摘要：氟喹諾酮類藥物是抗菌譜廣、給藥方便、療效肯定、應用廣泛的一類化學合成抗菌藥。本文對氟喹諾酮類藥物的藥理作用、抗菌譜、藥動學及臨床合理應用進行綜述，并探索其不良反應，以規(guī)范該類藥物的使用。

關鍵詞：氟喹諾酮類藥物；藥理機制；不良反應

氟喹諾酮類藥物是一類化學合成抗菌藥，抗菌譜廣，可口服也可靜脈給藥，不需皮試，療效肯定。自1962年一代喹諾酮藥物萘啶酸問世以來，發(fā)展很快，喹諾酮藥物母核為4-喹諾酮，三代氟喹諾酮類藥物是在喹諾酮化學結構6位上加入氟原子，在7位上加入哌嗪環(huán)或吡咯啉等衍生物[1]，這一類藥物主要有左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氟羅沙星、培氟沙星、洛美沙星等10余個品種，臨床應用廣泛?，F(xiàn)將氟喹諾酮類藥物藥理作用及不良反應綜述如下。

1 氟喹諾酮類藥物藥理機制

1.1作用機理 氟喹諾酮類藥物是選擇性抑制細菌DNA回旋酶及拓撲異構酶的活性，阻止細菌的DNA合成和修復，對活躍期細菌有殺滅作用，對靜止期細菌也有殺滅作用。氟喹諾酮類藥物對細菌內細胞分子螺旋結構有選擇性，而對人體內細胞分子螺旋結構則沒有影響?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)該類藥物還有“抗菌后效應”，即G+陽性、G_陰性菌如果沒有立即殺滅，在2～6h內細菌也會失去活性[2]。實驗研究證實，氟喹諾酮類藥物并非直接與DNA螺旋酶結合，而是與DNA雙螺旋結構中非配對堿基結合，從而抑制DNA螺旋酶的兩個A亞單位，使DNA超螺旋結構不能封口，通過形成藥DNA-酶復合物而抑制酶反應，阻礙細菌DNA的復制，這樣DNA雙螺旋結構中的單鏈就暴露，導致mRNA與蛋白合成失控，最后細菌死亡[3]。

1.2抗菌譜 氟喹諾酮類藥物對G+陽性球菌（如金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、肺炎雙球菌等），G-陰性桿菌（如大腸桿菌、綠膿桿菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、流感桿菌、淋球菌等）抗菌作用較強，對衣原體、支原體、結核分枝桿菌、軍團菌抗菌活性也較強。氟喹諾酮類藥物抗菌譜廣，抗菌作用強。

1.3藥動學 氟喹諾酮類藥物空腹口服吸收，約為給藥量的30%～40%；在人體各組織中廣泛分布（如消化系統(tǒng)的肝、泌尿系統(tǒng)的腎、呼吸系統(tǒng)的肺、生殖系統(tǒng)的前列腺、睪丸、子宮）及人體體液中（如膽汁、痰液、水皰液、血、尿液等）。血清蛋白結合率和血漿半衰期（t1/2）分別為10%～15%和3.0～4.0h，腎功能減退時半衰期可延長至6.0～9.0h。單次口服本品0.4g和0.8g，經(jīng)1～2h血藥濃度達峰值，血藥峰濃度分別為1.4～1.6mg/L和2.5mg/L。靜脈給藥不僅消化、呼吸、泌尿、生殖系統(tǒng)組織中藥物濃度較高，還可進入腦組織、骨組織、前列腺等組織中。經(jīng)肝臟代謝、腎臟（腎小球濾過和腎小管分泌）排泄，大約1/3以原形和大約1/10以代謝物形式自尿中排出，自膽汁和（或）糞便排出約占1/3。溶解度受尿液pH影響，尿液PH7.5時最少，其他PH時溶解相對增多[4]。

1.4合理用藥 氟喹諾酮類藥物必須遵守抗生素應用原則，必須注意預防不良反應，對老年人和肝腎功能不好者要特別注意劑量、濃度和藥物蓄積問題。

氟喹諾酮類藥物配伍要注意合用碳酸氫鈉可致結晶尿和腎毒性；合用茶堿類由于與細胞色素P450結合部位的競爭性抑制，可致茶堿中毒癥狀；合用環(huán)孢素可使其血藥濃度升高；合用抗凝藥華法林可加大其抗凝作用；合用丙磺舒減少自腎小管分泌而使其血濃度增高而產(chǎn)生毒性；該藥與呋喃妥因有拮抗作用；多種維生素、含鐵、鋅離子制劑及含鋁、鎂的制酸藥要避免合用，實在不可避免時，可在服藥前2h或后6h服用；去羥肌苷中含鋁及鎂，不宜合用；氟喹諾酮類藥物可使咖啡因半衰期延長產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。

