張盈

【摘要】 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是一種高侵襲性非霍奇金淋巴瘤， 大約50%的患者經(jīng)過(guò)化療可獲得5年生存率， 但仍有部分患者獲得短暫緩解后復(fù)發(fā)， 預(yù)后較差?？偨Y(jié)本院收治的1例多次復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞患者的診療經(jīng)過(guò)， 以進(jìn)一步探討復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的診斷及治療。

【關(guān)鍵詞】 復(fù)發(fā)；難治性；彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；沙利度胺

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.02.151

1 臨床資料

患者， 男性， 39歲， 3年前（2011年10月）無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頸肩背部疼痛， 伴胸部壓痛及左上肢尺側(cè)麻木， 并反復(fù)低熱、午夜盜汗、體重減輕約5 kg， 就診于貴州省人民醫(yī)院， 行胸骨穿刺活檢（2011年10月23日， NO：1117374）， 病理結(jié)果提示為：非霍奇金淋巴瘤B細(xì)胞淋巴瘤， 類型傾向于彌漫大B細(xì)胞型， 非生發(fā)中心來(lái)源。免疫組化：LCA（+）、CD3-、CD20+、Bcl-6（+-）、MUM-1（+-）、CK-、CD15-、CD34-、CD38-、CD68-、CD117-、CD138-、MPO-、CD10-、cyclinD1-、Ki-67（約30%）。血常規(guī)無(wú)異常。血清乳酸脫氫酶（LDH）高于正常（428 U/L）， 乙肝兩對(duì)半結(jié)果提示：乙肝“小三陽(yáng)”， 具體乙肝病毒復(fù)制量不詳。診斷為：非霍奇金淋巴瘤-彌漫性大B細(xì)胞型（non-GCB亞型）胸骨及骨髓浸潤(rùn)IVEB期 IPI 3分， 予6周期CHOP方案及“拉米夫定 0.1 g p.o.， q.d.”抗乙肝病毒治療， 化療后療效評(píng)價(jià)為：部分緩解。6個(gè)月后（2012年5月）上訴癥狀再次出現(xiàn)， 行骨髓活檢示：B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤， 考慮淋巴瘤復(fù)發(fā)， 予HyperCVAD方案1周期后相關(guān)癥狀無(wú)明顯緩解， 遂調(diào)整方案為R-DICE， 4周期后上訴癥狀均緩解， 并予R-BEAM方案預(yù)處理后行自體干細(xì)胞移植（HD/ASCR）， 經(jīng)上述治療后療效評(píng)價(jià)為：部分緩解。2013年2月患者捫及左頸部約“花生”大小質(zhì)韌、活動(dòng)、無(wú)壓痛包塊， 并逐漸增大， 考慮為淋巴瘤第2次復(fù)發(fā)， 予R-DICE方案1周期化療后左頸部包塊未能捫及。2個(gè)月后（2013年4月）患者因右側(cè)上頸部出現(xiàn)漸大性包塊就診于本院， 頸部增強(qiáng)CT提示右頸部見一大小約2.0 cm×1.5 cm腫大淋巴結(jié)， 遂予頸部淋巴結(jié)放療（處方劑量GTV：DT=42.4Gy/20f/30d， PTV：DT=40Gy/20f/30d）， 療效評(píng)價(jià)為：部分緩解。2013年9月患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽， 胸部CT增強(qiáng)：左肺下葉內(nèi)前基底段占位性病變。見圖1。纖維支氣管鏡活檢病理及免疫組化結(jié)果傾向于B細(xì)胞淋巴瘤。乙肝兩對(duì)半：乙型肝炎E抗體（HBeAb ）0.80 PEI U/ml↑、 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）≥217.500 ng/ml↑、乙肝核心抗體（HBcAb）≥3.450 PEI U/ml↑。乙型肝炎DNA：162000 IU/ml↑?？紤]患者淋巴瘤第3次復(fù)發(fā)（左肺浸潤(rùn)）， 因患者乙肝病毒復(fù)制量上升， 考慮化療風(fēng)險(xiǎn)較大， 故予左側(cè)肺部浸潤(rùn)病灶放療（處方劑量GTV：DT=42Gy/20f/30d， PTV：DT=40Gy/20f/30d）。因患者院外未規(guī)律服用“拉米夫定”抗病毒治療， 致乙肝DNA結(jié)果明顯異常， 遂予恩替卡韋 0.5 g p.o.， q.d.抗病毒治療。經(jīng)積極抗乙肝病毒治療1個(gè)月后（2014年11月）復(fù)測(cè)乙型肝炎DNA：251.29 IU/ml， 遂行R-DHAP方案兩周期。經(jīng)上述治療后療效評(píng)價(jià)為：完全緩解。見圖2。患者出院后予沙利度胺100 mg p.o.， q.d.維持治療， 并予恩替卡韋抗乙肝病毒治療至今。隨訪：每3個(gè)月復(fù)查1次， 目前療效評(píng)價(jià)仍然為完全緩解， 乙肝病毒復(fù)制量低于最低檢出值。

