動(dòng)脈灌注介入化療聯(lián)合同期放化療治療局部晚期鼻咽癌的臨床療效及對(duì)免疫功能的影響

陳建武張幸平1劉德鑫2肖麗華吳敏蘇菁菁鄭建清

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院放療科，福建泉州362000)

摘要〔〕目的探討動(dòng)脈灌注介導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療治療局部晚期鼻咽癌(LANC)的臨床療效及對(duì)患者免疫功能的影響。方法收集2009年1月至2013年6月該院首次接受治療的LANC患者〔T3T4和(或)N2N3〕100例，隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各50例，試驗(yàn)組行動(dòng)脈灌注介導(dǎo)化療聯(lián)合后期同步放化療，對(duì)照組行經(jīng)靜脈誘導(dǎo)化療聯(lián)合放療，誘導(dǎo)化療方案同試驗(yàn)組，靜脈給藥。分別于誘導(dǎo)化療前、化療1、2個(gè)周期后抽取兩組患者外周血，比較兩組T細(xì)胞亞群的變化，同時(shí)比較兩組全程放化療后的近期臨床療效及不良反應(yīng)。結(jié)果①全程放化療后12 w，試驗(yàn)組患者完全緩解(CR)率顯著高于對(duì)照組(χ2=13.255，P=0.000)。②兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.396，P=0.529)。③誘導(dǎo)化療前，兩組外周血CD4+，CD8+，CD4+/CD8+比值均相似(P>0.05)；化療第1個(gè)周期后，兩組T細(xì)胞亞群較治療前有所減低，但差異不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；誘導(dǎo)化療2個(gè)周期后，兩組外周血CD4+，CD8+，CD4+/CD8+比值明顯下降，與治療前比較差異顯著(P<0.05)，而試驗(yàn)組CD4+，CD8+，CD4+/CD8+比值下降程度低，與對(duì)照組比較差異顯著(P<0.05)。結(jié)論動(dòng)脈灌注介導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療治療LANC患者近期臨床療效明顯，與靜脈化療相比，對(duì)T細(xì)胞免疫功能的影響較小，值得進(jìn)一步加大病例數(shù)研究。

關(guān)鍵詞〔〕動(dòng)脈灌注化療；靜脈化療；局部晚期鼻咽癌；T細(xì)胞亞群

中圖分類號(hào)〔〕R739.63〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

基金項(xiàng)目：福建省科技廳自然科學(xué)基金(No.2011J01155)；福建省醫(yī)學(xué)創(chuàng)新課題基金(No.2009cx-10)

1重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科

2福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院放射科

第一作者：陳建武(1968-)，男，博士，主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事頭頸部腫瘤基礎(chǔ)與臨床方面的研究。

目前針對(duì)局部晚期鼻咽癌(LANC)的主要治療方法是同步放化療，越來越多的研究表明介入化療在治療LANC中有重要地位。近年來動(dòng)脈灌注介導(dǎo)化療越來越多用于鼻咽癌(NPC)的研究，傳統(tǒng)的動(dòng)脈灌注化療技術(shù)停留在“即插即用”的水平，必須一次性、短時(shí)間內(nèi)將化療藥物灌注完畢，臨床使用起來不太方便，很難做到與放療同期進(jìn)行。為了克服傳統(tǒng)灌注技術(shù)的不足，本研究嘗試采用埋泵置管超選擇性動(dòng)脈介入技術(shù)，利用動(dòng)脈灌注介導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療治療LANC，并與經(jīng)靜脈誘導(dǎo)化療聯(lián)合放療治療的效果進(jìn)行對(duì)比，同時(shí)觀察比較動(dòng)脈灌注介導(dǎo)化療與靜脈給藥化療對(duì)免疫功能的影響。

