想。眼前所有的一切困難，似乎也開始煙消云散。他的科研實力和能力得到了肯定，很多單位爭相前來尋求合作，回國的這6年，他成功申報了國家級多項科研課題，累計科研經(jīng)費達到了1500多萬元。

表觀遺傳學的大舞臺

表觀遺傳學是一門研究基因表達的學科，它是指基因表達的改變不依賴于基因序列的改變，而是依賴于DNA甲基化、組蛋白的化學修飾及非編碼RNA等調(diào)控方式。表觀遺傳學的研究內(nèi)容包括DNA甲基化、基因印記、組蛋白乙?；⒔M蛋白甲基化、蛋白質(zhì)磷酸化、泛素化及非編碼RNA等。表觀遺傳學與遺傳學不同，表觀遺傳學的改變在一定條件下可以逆轉，這一特性為表觀遺傳學在疾病治療中的應用奠定了基礎，目前表觀遺傳改變已經(jīng)用于疾病的早期診斷、治療、預后及藥物敏感性的檢測。因此，表觀遺傳學已經(jīng)成為近年來生物領域發(fā)展最快、最重要的一個領域。約翰霍普金斯大學腫瘤中心的James G Herman教授，他在大學時代主修化學系專業(yè)，利用他聰明的智慧和化學背景，發(fā)明了一種檢測甲基化的方法（甲基化特異性PCR，methylation specific PCR, MSP），并且應用該方法首次發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞中抑癌基因啟動子區(qū)CpG呈高甲基化狀態(tài)。這一發(fā)現(xiàn)促使表觀遺傳學在腫瘤及其他領域的研究迅猛發(fā)展。由于這一方法具有快速、簡便、安全（不需同位素）、準確等特點，且敏感性較高，可以檢測1/1000甲基化等位基因，因此表觀遺傳學在疾病的檢測中也得到了廣泛應用，甲基化是目前臨床應用中研究最成熟的表觀遺傳學內(nèi)容。郭明洲是早期加入James G. Herman研究團隊的成員之一，在腫瘤表觀遺傳學上傾注了大量的心血。他發(fā)現(xiàn)食管鱗癌癌變過程中抑癌基因甲基化呈累積性改變，提出食管鱗癌的表觀遺傳學漸變學說，并以此建立人食管鱗癌漸進癌變的表觀遺傳學研究模型。在對組織特異性轉錄因子CDX2基因在食管鱗癌和腺癌的對比研究中，他發(fā)現(xiàn)CDX2基因啟動子區(qū)域CpG島甲基化是食管鱗癌的一個重要特征。他首次發(fā)現(xiàn)在食管癌的演進過程中HIN-1啟動子區(qū)域CPG島呈漸進性甲基化，是食管癌的早期診斷的標志物；發(fā)現(xiàn)了食管癌gefitinib敏感性EGFR突變，為食管癌的gefitinib分子靶向治療奠定了基礎。篩選和分離出一批受甲基化調(diào)控與腫瘤相關的關鍵基因，他為闡明食管癌、胃癌、肝癌等消化道腫瘤的發(fā)病機制奠定了基礎。最近，他又發(fā)現(xiàn)CHFR甲基化是胃癌和食管癌對紫杉醇化療敏感性的標志物。

進入新世紀以來，雖然人們成功地測定了人類的基因序列，但卻并沒有如愿破譯人類疾病的遺傳密碼，伴隨生物技術進入后基因組時代，蛋白質(zhì)功能及其調(diào)控網(wǎng)絡的研究已成為21世紀生命科學領域的前沿熱點。

郭明洲告訴記者，人類基因組中編碼蛋白質(zhì)的基因數(shù)目不足3萬，只占整個基因組序列的2%，顯然，僅僅按照基因數(shù)目并無法解釋高等哺乳動物的復雜度。近年研究表明，基因組的非編碼區(qū)可產(chǎn)生大量非編碼RNA（noncoding RNA，ncRNA），它們調(diào)控著蛋白編碼基因的表達及活性，而其轉錄、轉運、加工成熟，直至發(fā)揮生物學效應又受制于蛋白質(zhì)的精密調(diào)控。ncRNA及其相關蛋白構成了復雜的遺傳信息表達調(diào)控網(wǎng)絡，決定著細胞的各種生命活動。因此，開展ncRNA相關蛋白的功能研究是全面解讀機體細胞在生理和病理狀態(tài)下基因表達調(diào)控網(wǎng)絡的關鍵，將為人類疾病的研究和治療提供新的技術和思路，具有重要的科學意義和應用價值。