2 討論

彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤在成人淋巴系統(tǒng)腫瘤中占有較高比例， 在歐美國(guó)家占非霍奇金淋巴瘤的30%～40%[1]為發(fā)病率最高的一種侵襲性B細(xì)胞性淋巴瘤。其中非生發(fā)中心來(lái)源亞型較生發(fā)中心來(lái)源亞型預(yù)后較差， 但兩種細(xì)胞起源亞型的治療是相同的。給予6～8個(gè)周期的R-CHOP方案一直是初治彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤患者的一線治療方案， 而對(duì)于年齡調(diào)整后的IPI（ECOG評(píng)分2～4分、Ⅲ期或者Ⅳ期、LDH高于正常值）高風(fēng)險(xiǎn)病變患者亦可在R-CHOP化療結(jié)束后選用一線鞏固方案， 即采用大劑量化療加自體造血干細(xì)胞（HDT/ASCR）解救（2B類推薦）。該患者因自身原因未選擇使用利妥昔單抗行化學(xué)免疫治療， 且未進(jìn)行自體干細(xì)胞移植解救， 僅完成CHOP方案6周期化療， 化療結(jié)束后療效評(píng)價(jià)為：部分緩解， 并于6個(gè)月后出現(xiàn)第1次復(fù)發(fā)。因淋巴瘤復(fù)發(fā)或難治的根源主要為初始耐藥及繼發(fā)耐藥， 故根據(jù)NCCN指南推薦， 對(duì)于適宜大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞解救的復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤患者應(yīng)選用不含蒽環(huán)類的二線挽救治療方案， 包括：磷酸二羥丙酮（DHAP）、ESHAP、GDP、GemOx、ICE、MINE， 但多項(xiàng)研究表明這些方案中沒(méi)有任何一種方案可成為首選方案， 其中對(duì)于那些經(jīng)治療后達(dá)部分緩解及完全緩解（>6個(gè)月）后復(fù)發(fā)的患者， 可將利妥昔單抗列入二線治療方案中， 大量研究結(jié)果顯示利妥昔單抗聯(lián)合二線方案均可取得較好療效。經(jīng)上述二線方案化療后達(dá)完全緩解或部分緩解的患者應(yīng)行HDT/ASCR鞏固治療（作為一類推薦治療方案）， 一項(xiàng)國(guó)際大型隨機(jī)三期試驗(yàn)也為該治療方案提供了有力的數(shù)據(jù)支持[2]。該例患者在采用了二線化療方案R-DICE+HDT/ASCR后取得了部分緩解。雖然自體干細(xì)胞移植提高了患者的遠(yuǎn)期生存率， 但復(fù)發(fā)率仍較高。且經(jīng)HD/ASCR治療后復(fù)發(fā)的患者， 因已連續(xù)3個(gè)方案治療后仍發(fā)生進(jìn)展， 這類患者通常很少能從現(xiàn)有的聯(lián)合化療方案中進(jìn)一步獲益。本例患者正是如此， 在經(jīng)過(guò)短暫的緩解后出現(xiàn)第2次復(fù)發(fā)， 再次予R-DICE方案化療后腫瘤未控， 遂予患者行個(gè)體化治療。選擇對(duì)復(fù)發(fā)的頸部淋巴結(jié)行放射治療， 達(dá)短暫緩解后出現(xiàn)左肺復(fù)發(fā)， 予再次局部放療+R-DHAP方案化療后再次達(dá)PR， 因患者為年輕高危患者， 經(jīng)采用一線及二線化療方案、分子靶向藥物、放療、自體造血干細(xì)胞移植治療后療效均欠佳， 仍反復(fù)多次復(fù)發(fā)， 且每次緩解期均較短， 故結(jié)合患者經(jīng)濟(jì)原因選用沙利度胺維持化療。

