王燕杰　李世昌　楊念恩

摘 要：綜述評價(jià)骨免疫學(xué)的主要任務(wù)是研究生理和病理情況下免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)在細(xì)胞水平和分子水平的相互作用及機(jī)制的研究進(jìn)展。該過程極其復(fù)雜，不僅包含T細(xì)胞、B細(xì)胞對骨代謝的調(diào)控，還包含骨免疫相關(guān)因子，如RANKL、TNF-α、IFN-γ等對骨代謝的影響。運(yùn)動可能通過調(diào)節(jié)骨免疫系統(tǒng)進(jìn)而影響骨代謝，且不同運(yùn)動強(qiáng)度之間存在一定差異，中小強(qiáng)度運(yùn)動可能促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，上調(diào)IFN-γ等表達(dá)，降解TRAF 6，進(jìn)一步抑制RANKL信號，抑制OC形成；大強(qiáng)度運(yùn)動則能抑制免疫機(jī)能，上調(diào)TNF-α、IL等因子表達(dá)，直接或間接激活RANKL信號通路，促進(jìn)骨吸收。這也為豐富運(yùn)動調(diào)控骨代謝的分子生物學(xué)機(jī)制研究提供了新思路。

關(guān) 鍵 詞：運(yùn)動生理學(xué)；骨免疫；免疫系統(tǒng)；骨代謝；運(yùn)動；述評

中圖分類號：G804.7 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-7116（2015）06-0128-05

Abstract： The main task of osteoimmunology is to study the mechanism of interaction between the immune system and the skeletal system at cell and molecule levels， under physiological and pathological conditions. This process is extremely complicated， comprising not only bone metabolism regulation made by T cells and B cells， but also the effects of bone immune related factors such as RANKL， TNF-α and IFN-γ etc on bone metabolism. Exercise may affect bone metabolism by regulating the bone immune system， and there are certain differences between different intensities. Medium and low intensity exercise can promote lymphocyte proliferation， up regulate the expression of IFN-γ etc， degrade TRAF 6， further restrain RANKL signal and OC formation； while high intensity exercise can restrain immune functions， up regulate the expression of factors such as TNF-α and IL， directly or indirectly activate RANKL signal pathway， and promote bone absorption. This study also provides a new idea for enriching the study of the molecular biological mechanism of exercise regulating bone metabolism.

Key words： exercise physiology；bone immune；immune system；bone metabolism；exercise；review

骨骼以每年10%的速率進(jìn)行著更新和重建，且免疫系統(tǒng)在該過程中發(fā)揮著重要作用[1]。早在20世紀(jì)70年代，研究發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)之間存在相互作用。隨后，Arron[2]于2000年首次提出了骨免疫學(xué)的概念，即是研究生理和病理情況下免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)在細(xì)胞和分子水平的相互作用及機(jī)制的一門學(xué)科。骨細(xì)胞和免疫細(xì)胞不僅擁有共同祖細(xì)胞——骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow stromal cells，BMSCs）[3]，還存在許多共調(diào)節(jié)因子，如核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、干擾素γ（interferon γ，IFN-γ）等[4]，它們不僅影響骨細(xì)胞還能調(diào)控免疫譜系細(xì)胞。免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)之間聯(lián)系密切，骨免疫學(xué)不僅包括淋巴細(xì)胞與骨細(xì)胞的相互作用；還包括骨免疫因子的調(diào)控作用[1]。運(yùn)動作為調(diào)控骨代謝的方法之一，是否能通過骨免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)控，相關(guān)研究較少。有關(guān)運(yùn)動、免疫系統(tǒng)和骨代謝三者之間相互關(guān)系尚不清楚。因此，本文在回顧評述前人研究的基礎(chǔ)上，從運(yùn)動影響骨免疫著手，探討運(yùn)動對骨代謝的影響，以期為運(yùn)動促進(jìn)骨健康提供新的研究思路。

1 免疫系統(tǒng)對骨代謝的調(diào)控

1.1 免疫細(xì)胞對骨代謝的調(diào)控

免疫細(xì)胞，如B細(xì)胞和T細(xì)胞對調(diào)節(jié)骨骼內(nèi)穩(wěn)態(tài)、維持骨骼系統(tǒng)生理平衡具有重要的作用。