ncRNA對基因表達調(diào)控的生物學領域的研究雖然只有短短十年左右的歷史，但研究成果突出。人們正在逐步闡明不同物種的細胞內(nèi)ncRNA調(diào)控基因表達的作用機制，分離純化了部分參與ncRNA沉默目標基因的蛋白質(zhì)，也初步分析和鑒定了多種內(nèi)源性ncRNA的靶基因和靶序列及其生物學效應。特別是長鏈非編碼RNA(lncRNA)，近年來已引起人們的高度關注。此外，利用ncRNA調(diào)控原理，設計小分子干擾RNA（siRNA），通過沉默目標基因的表達來研究他們的生物學作用，可為后基因組時代基因功能的研究提供了重要的工具。更重要的是，人們正努力以開發(fā)siRNA和ncRNA為主題的藥物，通過靶向致病基因來達到診斷和治療疾病的目的。

第三屆國際腫瘤表觀遺傳學會議合影

解碼腫瘤相關基因的表達

隨著社會的發(fā)展，人們生活環(huán)境及飲食習慣等的變遷以及人類壽命的延長，癌癥已經(jīng)成為人類健康的頭號殺手之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計，2008年全世界腫瘤患者新發(fā)病人數(shù)為1270萬左右，死亡760萬，我國腫瘤新發(fā)病人數(shù)超過200萬，預計到2020年全球每年的新增病例將達到1500萬。每年全球約有700萬人死于癌癥，占死亡總數(shù)的12%。

然而，目前，人類對多種惡性腫瘤仍然缺乏有效的早期診斷方法和治療措施，其主要原因是對這些癌癥發(fā)生發(fā)展的機制尚未充分闡明。因此，我國已將腫瘤發(fā)病機制的基礎研究和腫瘤的防治研究列入國家中長期科學和技術發(fā)展規(guī)劃。

近年來，郭明洲的科研也緊跟國家醫(yī)學的需求，他帶領團隊投入到國家“973”項目“腫瘤非編碼RNA轉錄加工相關蛋白的功能研究”中。

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的重大疾病，而它亦呈現(xiàn)獨特的ncRNA表達譜，而且ncRNA具有“癌基因”或“抑癌基因”的作用，提示以ncRNA為核心的蛋白調(diào)控網(wǎng)絡在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

在郭明洲看來，惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展是多階段多方面的生物學程序出現(xiàn)錯誤調(diào)控的過程，許多研究證明，表觀遺傳學在惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起重要的調(diào)節(jié)作用。非編碼RNA可通過調(diào)控蛋白質(zhì)編碼的癌基因和抑癌基因的表達，而具有“促癌或抑癌基因”的功能。

在這方面，郭明洲已帶領團隊建立了ncRNA及其相關蛋白質(zhì)的篩選與功能研究平臺，應用高通量測序等技術篩選和分離出部分與腫瘤相關的ncRNA，并對作用機制進行了深入研究，揭示了ncRNA對腫瘤細胞自我增殖、分化、轉移和抗凋亡等重要生物學特性的調(diào)控功能。接下來，在這個項目中，他借助團隊成員以往的研究優(yōu)勢，以我國常見惡性腫瘤為疾病模型，重點研究“惡性腫瘤長鏈非編碼RNA的表達調(diào)控機制及其與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關系，并研究其在腫瘤預測、預后和和化療敏感性方面的應用。

可以預計的是，隨著對表觀遺傳學研究的不斷深入，特別是對長鏈非編碼RNA的認識，能夠不斷的豐富人們對表觀遺傳學在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用的認知，為腫瘤診斷和治療提供新的分子靶點及新的治療思路和策略，使我國在腫瘤表觀遺傳學領域的研究處于國際領先地位。

實驗室團隊合影

輕傷不下火線

就在郭明洲的科研如火如荼地開展之時，2010年，在醫(yī)院組織的體檢中，郭明洲被查出，在肺部發(fā)現(xiàn)了一細小占位病變，確診為肺泡細胞癌。同事們?yōu)橹痼@，可這個結果，郭明洲很淡然，因為他早已知曉。早在剛回國的2009年體檢時，胸部就出現(xiàn)了陰影。只是當時事情千頭萬緒，也正是科研工作最關鍵的沖刺階段，他根本無暇顧及。作為腫瘤研究方面的專家的他知道，拖一拖問題不太大，悄悄隱瞞了。