近年來(lái)隨著腫瘤生物免疫學(xué)的迅猛發(fā)展， 研究人員們發(fā)現(xiàn)侵襲性非霍奇金淋巴瘤中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（ vascular endothelial growth factor， VEGF）水平增高， 而沙利度胺通過(guò)阻斷堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（ basic fibroblast growth factor， bFGF） 或者VEGF的傳導(dǎo)而抑制新生血管生成[3]， 通過(guò)共同刺激人類T細(xì)胞， 產(chǎn)生直接的細(xì)胞毒性和調(diào)節(jié)免疫等作用[4]， 從而起到抗腫瘤的作用。且沙利度胺不良反應(yīng)較輕， 常見的不良反應(yīng)表現(xiàn)有嗜睡、便秘、皮疹、下肢水腫及深靜脈血栓形成等。經(jīng)積極處理后多數(shù)患者可以耐受， 適宜長(zhǎng)期口服維持治療。雖然目前對(duì)于彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤誘導(dǎo)化療達(dá)到緩解后是否需要維持治療及采用何種藥物進(jìn)行維持治療還存在著爭(zhēng)議， 但目前國(guó)內(nèi)多個(gè)小樣本的回顧性分析均顯示[5-8]， 對(duì)于年輕高危或者晚期的彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤患者， 加入沙利度胺的治療可延長(zhǎng)其無(wú)進(jìn)展生成期， 提示沙利度胺對(duì)復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤患者的維持治療具有一定的臨床研究?jī)r(jià)值， 但其對(duì)總生存率的影響則有待更多大規(guī)模、多中心的研究為復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤的治療提供更多的實(shí)驗(yàn)及臨床依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1] Zhou Z， Sehn L H， Rademaker AW， et al. An enhanced International Prognostic Index（NCCN-IPI）for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era. Blood， 2013（9）：524108.

[2] Philip T， Gulielmi C， Hagenbeek A， et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodkins lymphoma. NEngl J Med， 1995（333）：1540-1545.

[3] Niitsu N， Okamato M， Nakamine H， et al. Simultaneous elevationof the serum concentrations of vascular endothrlial growth factor and interleukin-6 as independent predictors of prognosis in aggressive non-Hodkins lymphoma. Eur J Haematol， 2002， 68（2）：91-100.

[4] Terpos E， Kanellias N， Christoulas D， et al. Pomalidomide：a novel drug to treat relapsed and refractory multiple myeloma. Onco Targets Ther， 2013（6）：531.

[5] 葉煌陽(yáng)， 張映紅， 呂曉君.彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤化療后沙利度胺維持治療療效.中國(guó)臨床藥學(xué)雜志， 2014， 23（1）：24-27.

[6] 柯玉鋒， 王峰.沙利度胺對(duì)64例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床療效觀察.江西醫(yī)藥， 2014， 49（4）：333-335.

[7] 陶曉明， 李虎生， 馮翠， 等.沙利度胺聯(lián)合化療治療非霍奇金淋巴瘤臨床觀察.腫瘤基礎(chǔ)與臨床， 2011， 24（6）：515-517.

[8] 朱貴華， 李秀梅， 莊萬(wàn)傳， 等.沙利度胺聯(lián)合ICE方案治療復(fù)發(fā)性難治性非霍奇金淋巴瘤.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)， 2014， 22（7）：1675-1677.

[收稿日期：2015-10-10]