1）B淋巴細(xì)胞對骨代謝的調(diào)控。

B細(xì)胞能分泌護(hù)骨素（Osteoprotegrin，OPG）促進(jìn)成骨分化。骨髓中，不僅成骨細(xì)胞（osteoblast，OB），B細(xì)胞也是OPG的主要來源。其中，64%的OPG來源于B細(xì)胞系，且45%來源于成熟B細(xì)胞[5]。體外培養(yǎng)人破骨細(xì)胞（osteoclast，OC）時發(fā)現(xiàn)，外周血B細(xì)胞能抑制OC形成；B細(xì)胞缺乏小鼠體內(nèi)出現(xiàn)骨密度（bone mineral density，BMD）下降、骨量減少、骨吸收增強(qiáng)現(xiàn)象[5]。這與B細(xì)胞缺乏導(dǎo)致OPG表達(dá)下調(diào)，刺激RANKL/RANK信號增強(qiáng)，促進(jìn)OC形成有關(guān)。

但是，在去卵巢小鼠體內(nèi)，B細(xì)胞也具有刺激骨吸收功能。B細(xì)胞能促進(jìn)RANKL和白介素7（interleukin-7，IL-7）表達(dá)，促進(jìn)OC形成[6]。B細(xì)胞前體還具有向OC分化的潛能：它們擁有相同的前體，在一定條件下B細(xì)胞前體能分化成OC[7]。但外周B細(xì)胞促進(jìn)OC前體成熟和分化的作用并非是通過RANKL調(diào)控的，因?yàn)槌墒斓腂細(xì)胞不具有分泌RANKL的能力[8]。

2）T淋巴細(xì)胞對骨代謝的調(diào)控。

T細(xì)胞能分泌多種細(xì)胞因子，其中RANKL、TNF-α、IL-6和IL-7等能刺激骨吸收；而轉(zhuǎn)錄生長因子β（transforming growth factor β，TGF-β）、IL-4、IL-10和IFN-γ 等則能抑制骨吸收[2]。在病理情況下，T細(xì)胞的活化能激活RANKL/RANK信號通路，促進(jìn)骨吸收。這也是骨性疾病發(fā)生的主要原因。如Th17細(xì)胞能大量表達(dá)RANKL，刺激OC形成[9]；還能表達(dá)IL-17，刺激BMSCs表達(dá)RANKL，誘導(dǎo)基質(zhì)降解酶（Matrix metallo preteinases，MMPs）合成，使其參與軟骨和骨吸收過程[10]。但T細(xì)胞還能分泌其它因子如IFN-γ等，抑制核因子κB（Nuclear factor-κ-gene binding，NF-κB）和Jun氨基末端激酶（Jun N-terminal kinase，JNK）通路，進(jìn)一步抑制骨吸收[9]，且其抑制骨吸收的能力遠(yuǎn)大于促骨吸收的作用。

值得注意的是，T細(xì)胞缺失的小鼠不僅表現(xiàn)出骨吸收功能增強(qiáng)，骨量下降；T細(xì)胞缺失鼠體內(nèi)B細(xì)胞的數(shù)量僅為正常組的1/3，OPG表達(dá)也顯著下調(diào)，RANKL/OPG比例嚴(yán)重失調(diào)[5]。由此推測，T細(xì)胞還可能通過調(diào)節(jié)B細(xì)胞表達(dá)OPG抑制OC形成。

1.2 免疫因子對骨代謝的調(diào)控

由淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞表達(dá)的免疫因子均不同程度影響骨代謝：如TNF-α、IL-1、IL-3、IL-6、IL-7、IL-11、IL-15和IL-17等，不僅能促進(jìn)OC生成還能促進(jìn)OB表達(dá)RANKL；相反，IL-4、IL-5、IL-10、IL-12、IL-13、IL-18和IFN-α、IFN-β、IFN-γ等則直接或間接的抑制RANKL信號抑制OC形成[11]。RANKL信號是骨免疫調(diào)節(jié)的中間環(huán)節(jié)因子之一，因此，本文就對RANKL起主要作用的因子進(jìn)行相關(guān)綜述以闡釋骨免疫系統(tǒng)對骨代謝的調(diào)控。

