晏桂剛，張　茜，黃龍江

(青島科技大學化工學院，山東 青島 266042)

螺[二氫吲哚-3,3′-吡咯烷]-2,5-二酮的合成

晏桂剛，張茜，黃龍江

(青島科技大學化工學院，山東 青島 266042)

摘要：以靛紅和氰乙酸甲酯為原料，經(jīng)克腦文蓋爾縮合、邁克爾加成、酯基水解脫羧、氰基水解、還原環(huán)化等反應合成了螺[二氫吲哚-3,3′-吡咯烷]-2,5-二酮，反應總收率64%；對工藝路線中的還原環(huán)化反應條件進行優(yōu)化后，此步收率提高到89%，產(chǎn)物純度達到99%。

關鍵詞：靛紅；螺[二氫吲哚-3,3′-吡咯烷]-2,5-二酮；還原環(huán)化

吲哚螺環(huán)類化合物廣泛存在于天然生物堿和醫(yī)藥化合物中，是一種重要的精細化工中間體，具有很多潛在的藥理活性，在醫(yī)藥、染料、農(nóng)藥等領域應用廣泛[1-5]。而以螺[二氫吲哚-3,3′-吡咯烷]-2,5-二酮(化合物Ⅰ)為母核的衍生物因在過敏性炎癥方面具有重要的藥理活性而引起了廣泛關注[6-9]。目前有關化合物Ⅰ的合成報道很少，而關于其芳環(huán)類似物的合成報道均存在總收率低、產(chǎn)物純化困難等不足[10-11]，尤其是在關鍵的還原環(huán)化步驟中，不僅收率較低，只有46%[12]，而且環(huán)化產(chǎn)物純度只有77%，大大限制了其應用。作者在文獻[10-12]的基礎上，以靛紅為原料，經(jīng)過一系列反應合成了化合物Ⅰ(圖1)，并優(yōu)化了還原環(huán)化的反應條件。

圖1目標產(chǎn)物的合成路線

Fig.1Synthetic route of target compound

1實驗

1.1　試劑與儀器

靛紅、氰乙酸甲酯，Sigma-Aldrich公司，使用前未經(jīng)任何處理；其它試劑和溶劑均為分析純，使用前均經(jīng)常規(guī)干燥處理。

AV 500 型核磁共振儀(CDCl3或DMSO為溶劑,TMS為內(nèi)標)。

1.2　方法

1.2.1氰基-(2-氧代-1,2-二氫-吲哚-3-亞基)-乙酸甲酯(Ⅲ)的合成

向1 L圓底燒瓶中加入30 g(0.2 mol)靛紅、500 mL甲醇、20 g(0.2 mol)氰乙酸甲酯和2 g(0.02 mol)哌啶，加熱回流反應，在反應過程中析出紅色固體，反應5 h后，自然冷卻至室溫，然后冰水浴冷卻至0 ℃，過濾得紅色濾餅，所得濾餅用少量冷的甲醇洗滌，干燥后得紅色固體化合物Ⅲ39.6 g,收率85%。1HNMR (CDCl3,500 MHz),δ:3.81(s,3H)，6.88~7.50(m,4H)，8.00(s,1H);m.p.:116 ℃。

1.2.2氰基-(3-硝基甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯(Ⅳ)的合成

向250 mL圓底燒瓶中加入20 g (87.7 mmol)化合物Ⅲ、0.43 g(5.1 mmol) 哌啶和120 mL的硝基甲烷，常溫下攪拌3 h，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收過量的硝基甲烷，所得殘留物經(jīng)石油醚和乙酸乙酯結(jié)晶得紅色固體化合物Ⅳ25 g,收率99%。1HNMR(CDCl3,500 MHz),δ:3.66(s,3H)，4.01(s,1H)，5.02(d,1H)，5.38(d,1H)，7.05~7.56(m,4H)，8.01(s,1H)。