轉眼過去了一年，醫(yī)院體檢結果被直接報告到科室，郭明洲的病情才沒有被繼續(xù)瞞下來。主任楊云生知道后，立刻將還在實驗室廢寢忘食工作的郭明洲送進了手術室，切除手術非常成功?？删驮谏眢w恢復期間，郭明洲卻不顧自己身體的虛弱，依然躺在病床上忘我地為學生修改論文。學生們偷偷地哭了，勸他好好養(yǎng)病。他卻笑著說：“忙慣了，讓我躺在床上，會好得更慢呢?！本瓦@樣，在術后的病床上，他完成了《食管癌的分子機制》和《抑癌基因表面遺傳學調(diào)控》兩部英文專著的寫作。

執(zhí)拗的他就像一列全速開拔的列車，駛出站臺就停不下來。手術后兩周，他偷偷地為自己辦理了出院，一頭扎進了實驗室。學生們一次次勸阻，他卻從來不聽，堅持看完每項實驗的報告結果?？粗蠋熖撊醯纳碥|每天都出現(xiàn)在實驗室，大家被老師的執(zhí)著和敬業(yè)感動得無數(shù)次流淚。身體沒有痊愈的他，依舊在旅途中，奔赴一個個學術會議會場。

前蘇聯(lián)醫(yī)師巴普洛夫曾說，“我愿用我全部的生命從事科學研究，來貢獻給生育我、栽培我的祖國和人民?！币苍S，如巴普洛夫一樣，郭明洲早已將科研融入了自己的生命。

所有的休息時間，郭明洲都在忘我地開展科研。在他的時間表上，早已沒有了節(jié)假日，甚至包括春節(jié)和國慶節(jié)。在大家都在放松和娛樂的時刻，他一定是雷打不動地出現(xiàn)在實驗室，每天十七八小時的孜孜不倦，時至今日。

沒有人能隨隨便便成功，每一份成功都不會是偶然得來。正是憑著執(zhí)著的刻苦鉆研，才成就了今日郭明洲的積累和沉淀。如今，他在《New England Journal of Medicine》等國際學術期刊已發(fā)表論文（SCI）90余篇。參與編寫中文專著3部，英文專著2部。擔任《胃腸病學和肝病學》雜志、《America Journal of Clinical Cancer Research》《America Journal of Cancer case report》《America Journal of Clinical Cancer Research》《BMC Pulmonary Medicine》等雜志的主編或編委。獲得專利授權2項。承擔“973”、“863”、國家重大科學儀器專項、國家自然科學基金面上項目、國家自然科學基金創(chuàng)新群體基金、國家自然科學基金中美合作基金等項目。此外，他除了負責碩士、博士分子生物學課程，還在解放軍醫(yī)學院與其他單位聯(lián)合，培養(yǎng)了一批優(yōu)秀的碩士、博士研究生及博士后研究人員。

而最讓郭明洲驕傲和欣慰的是這幾年的多個“首次”：篩選出在食管鱗癌中頻發(fā)甲基化的8個抑癌基因，及其在食管鱗癌的發(fā)生過程中啟動子區(qū)域CpG島甲基化呈累積性改變，建立人食管鱗癌漸進癌變的表觀遺傳學研究模型；首次發(fā)現(xiàn)組織特異性轉錄因子CDX2基因啟動子區(qū)域CpG島甲基化是食管鱗癌的一個重要特征，首次發(fā)現(xiàn)抑癌基因啟動子區(qū)域CpG島甲基化可作為區(qū)域性缺陷(field defect)的一個標志；首先發(fā)現(xiàn)DACT2在細胞系中表達的缺失是由于其基因啟動子區(qū)域CpG島甲基化所致, 并明確DACT2基因的甲基化是許多腫瘤發(fā)生的普遍現(xiàn)象；發(fā)明一種檢測抑癌基因啟動子區(qū)域CpG島甲基化的新方法——甲基化特異性單堿基延伸法，更易定量且可應用多對引物檢測多個基因啟動子甲基化狀態(tài)。

有德之人，方能行醫(yī)。幾十年來，行良師之道，傳廉潔之名，郭明洲以人民軍醫(yī)的名義詮釋著呵護生命事業(yè)的神圣和尊嚴。