1資料與方法

1.1一般資料選取2009年1月至2013年6月入住我院局部晚期〔T3T4和(或)N2N3〕NPC患者100例，其中男61例，女39例，年齡35～75歲，平均(55.25±6.79)歲，均為首次治療。研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。所有入選患者及家屬均知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理證實(shí)為鱗癌；②KPS評(píng)分≥80分；③心、肝、腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理類型屬于未分化癌或出現(xiàn)其他腫瘤如黑色素瘤、淋巴瘤等患者；②在治療前已伴發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③未完成整個(gè)研究中途退出的患者；④接受近距離治療、三維適形放療包括調(diào)強(qiáng)適形放療者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各50例，試驗(yàn)組男31例，女19例，平均年齡(54.21±6.32)歲，TNM分期Ⅲ期31例，Ⅳa期19例，放療劑量(70.00±3.74)Gy，放療時(shí)間(51±6)d;對(duì)照組男30例，女20例，平均年齡(56.54±7.65)歲，TNM分期Ⅲ期28例，Ⅳa期22例，放療劑量(70.00±2.74)Gy，放療時(shí)間(51±4)d。兩組性別、年齡、放療劑量、放療時(shí)間的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法試驗(yàn)組：動(dòng)脈灌注介導(dǎo)化療聯(lián)合后期同步放化療。主要步驟：①誘導(dǎo)化療：多西他賽60～75 mg/m2d1+順鉑75 mg/m2d1，動(dòng)脈灌注給藥，21 d為1個(gè)周期，共2個(gè)周期，化療間歇期后開始放療。②放療：以6MVX電子直線加速器作為放射源，放射劑量66～74 Gy，以原發(fā)灶靶區(qū)中心為參考點(diǎn)。頸部淋巴結(jié)陽性區(qū)域照射劑量66～70 Gy，陰性區(qū)域照射劑量50～54 Gy，每次分割量2 Gy，1次/d，5 d/w，中位放療時(shí)間51 d(46～59 d)。③后期同步增敏化療：于放療TD 40 Gy/20次/4 w開始同期放化療，順鉑40 mg/m2，1次/w，動(dòng)脈灌注給藥，直至放療結(jié)束。④動(dòng)脈灌注給藥介入技術(shù)：以Seldinger法經(jīng)皮左鎖骨下動(dòng)脈穿刺插管，導(dǎo)入導(dǎo)管，并留置于鼻咽部供血?jiǎng)用}(上頜動(dòng)脈或咽升動(dòng)脈)近端，于左鎖骨下穿刺點(diǎn)下方埋植藥盒。對(duì)照組：經(jīng)靜脈誘導(dǎo)化療聯(lián)合放療。除誘導(dǎo)化療經(jīng)靜脈給藥外，其他同試驗(yàn)組。主要步驟：①誘導(dǎo)化療：化療方案同試驗(yàn)組，經(jīng)靜脈給藥，化療間歇期后接受放療。②放療：同試驗(yàn)組。兩組均未使用其他任何生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑或?qū)γ庖吖δ苡杏绊懙乃幬铩?/p>

1.3療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)新標(biāo)準(zhǔn)(RECIST標(biāo)準(zhǔn))進(jìn)行療效評(píng)定。完全緩解(CR)：所有可見病變完全消失并至少維持4 w以上；部分緩解(PR)：腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少50%以上，維持4 w以上；好轉(zhuǎn)(MR)：腫瘤病灶的兩徑乘積縮小25%以上，但<50%無新病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定(SD)：腫瘤病灶兩徑乘積縮小<25%或增大<25%無新病灶出現(xiàn)；腫瘤進(jìn)展(PD)：腫瘤病灶兩徑乘積增大>25%，或出現(xiàn)新病灶。治療完成后12 w開始評(píng)價(jià)，根據(jù)復(fù)查結(jié)果如體檢、內(nèi)窺鏡、B超、CT或磁共振成像(MRI)、胸部X線片等進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4T細(xì)胞亞群測(cè)定分別于誘導(dǎo)化療前、化療1個(gè)周期后、2個(gè)周期后抽取兩組患者外周靜脈血，采用流式細(xì)胞儀(Coulter-Elite型，BD公司)，CD4-FITC抗體和CD8-PE抗體購(gòu)自BD公司。根據(jù)收集的CD4-FITC標(biāo)記細(xì)胞為CD4+T細(xì)胞亞群，CD8-PE標(biāo)記細(xì)胞為CD4+T細(xì)胞亞群，計(jì)算CD4+、CD8+占淋巴細(xì)胞總數(shù)的比例以及CD4+/CD8+比值，分析血漿T 淋巴細(xì)胞亞群的變化。

1.5不良反應(yīng)觀察治療結(jié)束后12 w，應(yīng)用問卷調(diào)查及體檢方法記錄患者的骨髓抑制、口腔、口咽黏膜炎癥、皮膚反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。近期毒副反應(yīng)按美國(guó)NCI毒性標(biāo)準(zhǔn)(Version 2.0)分級(jí)方案進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1兩組近期療效比較兩組患者在整個(gè)放化療結(jié)束觀察12 w后，鼻塞、涕血、耳鳴、頭痛相關(guān)腫瘤等癥狀得以明顯緩解甚至基本消失。同時(shí)行CT或MRI檢查，檢測(cè)鼻咽部病灶消退情況證實(shí)，試驗(yàn)組CR率(98.0%，49例)顯著高于對(duì)照組(72.0%，36例)(χ2=13.255，P=0.000)。