1.2.3(3-硝基甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)-乙腈(Ⅴ)的合成

向1 L圓底燒瓶中加入25 g(82.5 mmol)化合物Ⅳ、300 mL甲醇、80 mL水和10 g(247.5 mmol)氫氧化鈉，加熱至30 ℃反應2 h，反應完全后自然冷卻至室溫，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇后加入300 mL水，慢慢加入稀鹽酸至pH值為2~3，用乙酸乙酯萃取2次，合并有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸干后加入200 mL DMF，加熱至160 ℃回流1 h，自然冷卻至室溫后倒入300 mL水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有機層，有機相用飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干，所得殘留物經(jīng)石油醚和乙酸乙酯結(jié)晶得白色固體化合物Ⅴ18 g，兩步收率95%。1HNMR(CDCl3,500 MHz),δ:2.74(d,1H)，2.77(d,1H)，4.99(s,2H)，7.00~7.45(m,4H)，8.01(s,1H)。

1.2.42-(3-硝基甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)-乙酰胺(Ⅵ)的合成

向250 mL圓底燒瓶中加入17 g(73.6 mmol)化合物Ⅴ、140 mL四氫呋喃、42 mL水、19.5 g(331 mmol)乙酰胺和1.3 g(7.3 mmol)氯化鈀，常溫攪拌過夜，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去四氫呋喃，用乙酸乙酯萃取3次，合并有機層，有機相用飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干，所得殘留物經(jīng)石油醚-乙酸乙酯(2∶1)洗滌后得化合物Ⅵ16.5 g,收率90%。1HNMR (CDCl3,500 MHz),δ:2.72(d,1H)，2.75(d,1H)，5.03(d,1H)，5.30(d,1H)，5.40(d,1H)，5.43(d,1H)，5.67(s,1H)，7.06~7.11(m,4H)，8.00(s,1H)。

1.2.5螺[二氫吲哚-3,3′-吡咯烷]-2,5-二酮(Ⅰ)的合成

向500 mL圓底燒瓶中加入16.5 g(66.3 mmol)化合物Ⅵ、300 mL甲醇、60 mL醋酸和2 g 10%的Pd/C，常壓氫化反應12 h，過濾回收Pd/C，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇后，加入乙酸乙酯和水，分出有機相，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮,得目標產(chǎn)物螺[二氫吲哚-3,3′-吡咯烷]-2,5-二酮(Ⅰ)12 g,收率89%。1HNMR(DMSO,500 MHz),δ:2.51(m,2H)，3.57(m,2H)，6.83~7.37(m,4H)，9.90(s,1H)，10.54(s,1H)；m.p.:246 ℃。

2結(jié)果與討論

2.1　還原環(huán)化反應中還原方法的選擇

硝基還原常用的方法主要有金屬(鐵粉、鋅粉等)還原法、催化加氫還原法和硫化堿還原法等。文獻中采用的是鋅粉醋酸還原體系，本實驗首先重復了文獻方法，發(fā)現(xiàn)不僅收率較低，只有45%，且產(chǎn)品提純非常困難。此外，還原過程中產(chǎn)生較大量的金屬廢棄物很難回收利用，不利于環(huán)保和工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。在綜合考慮環(huán)保、可操作性以及相關研究的基礎上，選用催化加氫還原法作為化合物Ⅵ還原環(huán)化的方法。

2.2　催化加氫還原體系中催化劑的選擇

硝基的催化加氫還原常用的催化劑有Pt/C、Pd/C、骨架鎳等。作者嘗試了價格較為便宜的雷尼鎳和Pd/C催化劑，發(fā)現(xiàn)采用雷尼鎳為催化劑加氫還原化合物Ⅵ時，收率約為50%，且產(chǎn)品分離較困難。而采用Pd/C作為催化劑加氫還原時，收率達到89%，產(chǎn)品非常易分離且純度高(達到99%)。綜合考慮，選用Pd/C作為催化劑。

3結(jié)論

以靛紅和氰乙酸甲酯為原料，經(jīng)克腦文蓋爾縮合、邁克爾加成、酯基水解脫羧、氰基水解、還原環(huán)化反應合成了螺[二氫吲哚-3,3′-吡咯烷]-2,5-二酮，反應總收率為64%。確定了還原環(huán)化反應的較佳工藝條件為：采用Pd/C作為催化劑加氫還原，以甲醇和醋酸為溶劑，收率達到89%，產(chǎn)物純度達到99%，該方法選擇性高、分離難度低、環(huán)境友好。

參考文獻：

[1]VENKATESAN H,DAVIS C,ALTAS Y,et al.Total synthesis of SR 121463 A,a highly potent and selective vasopressin V2receptor antagonist[J].J Org Chem,2001,66(11):3653-3661.