2 氟喹諾酮類藥物不良反應

2.1中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應 主要表現(xiàn)為頭痛、頭暈、失眠、幻覺、情緒精神視覺異常等，其原因是氟喹諾酮類藥物及代謝產(chǎn)物與GABA受體競爭性結合，抑制GABA受體活性，以至中樞神經(jīng)興奮性增加，氟原子還能經(jīng)過血腦屏障進入腦細胞，肝腎功能不全者會引起腦細胞水腫，產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，嚴重者還會產(chǎn)生椎體外系癥狀[5]。腦動脈硬化、癲癇患者要避免使用。

2.2皮膚變態(tài)不良反應 主要表現(xiàn)為瘙癢、潮紅、水腫、皮疹、過敏等，其原因是氟喹諾酮類藥物的光過敏和光毒性，紫外線能量被藥物吸收后，以半抗原形式和皮膚中的蛋白分子結合，引起變態(tài)反應導致皮膚損傷，紫外線波長為315～400nm，最易產(chǎn)生該類藥物皮膚的變態(tài)反應。有報道指出，8位母核上有鹵原子則光毒性強（如克林沙星），8位母核上無鹵原子或連甲氧基則光毒性低（如莫西沙星）[7]。

2.3消化系統(tǒng)不良反應 主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道癥狀和肝毒性。消化道癥狀的原因是長期大量使用該類藥物，破壞腸道正常菌群平衡，使好氧菌和兼性厭氧菌大量繁殖，造成腹瀉、假膜性腸炎；母環(huán)上的3位、4位易與重金屬離子形成難溶性復合物（如含鋅的維生素、含鎂含鋁的抗酸劑、牛奶、鐵劑等）。肝毒性的原因是年齡較大的患者，代謝功能降低，長期大量使用該藥黃疸、SGPT升高等肝毒性癥狀，有報道指出，停用該藥1w肝功能即恢復正常[9]。

2.4運動系統(tǒng)不良反應 主要表現(xiàn)為骨、關節(jié)和跟腱的損害，有報道氟喹諾酮類藥物可致幼小動物骨與關節(jié)出現(xiàn)損害（軟骨毒性），但目前為止尚未見該類藥物對人股與關節(jié)損害的報道[10]，所以國家藥典規(guī)定18歲以內慎用該類藥物；還有報道該類藥物可以致跟腱內的膠原組織缺乏、缺血、壞死，引起雙側跟腱炎癥，這種情況多見于老年人。

2.5循環(huán)系統(tǒng)不良反應 主要表現(xiàn)為低血壓、心悸、胸悶、心律不齊、全身乏力等，其原因是氟喹諾酮類藥物可致心肌細胞鉀離子通道受阻，導致Q-T間期延長。有報道替馬沙星、帕格沙星可引起嚴重室性心動過速。其次是過敏性靜脈炎，特別是靜滴藥物濃度過高易發(fā)生，其原因是靜脈血管內皮細胞受損，血管內皮細胞三磷酸腺苷含量顯著下降有關[14]。該藥還偶見白細胞減少、血小板減少、溶血性貧血等。

2.6內分泌系統(tǒng)不良反應 這類不良反應比較少見，主要表現(xiàn)為頭暈、冷汗、心慌、四肢無力，嚴重者意識喪失等血糖異常表現(xiàn)。其原因是氟喹諾酮類藥物可以致胰島B細胞鉀離子通道受阻，導致三磷酸腺苷代謝異常，引起胰島素分泌紊亂。加替沙星就是因為血糖紊亂而退市[15]。

2.7泌尿生殖系統(tǒng)不良反應 主要表現(xiàn)為尿頻、鏡下血尿、血尿素氮升高、腎功能損害等，較為少見，其原因是劑量大、濃度高，老年人腎臟功能減退，如合用碳酸氫鈉，在堿性尿液中易產(chǎn)生結晶。氟喹諾酮類藥物動物實驗雖無致畸毒性，但該藥可進入胎盤屏障，因此，哺乳期、妊娠期婦女要避免使用。

3 展望

氟喹諾酮類藥物具有明顯的前景和發(fā)展趨勢，目前各國正在從抗菌譜、耐藥性、組織分布、半衰期、不良反應5個方面進一步研發(fā)該類藥物，喹諾酮化學結構6位去氟、7位結構修飾都是新的研發(fā)方向，美日聯(lián)合研發(fā)的加雷沙星就具有優(yōu)良的抗菌活性，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)6位去氟體內藥物活性更高，且不易耐藥[19]，我國于麗麗等[20]在實驗室也合成了一系列6位去氟的化學藥物。隨著對氟喹諾酮類藥物的不斷總結、不斷研究、不斷開發(fā)，可以肯定，該類藥物臨床前景十分輝煌。

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編輯/馮焱