1）RANKL/TRAF 6對骨代謝的調(diào)控。

RANKL屬于TNF家族成員，其mRNA除在OB表達(dá)外，單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞等不僅可以直接表達(dá)RANKL，還能產(chǎn)生大量炎性因子促進(jìn)RANKL表達(dá)[10]。RANKL/RANK信號對OC的調(diào)控是在腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TNF-receptor associated factor 6，TRAF 6）的參與下完成的。當(dāng)RANKL和RANK結(jié)合后，RANK基因上的TRAF 6結(jié)合區(qū)域能募集胞內(nèi)TRAF 6，并與TGF-β 激活激酶1（TGF-β activated kinase 1，TAK 1）結(jié)合[7]，進(jìn)一步降解NF-κB抑制子（Inhibitor of NF-κB，IκB），同時誘導(dǎo)NF-κB產(chǎn)生，激活絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）、JNK和p38信號（figure 1），并誘導(dǎo)激活蛋白1（Active protein 1，AP1）、活化T細(xì)胞核因子1（Nuclear factor activated T cell 1，NFAT 1）的表達(dá)，促進(jìn)OC形成[9]。

2）IL-1對骨代謝的調(diào)控。

IL-1由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是OC形成的關(guān)鍵因子，也是TNF-α發(fā)揮作用的基礎(chǔ)[12]。在體實(shí)驗(yàn)證明，缺乏IL-1受體能有效減少去卵巢導(dǎo)致的骨量丟失；抑制IL-1表達(dá)能阻礙OC的形成。這可能與IL-1能直接刺激TRAF 6在OC前體內(nèi)的表達(dá)，增強(qiáng)RANKL/RANK信號有關(guān)；還與IL-1刺激前列腺素E2 （Prostaglandin E 2，PGE 2）分泌，促進(jìn)OB表達(dá)RANKL有關(guān)[11]。此外，IL-1還能誘導(dǎo)一氧化氮（Nitric oxide，NO）的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制II型膠原蛋白的合成，上調(diào)MMPs的表達(dá)，引起骨基質(zhì)的降解[13]。但I(xiàn)L-1在缺乏RANK的情況下不具有誘導(dǎo)OC生成的作用[14]。

3）IL-6對骨代謝的調(diào)控。

在骨髓內(nèi)，IL-6的主要功能是增強(qiáng)OB和OC之間的相互作用。IL-6雖然能促進(jìn)BMSCs向OB分化，但其主要功能是調(diào)控OC形成及骨吸收：IL-6能誘導(dǎo)IL-1的表達(dá)，促進(jìn)OC形成；還能調(diào)控TNF對骨代謝的作用[12]；還能直接與IL-6受體結(jié)合，提高OC活性，促進(jìn)OC形成（Figure 1）。有趣的是，IL-6的有效受體位于OB膜上而非OC或OC前體膜上[15]。

4）TNF-α對骨代謝的調(diào)控。

TNF-α是刺激OC增殖分化的關(guān)鍵因子，由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生。TNF-α有2個細(xì)胞膜受體：TNFRI（p55）和TNFRII（p75）。其中，通過p55受體不僅能激活NF-κB信號通路，還能通過自身凋亡序列招募胞內(nèi)凋亡相關(guān)蛋白，引發(fā)程序性細(xì)胞凋亡；p75則能募集胞內(nèi)TRAF 2，激活下游NF-κB和JNK等信號活性（Figure 1）[12]。實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，在雌激素缺乏體內(nèi)，T細(xì)胞被激活，進(jìn)而增殖分化產(chǎn)生更多TNF-α，直接刺激RANKL/RANK下游信號增強(qiáng)，促進(jìn)OC形成。TNF-α還具有誘導(dǎo)OC前體從骨髓向骨吸收部位移動的作用，促進(jìn)其向成熟OC轉(zhuǎn)變[16]。