2.2不良反應(yīng)及并發(fā)癥比較絕大多數(shù)患者發(fā)生的毒副反應(yīng)程度較輕，以3/4級(jí)急性毒副反應(yīng)發(fā)生為主，白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞下降、血小板計(jì)數(shù)和血紅蛋白水平下降、肝功損害、體重下降、口腔和(或)口咽黏膜炎、皮膚反應(yīng)、吞咽疼痛等，兩組發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.396，P=0.529)。見表1。

2.3T細(xì)胞亞群變化分析誘導(dǎo)化療前，兩組外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值均相似(P>0.05)；化療第1個(gè)周期后，兩組T細(xì)胞亞群較治療前有所減低，但差異不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；誘導(dǎo)化療2個(gè)周期后，兩組NPC患者外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值明顯下降，與治療前比較差異顯著(P<0.05)，而試驗(yàn)組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值下降程度低，與對(duì)照組比較差異顯著(P<0.05)。見表2。

表1　兩組患者不良反應(yīng)比較〔 n(%)， n=50〕

表2　兩組T細(xì)胞亞群變化

與誘導(dǎo)化療前比較：1)P<0.05；與對(duì)照組比較：2)P<0.05

3討論

目前NPC的治療以放射治療為主，但LANC已經(jīng)進(jìn)入T3T4和(或)N2N3，由于伴隨遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，單純應(yīng)用放射治療效果較差〔1〕。目前國(guó)際上公認(rèn)的治療LANC的策略是聯(lián)合化療，尤其誘導(dǎo)化療在其中的重要地位備受關(guān)注〔2〕。95%NPC患者的病理類型屬于低分化或未分化型鱗癌，惡性程度高，NPC易發(fā)生遠(yuǎn)處血行轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位對(duì)化療較敏感，且化療可殺滅全身可能的微轉(zhuǎn)移灶，誘導(dǎo)化療可以獲得良好的療效；另一方面誘導(dǎo)化療可以立即實(shí)施，而且其治療效果可為下一步治療提供指導(dǎo)，適用于晚期或轉(zhuǎn)移性局部NPC患者〔3〕。

NPC頸部病灶多由頸外動(dòng)脈分支供血，最常見的供血?jiǎng)用}是上頜動(dòng)脈或咽升動(dòng)脈，因此采用導(dǎo)管選擇性導(dǎo)入相應(yīng)治療腫瘤靶器官的上頜動(dòng)脈或咽升動(dòng)脈內(nèi)，在腫瘤組織中灌注高濃度的化療藥物，使靶器官藥物濃度達(dá)到最高值，而另外剩余藥物可隨靜脈回流進(jìn)入體循環(huán)，對(duì)全身的轉(zhuǎn)移灶也有相應(yīng)的治療作用。而經(jīng)靜脈誘導(dǎo)化療給藥的藥物不能充分作用于腫瘤病變器官，導(dǎo)致靶器官藥物濃度較低〔4〕。但利用動(dòng)脈灌注介導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療的治療方案，或與經(jīng)靜脈誘導(dǎo)化療聯(lián)合放療的治療方案對(duì)局部NPC患者的近期療效以及是否會(huì)引起不良反應(yīng)尚有待進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果證實(shí)，兩組患者經(jīng)治療后腫瘤相關(guān)癥狀得以明顯緩解甚至基本消失。治療結(jié)束后3個(gè)月的不良反應(yīng)結(jié)果與以往研究報(bào)道略有差異〔5〕，這可能是由于選擇觀察時(shí)間點(diǎn)不同引起的。

T細(xì)胞亞群參與機(jī)體免疫系統(tǒng)尤其細(xì)胞免疫應(yīng)答，因此在抗腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。根據(jù)表面標(biāo)志和功能不同，T細(xì)胞主要分為CD4+、CD8+兩大亞群T細(xì)胞。CD4+T細(xì)胞在細(xì)胞免疫應(yīng)答中起正向調(diào)節(jié)作用，屬于輔助性T細(xì)胞，而多數(shù)CD8+細(xì)胞在細(xì)胞免疫應(yīng)答中起負(fù)向調(diào)節(jié)作用，為抑制性T細(xì)胞。CD4+/CD8+比值可以代表機(jī)體的免疫狀態(tài)，如果比值下降，往往代表腫瘤患者機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)〔6〕。NPC晚期腫瘤患者一般處于免疫低下狀態(tài)，經(jīng)放化療治療往往進(jìn)一步加重其免疫功能抑制狀態(tài)，與以往研究一致。本研究說明動(dòng)脈灌注介導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療對(duì)細(xì)胞免疫功能影響較小，有助于找到保護(hù)患者的免疫功能，促進(jìn)抗腫瘤活性，從而為L(zhǎng)ANC的治療提供新的方案和理論依據(jù)。

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〔2014-09-26修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)