胱抑素C對急性腎損傷早期診斷價值及與臨床預后的關系

楊欣悅錢傳云1

(云南省第一人民醫(yī)院ICU科，云南昆明650032)

摘要〔〕目的探討血清胱抑素C(CysC)水平變化在早期診斷急性腎損傷(AKI)的價值以及與AKI預后的關系。方法收集入住ICU的198例危重患者，分為觀察組和對照組，其中觀察組為發(fā)生AKI的42例患者，對照組為未發(fā)生AKI的156例患者。以入住ICU第1個24 h為起點，觀察至患者在ICU死亡或轉(zhuǎn)出ICU為觀察終點。所有患者每天早晨采血做血CysC和血肌酐(Scr)檢查。采用Cockroft-Gault equation公式估計腎小球濾過率(GFR)。AKI運用RIFLE分期標準進行診斷。分析不同分期標準的AKI患者CysC與Scr，血CysC與腎小球濾過率，Scr與腎小球濾過率的相關關系，CysC與AKI患者預后關系。結(jié)果198例ICU患者中，42例發(fā)生AKI，發(fā)生率21.2%，其中R標準9例，I標準8例，F(xiàn)標準25例；156例非AKI為對照組。AKI患者的CysC較非AKI顯著升高。AKI患者的CysC與Scr，CysC-1與GFR成顯著線性正相關。按照CysC和Scr分別診斷AKI，不同程度AKI診斷中位時間是R標準的中位時間為2.5 d和3 d(P<0.05)，I標準的中位時間為3.5 d和5 d(P<0.05)，F(xiàn)標準的中位時間為5 d和6 d(P<0.05)；當以Scr升高≥150%作為AKI診斷標準時，ROC分析顯示曲線下面積(AUC)為0.978(95%可信區(qū)間O.960～1.006)，血清CysC在AKI診斷上準確性高；AKI病人血清CysC水平較對照組患者明顯升高(P<0.01)；在AKI的不同分期標準中，血清CysC與Scr、(CysC)-1與GFR呈顯著線性正相關(P<0.01)；Logistic回歸分析顯示血清CysC和Scr與AKI患者死亡率無關(P>0.05)；ROC分析表明CysC和Scr不能預測AKI病人的死亡和存活情況(P>0.05)。結(jié)論CysC在AKI的診斷時間上較Scr早，可作為AKI早期檢測指標，CysC升高與AKI的嚴重程度緊密相關，Cys C與AKI患者的預后無關，不能預測患者預后情況。

關鍵詞〔〕急性腎損傷；胱抑素C

中圖分類號〔〕R6〔

通訊作者：錢傳云(1961-)，男 ，博士，主任醫(yī)師，主要從事多臟器功能障礙方面的研究。

1昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院急救醫(yī)學部急診科

第一作者：楊欣悅(1970-)，女,碩士，主治醫(yī)師，主要從事ICU耐藥菌監(jiān)測方面的研究。

目前臨床上常用血尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、肌酐清除率(Ccr)反映腎小球濾過功能診斷急性腎損傷(AKI)，具有一定的局限性〔1,2〕。現(xiàn)行的根據(jù)Scr和尿量指標作為診斷AKI的標準，不能早期診斷，也不能提供早期治療依據(jù)〔3〕。胱抑素C(CysC)屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑，由體內(nèi)有核細胞恒定產(chǎn)生，其在人體組織中表達穩(wěn)定，通過腎小球濾過，腎小管上皮細胞不分泌也不重吸收，是反映腎小球濾過功能的理想指標〔4〕。腎小球濾過率(GFR)低、血CysC濃度高，血CysC濃度可反映危重癥患者AKI的嚴重程度。有研究還發(fā)現(xiàn)CysC和GFR呈負相關〔5〕。本研究通過探討CysC在AKI的早期診斷價值及與AKI預后的關系，為早期診斷及治療AKI提供臨床依據(jù)。

1資料與方法

1.1對象收集我院2011年9～12月ICU的198例危重患者，排除慢性腎臟病者。年齡60～79〔平均(64.6±13.7)〕歲，以患者入住ICU第1個24 h為起點，觀察至患者在ICU死亡或病情好轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)出ICU為觀察終點。42例AKI患者，其中R標準9例，I標準8例，F(xiàn)標準25例；156例腎功能正常者為對照組，每例病人抽血5 ml/d，做生化檢查，CysC和Scr檢查。

1.2AKI的診斷及分期AKI按急性透析質(zhì)量倡議(ADQI)的RIFLE分級標準進行診斷〔3〕，R標準：Scr升高≥150%，I標準：Scr升高≥200%，F(xiàn)標準：Scr升高≥300%或Scr≥355 μmol/L，L標準：腎功能喪失持續(xù)4 w以上；E標準：終末期腎臟病，腎功能喪失持續(xù)3個月以上。同時AKI也按CysC升高≥50%、CysC升高≥100%和CysC升高≥200%基礎值的標準進行診斷。分別以每例病人入院第1天的血肌酐和CysC水平作為基線資料；在隨后的追蹤期間，以血肌酐升高達到基礎值的≥50%、≥100%和≥200%的第一天分別作為以Scr為基礎的診斷AKI的R標準、Ⅰ標準和F標準的時間。同理，以CysC升高達到基礎值的≥50%、≥100%和≥200%的第一天分別作為以CysC為基礎的診斷AKI的R標準、I標準和F標準的時間。在所有危重病人AKI的發(fā)病率統(tǒng)計中，以AKI最嚴重的階段診斷AKI病人。采用酶法測定血肌酐， CysC采用顆粒增強透射免疫比濁法檢測，GFR估計，Coekroft-Gault equation=(140-年齡)×Wt×0.85(女性)/72×Scr。