同時，TNF-α對OB的發(fā)育也具有一定的抑制作用。TNF能上調(diào)OB內(nèi)Smad泛素調(diào)節(jié)因子（Smad ubiquitin regulatory factor，Smurf）的表達(dá)，誘導(dǎo)Runt相關(guān)基因2 （Runt-related transcription factor 2）降解[17]；TNF-α還能誘導(dǎo)Dickkopf-1的表達(dá)，抑制Wnt信號致使OB形成受抑制[2]。Wnt-5α/Frizzled5信號具有抑制IL-6和IL-15產(chǎn)生的作用，阻斷Wnt后能反饋調(diào)節(jié)免疫因子的產(chǎn)生，進(jìn)一步促進(jìn)骨吸收[18]。

5）IFN-γ對骨代謝的調(diào)控。

IFN-γ是由輔助性T細(xì)胞產(chǎn)生的。研究表明IFN-γ可以直接作用于OC前體，抑制OC形成。因?yàn)镮FN-γ能通過泛素蛋白酶體加速TRAF 6的降解，抑制RANKL信號，從而抑制OC形成[2]。此外，I型IFN（包含IFN-α和IFN-β）也是骨免疫系統(tǒng)中的重要分子。由RANKL誘導(dǎo)OC細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-β能通過負(fù)反饋?zhàn)饔门cRANKL誘導(dǎo)的c-fos結(jié)合，進(jìn)一步抑制OC分化[19]。

2 運(yùn)動與骨免疫系統(tǒng)

2.1 運(yùn)動與免疫細(xì)胞

運(yùn)動對免疫細(xì)胞的影響主要取決于運(yùn)動強(qiáng)度大小。中小等強(qiáng)度運(yùn)動能使機(jī)體淋巴細(xì)胞增多，免疫機(jī)能增強(qiáng)；而大強(qiáng)度運(yùn)動則使淋巴細(xì)胞數(shù)量和功能下降，導(dǎo)致免疫機(jī)能抑制[20]。這可能是因?yàn)檫\(yùn)動強(qiáng)度的增加能誘導(dǎo)T細(xì)胞內(nèi)端粒酶和調(diào)控端粒的miRNA增加，使端?？s短，加速了T細(xì)胞凋亡[21]。長時間大強(qiáng)度運(yùn)動能下調(diào)CD4+/CD8+ T細(xì)胞比值，導(dǎo)致免疫機(jī)能偏移[22]。Warrick等[21]對22名健康男士進(jìn)行30 min，80%最大攝氧量的大強(qiáng)度跑臺運(yùn)動干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動后即刻CD4+ T細(xì)胞數(shù)目由運(yùn)動前43.7%下降至36.7%；而CD8+ T細(xì)胞則出現(xiàn)相反的現(xiàn)象，在運(yùn)動后即刻上升到44.8%。羅貝貝等[23]發(fā)現(xiàn)太極拳干預(yù)能提高T細(xì)胞數(shù)目。在遞增負(fù)荷運(yùn)動中，運(yùn)動強(qiáng)度的增加會導(dǎo)致免疫抑制加深[24]。

運(yùn)動對B淋巴細(xì)胞的影響同樣依賴運(yùn)動強(qiáng)度。Chan等[25]認(rèn)為中小強(qiáng)度機(jī)械刺激能誘導(dǎo)造血干細(xì)胞向B細(xì)胞分化，降低OC活性。長期遞增負(fù)荷運(yùn)動對B細(xì)胞的分化和發(fā)育具有抑制作用，且隨著運(yùn)動強(qiáng)度增大，抑制效果越明顯[26]。長時間劇烈運(yùn)動還能引起血漿皮質(zhì)醇升高，抑制B細(xì)胞功能[20]。

2.2 運(yùn)動與骨免疫相關(guān)因子

骨免疫相關(guān)因子，如IFN、IL、TNF等，作為信號分子參與機(jī)體內(nèi)免疫反應(yīng)和組織修復(fù)等過程[20]。在運(yùn)動狀態(tài)下，骨免疫相關(guān)因子的表達(dá)受運(yùn)動強(qiáng)度的調(diào)控。