[2]洪卉,黃龍江,滕大為.吲哚啉螺環(huán)化合物的生物活性及研究進展[J].化學試劑,2010,32(6):518-522.

[3]KARKI S S,THOTA S,DARJ S Y,et al.Synthesis,anticancer,and cytotoxic activities of some mononuclear Ru (Ⅱ) compounds[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry,2007,15(21):6632-6641.

[4]HUGHES R C,DVORAK C A,MEYERS A I.An asymmetric approach to spirocylic systems:A formal synthesis of zizaene[J].J Org Chem,2001,66(16):5545-5551.

[5]KARL G,PAUL M.Spirocyclic ester of sulphurous acid and their use as pest combatting agents:US,2730529[P].1956-01-10.

[6]JOHNSON M G,LIU J,LI A R,et al.Solving time-dependent CYP3A4 inhibition for a series of indole-phenylacetic acid dual antagonists of the PGD2 receptors CRTH2 and DP[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2014,24(13):2877-2880.

[7]KATAOKA N,SATOH T,HIRAI A,et al.Indomethacin inhibits eosinophil migration to prostaglandin D2:Therapeutic potential of CRTH2 desensitization for eosinophilic pustular folliculitis[J].Immunology,2013,140(1):78-86.

[8]SEDEJ M,SCHR?DER R,BELL K.D-Type prostanoid receptor enhances the signaling of chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on TH2 cells[J].Journal of Allergy and Clinical Immunology,2012,129(2):492-500.

[9]COSMI L,ANNUNZIATO F,GALLI M I G,et al.CRTH2 is the most reliable marker for the detection of circulating human type 2 Th and type 2 T cytotoxic cells in health and disease[J].Eur J Immunol,2000,30(10):2972-2979.

[10]WEI X H,LI Y M,ZHOU A X,et al.Silver-catalyzed carboazidation of arylacrylamides[J].Organic Letters,2013,15(16):4158-4161.

[11]MATTHIAS S,ERIC S,CHRISTOPHE C,et al.Preparation of tricyclic spiro derivativs as CRTH2 modulators:WO,2006125784A1[P].2006-11-30.

[12]CROSIGNANI S,PAGE P,MISSOTTEN M,et al.Discovery of a new class of potent,selective,and orally bioavailable CRTH2 (DP2) receptor antagonists for the treatment of allergic inflammatory diseases[J].J Med Chem,2008,51(7):2227-2243.

Synthesis of Spiro[indoline-3,3′-pyrrolidine]-2,5-dione

YAN Gui-gang，ZHANG Qian，HUANG Long-jiang

(CollegeofChemicalEngineering,QingdaoUniversityofScienceandTechnology,Qingdao266042,China)

Abstract：Using isatin and ethyl cyanoacetate as raw materials,spiro[indoline-3,3′-pyrrolidine]-2,5-dione was synthesized by a sequence of Knoevenagel condensation,Michael addition,hydrolyzing and decarboxylation of the ester group,cyano hydrolysis,reductive cyclization with overall yield of 64%.The yield reached to 89% and the purity of the product reached 99% after optimization of reaction conditions of reductive cyclization.

Keywords：isatin;spiro[indoline-3,3′-pyrrolidine]-2,5-dione;reductive cyclization

中圖分類號：O 626.32

文獻標識碼：A

文章編號：1672-5425(2015)05-0037-03

doi：10.3969/j.issn.1672-5425.2015.05.009

通訊作者：

作者簡介：晏桂剛(1990-)，男，江西高安人，碩士研究生，研究方向：精細有機合成；黃龍江，副教授，E-mail：huanglj@qust.edu.cn。

收稿日期：2015-01-16

基金項目：山東省自然科學基金資助項目(ZR2014BL028)