1.3統(tǒng)計學分析應用SPSS19.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。采用Pearson相關關系和一元線形回歸分析、ROC曲線分析。應用ROC曲線和Logisitic回歸分析。

2結(jié)果

2.1危重患者AKI發(fā)生率198例患者中，其中42例(21.2%)發(fā)生AKI，其中R標準9例(21.4%)，I標準8例(19.0%)，F(xiàn)標準25例(59.5%)；死亡9例(21.4%)，存活33例(78.6%)。9例R標準、8例I標準、25例F標準的AKI病人，其血CysC、血Scr分別為(1.56±0.21)mg/L、(154.71±21.36)μmol/L,(2.42±0.24)mg/L、(182.29±25.41)μmol/L,(3.94±1.07)mg/L、(345.21±128.14)μmol/L。

2.2AKI患者的Scr、CysC的變化42例AKI病人，Scr和Cys C〔(63.59±19.39)μmol/L,(0.82±0.28)mg/L〕均較非AKI病人〔(207.16±139.27)μmol/L,(2.83±1.47)mg/L〕顯著升高(P<0.01)。

2.3不同AKI分期標準的患者中血CysC與Scr、GFR的相關關系17例AKI R、I標準患者與25例F標準患者，其血CysC和Scr呈明顯線性關系(r1=0.623，r2=0.683，均P<0.01)，CysC-1與估算的GFR呈顯著線性關系(r1=0.697，r2=0.786，均P<0.01)。見圖1～圖4。

圖1　R、I標準CysC與 Scr的相關關系

圖2　R、I標準CysC-1與 GFR相關關系

圖3　F標準CysC與 血肌酐的相關關系

圖4　FLE標準CysC-1與 GFR相關關系

2.4CysC在AKI早期預測作用分別以42例AKI病人入住ICU的Scr和CysC作為基線資料，按照AKI的RIFLE分期標準，其中9例達到R標準，8例達到I標準，25例達到F標準。CysC和Scr分別診斷R標準的中位時間為2.5 d(1～4 d)和3 d(1～7 d)，CysC和Scr分別診斷I標準的中位時間為3.5 d(1～14 d)和5 d(2～11 d)，CysC和Scr分別診斷F標準的中位時間為5 d(2～23 d)和6天(5～23 d)，兩者的差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。CysC在AKI診斷中的價值按照RIFLE診斷標準，以Scr升高150%作為AKI的診斷標準時，由ROC分析可看出CysC在AKI診斷中曲線下面積為0.978，當分界點為1.41時敏感性為91.5%，特異性為95.3%。見圖5。

按照ROC分析曲線當以血CysC預測AKI病人死亡情況時曲線下面積0.720，95%CI(0.592～0.848)(P>0.05)；Scr曲線下面積接近0.500，95%CI(0.345～0.655)(P>0.05)，說明用CysC和Scr預測AKI患者死亡情況效果差。把AKI患者CysC、Scr、年齡放入回歸方程進行Logistic回歸，分析證實CysC與AKI病人ICU 28 d死亡率無關。見圖6。

圖5　CysC在AKI診斷中的ROC曲線

圖6　CysC和Scr在AKI死亡預測中的ROC曲線

3討論

近年來AKI在ICU重癥患者中的發(fā)生率呈逐漸上升趨勢。研究發(fā)現(xiàn)AKI在重癥患者中的發(fā)生率為10%～60%〔6〕，是影響重癥患者病死率的疾病之一。另外AKI患者死亡率高達65%〔7〕，有15%的AKI患者離開ICU時仍存在腎功能損害，AKI患者合并腎外器官衰竭數(shù)目越多，病死率越高。以往診斷AKI的方法是測定Scr和BUN，但Scr值在AKI時并不能真實反映腎功能，血(肌酐、尿素氮)和尿(管型、濾過鈉排泄分數(shù))標志物對AKI的早期診斷缺乏敏感性與特異性，治療延遲，臨床療效差〔6〕。 AKI的治療和預后需要早期檢測生物標志物，這對降低病死率具有重大臨床意義。

CysC是1984年從血清中分離出來的一種新型的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，相對分子質(zhì)量為13 559，含有120個氨基酸殘基，無組織特異性，是一種非糖基化的橢圓形小分子蛋白〔2〕，目前該分子的檢測方法已趨成熟，能以較為統(tǒng)一的數(shù)值進行比較。它在檢測中具有以下幾個優(yōu)點：如不被腎小管上皮細胞重吸收入血和分泌，可自由通過腎小球基底膜，通過腎小球濾過〔8〕，CysC產(chǎn)生率恒定對檢測結(jié)果影響很小，腎臟是惟一清除循環(huán)中CysC的器官，CysC濃度主要決定于GFR，成為評價GFR的指標。此外，常規(guī)的標本儲存條件，標本的凍融，AKI的病因?qū)τ贑ysC的檢測影響不大〔9〕。因此，CysC是針對AKI早期比Scr更準確、敏感地反映腎功能的變化指標，其評價腎小球濾過功能診斷效能優(yōu)于Scr。

本研究結(jié)果說明運用CysC診斷AKI的準確性高。CysC能敏感反映GFR，并認為CysC能作為AKI的診斷方法。ROC曲線分析進一步證實CysC比肌酐更準確、敏感反映GFR。在本研究中CysC可以反映腎功能急劇變化，可作為AKI的診斷指標。在AKI的診斷中，CysC比Scr更敏感反映GFR在短時間內(nèi)輕至中度損傷，能較Scr更早檢測AKI〔10,11〕。

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〔2013-12-17修回〕

(編輯袁左鳴)