研究表明，中等強(qiáng)度運(yùn)動能抑制炎癥因子產(chǎn)生，促進(jìn)抗炎因子的表達(dá)。徐唯等[27]對大鼠采用中小負(fù)荷游泳運(yùn)動訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn)，60 min訓(xùn)練組的IFN-γ含量顯著高于對照組；并認(rèn)為適宜負(fù)荷的運(yùn)動能顯著提高IFN-γ水平，提高大鼠先天免疫功能和細(xì)胞免疫功能。人體實(shí)驗(yàn)中，Camila等[28]發(fā)現(xiàn)中小強(qiáng)度運(yùn)動后被試者TNF-α出現(xiàn)顯著性下降，而IL-6沒有顯著性變化。Peake等[29]在對運(yùn)動員采用急性80%最大攝氧量的高強(qiáng)度間歇性訓(xùn)練和65%最大攝氧量的中等強(qiáng)度連續(xù)訓(xùn)練后，結(jié)果也顯示IL-6沒有明顯變化。這可能是因?yàn)殚L期的運(yùn)動訓(xùn)練能使IL-6產(chǎn)生適應(yīng)性，使其對運(yùn)動的敏感性減弱[30]。

大強(qiáng)度運(yùn)動能下調(diào)IFN-γ等抗炎性因子，同時上調(diào)IL-1、TNF-α等炎性因子。如Pilat等[31]在對80名健康未經(jīng)訓(xùn)練的男子進(jìn)行一次60 min，80%最大攝氧量自行車運(yùn)動后，檢測發(fā)現(xiàn)IL-1、IL-6等因子水平明顯上升，抗炎性因子IL-2和IFN-γ的表達(dá)顯著降低。Robson等[32]對8名運(yùn)動員進(jìn)行一次60%最大攝氧量，2 h，5 km的跑臺運(yùn)動后，發(fā)現(xiàn)：血清IL-6水平明顯升高，并認(rèn)為該現(xiàn)象與細(xì)胞內(nèi)基因的甲基化狀態(tài)有顯著相關(guān)性。在蘇利強(qiáng)[33]等的研究中，對大鼠進(jìn)行5周遞增負(fù)荷訓(xùn)練后，IFN-γ的含量顯著下降。這種現(xiàn)象說明大強(qiáng)度遞增負(fù)荷運(yùn)動導(dǎo)致的免疫機(jī)能下降主要是細(xì)胞免疫沒有得到相應(yīng)的適應(yīng)，造成免疫因子的表達(dá)量出現(xiàn)明顯降低。

運(yùn)動在改變IL-6、IFN-γ、TNF-α等免疫因子表達(dá)的同時，對骨代謝也具有一定的影響。Natalie等[34]對46名超重和肥胖絕經(jīng)后婦女進(jìn)行運(yùn)動干預(yù)實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動能下調(diào)TNF-α、IL-6及其受體表達(dá)，并能顯著上調(diào)股骨頸BMD。Marques等[35]在實(shí)驗(yàn)中對47名老年人進(jìn)行32周頻率為2次/周抗阻運(yùn)動和1次/周負(fù)重運(yùn)動干預(yù)，結(jié)束后檢測BMD及免疫因子水平，發(fā)現(xiàn)腰椎BMD增加了1.7%，且IL-6以及IFN-γ水平顯著下降。并認(rèn)為運(yùn)動導(dǎo)致的BMD升高與IL-6和IFN-γ的減低有密切的關(guān)系。在兒童體內(nèi)，免疫因子同樣對BMD具有重要的影響：且高濃度的IFN-γ能夠促進(jìn)骨轉(zhuǎn)換，加速骨沉積[36]。

由此可見，運(yùn)動對骨代謝的調(diào)控可能是通過骨免疫相關(guān)因子如IFN、IL、TNF等達(dá)到適應(yīng)性效果的：運(yùn)動可能上調(diào)骨免疫相關(guān)因子IFN-γ等，并下調(diào)TNF-α和IL-1等，抑制RANKL信號通路，進(jìn)而抑制OC形成，增強(qiáng)BMD，促進(jìn)骨健康。

免疫系統(tǒng)具有促進(jìn)和抑制骨吸收雙重功能，其調(diào)控方向由淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞所分泌的免疫因子決定。運(yùn)動對骨骼系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)均具有影響作用，但是骨免疫系統(tǒng)作為一個整體，運(yùn)動是如何對其進(jìn)行影響以達(dá)到調(diào)控骨代謝的，目前尚不清楚。骨免疫學(xué)領(lǐng)域內(nèi)仍有許多問題亟待解決，如運(yùn)動如何影響免疫系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)相關(guān)因子與骨量和骨代謝的具體作用機(jī)制目前尚不明確，仍需進(jìn)一步深入研究。這均為以后的研究提供了新的思路。

參考文獻(xiàn)：

[1] Caetano Lopes J，Canhao H，F(xiàn)onseca J E. Osteoimmunology-The hidden immune regulation of bone[J].

Autoimmunity Reviews，2009，8（3）：250-255.

[2] Arron J R，Choi Yongwon. Bone versus immune system[J]. Nature，2000，408（6812）：535-536.

[3] Lynett Danks，Hiroshi Takayanagi. Immunology and bone[J]. J Biochem，2013，154（1）：29-39.

[4] Weiss J M，Renkl A C，Maier C S，et al. Osteopontin is involved in the initiation of cutaneous contact hypersensitivity by inducing langerhans and dendritic cell migration to lymph nodes[J]. J Exp Med，2001，194（9）：1219-1229.

[5] Yan Li，Toraldo G，Aimin Li，et al. B cells and T cells are critical for the preservation of bone homeostasis and attainment of peak bone mass in vivo[J]. Blood，2007，109（9）：3839-3848.

[6] Manabe N，Kawaquchi H，Chikuda H，et al. Connection between B lymphocyte and osteoclast differentiation pathways[J]. J Immunol，2001，167（5）：2625-2631.

[7] Koichi Matsuo，Neelanjan Ray.Osteoclasts，mononuclear phagocytes，and c-fos：new insight into osteoimmunology[J]. Keio J Med，2004，53（2）：78-84.

[8] Choi Y，Woo K M，Ko S H，et al. Osteoclastogenesis is enhanced by actived B cells but suppressed by actived CD8+ T cell[J]. Eur J Immunol，2001，31（7）：2179-2188.

[9] Hiroshi Takayanagi. Osteoimmunology：shared mechanisms and crosstalk between the immune and bone systems[J]. Nature Reviews Immunology，2007，7（4）：292-304.

[10] Sonja Herman，Gerhard Kronke，Georg Schett. Molecular mechanisms of inflammatory bone damage：emerging targets for therapy[J]. Trends Mol Med，2008，14（6）：245-253.

[11] Datta H K，Nq W F，Walker J A，et al. The cell biology of bone metabolism[J]. J Clin Pathol，2008，61（5）：577-587.

[12] Kwan Tat Steeve，Padrines Marc，Theoleyre Sandrine，et al. IL-6，RANKL，TNF-alpha/IL-1：interrelations in bone resporption pathophysiology[J]. Cytokine Growth Factor Rev，2004，15（1）：49-60.

[13] 丁國良. IL-1和IL-6在絕經(jīng)后骨關(guān)節(jié)炎患者滑膜上的表達(dá)及臨床分析[J]. 內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志，2014，46（4）：399-402.

[14] Allison P Armstrong，Mark E Tometsko，Moira Glaccum，et al. A RANK/TRAF6-dependent signal transduction pathway is essential for osteoclast cytoskeletal organization and resorptive function[J]. The Journal of Biological Chemistry，2002，277（46）：44347-44356.

[15] Udaqawa N，Takahashi N，Kataqiri T，et al.Interleukin （IL）-6 induction of osteoclast differentiation depends on IL-6 receptors expressed on osteoblastic cells but not on osteoclast progenitors[J]. J Exp Med，1995，182（5）：1461-1468.

[16] Boyce B F，Schwarz E M，Xing L. Osteoclast precursors：cytokine-stimulated immunomodulators of inflammatory bone disease[J]. Curr Opin Rheumatol，2006，18（4）：427-432.

[17] Kaneki H，Guo R，Chen D，et al. Tumor necrosis factor promotes Runx2 degradation through up-regulation of Smurf1 and Smurf2 in osteoblasts[J]. J Biol Chem，2006，281（7）：4326-4333.

[18] Sen M，Chamorro M，Reifert J，et al. Blockade of Wnt-5α/frizzled5 signaling inhibits rheumatoid synoviocyte activation[J]. Arthritis Rheum，2001，44（4）：772-781.

[19] Takayanagi H，Kim S，Matsuo K，et al. RANKL maintains bone homeostasis through c-Fos-dependent induction of interferon-β[J]. Nature，2002，416（6882）：744-749.

[20] 馬濤，李世昌，孫朋，等. 運(yùn)動、免疫應(yīng)答與骨代謝研究進(jìn)展[J]. 中國運(yùn)動醫(yī)學(xué)雜志，2011，30（2）：199-205.

[21] Warrick L，Chilton，F(xiàn)rancine Z Marques，et al. Acute exercise leads to regulation of telomere-associated genes and microRNA expression in immune cells[J]. Plos One，2014，9（4）：1-13.

[22] 王龍杰，陳軍，吳明方，等. 4周有氧耐力運(yùn)動對小鼠脾臟CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞誘導(dǎo)表達(dá)的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 體育科學(xué)，2012，32（4）：67-71.

[23] 羅貝貝，王茹，陳佩杰. 太極拳運(yùn)動對中老年女性Th1/Th2平衡影響的機(jī)制研究[J]. 中國運(yùn)動醫(yī)學(xué)雜志，2012，31（5）：396-401.

[24] 王茹，陳佩杰. CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在大鼠遞增負(fù)荷過度訓(xùn)練中的表達(dá)及其免疫調(diào)節(jié)功能[J]. 上海體育學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，34（3）：49-52.

[25] M Ete Chan，Benjamin J Adler，Danielle E Gree，et al. Bone structure and B-cell populations，crippled by obesity，are partially rescued by brief daily exposure to low-magnitude mechanical signals[J]. The FASEB Journal，2012，26（12）：4855-4863.

[26] 耿青青，郝選明. 長期遞增負(fù)荷跑臺運(yùn)動對大鼠骨髓Pro B細(xì)胞、Pre B細(xì)胞發(fā)育的影響[J]. 廣州體育學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，31（5）：101-105.

[27] 徐唯，顏軍. 中小負(fù)荷運(yùn)動對急性心理應(yīng)激大鼠血清IFN-γ和IL-4的影響[J]. 中國體育科技，2008，44（5）：121-128.

[28] Camila Bosquiero Papini，Priscila M Nakamura，Lucas P Zorzetto，et al. The effect of a community-based，primary health care exercise program on inflammatory biomarkers and hormone levels[J]. Mediators Inflammation，2014：1-7.

[29] Peake J M，Tan S J，Markworth J F，et al. Metabolic and hormonal responses to isoenergetic high-intensity interval exercise and continuous moderate-intensity exercise[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab，2014，307（7）：539-552.

[30] 王今越，丁樹哲，劉偉，等. 運(yùn)動與IL-6的研究進(jìn)展[J]. 體育科學(xué)，2007，27（6）：60-70.

[31] C Pilat，T Frech，A Wagner，et al. Exploring effects of a natural combination medicine on exercise-induced inflammatory immune response：a double-blind RCT[J]. Scand J Med Sci Sports，2014.

[32] Robson Anslev P J，Saini A，Toms C，et al. Dynamic changes in DNA methylation status in peripheral blood mononuclear cells following an acute bout of exercise：potential impact of exercise-induced elevations in interleukin-6 concentration[J]. J Bio Regul Homeost Agents，2014，28（3）：407-417.

[33] 蘇利強(qiáng)，呂玉萍，朱生根，等. 大負(fù)荷訓(xùn)練對大鼠血清IFN-γ、IL-4和淋巴細(xì)胞miR-181α表達(dá)的影響研究[J]. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2014，41（11）：2066-2069.

[34] Natalie E Silverman. Addition of aerobic exercise to a weight loss program increases BMD，with an associated reduction in inflammation in overweight postmenopausal women[J]. Calcif Tissue Int，2009，84（4）：257-265.

[35] Marques E A，Mota J，Viana J L，et al. Response of bone mineral density，inflammatory cytokines，and biochemical bone markers to 2 32-week combined loading exercise programme in older men and women[J]. Arch Gerontol Geriatr，2013，57（2）：226-233.

[36] Utsal L，Tillmann V，Zilmer M，et al. Serum interferon gamma concentration is associated with bone mineral density in overweight boys[J]. J Endocrnol Invest，2014，37（2）：175-180.