陳娟　盧紅

(樂山市人民醫(yī)院腫瘤科， 四川 樂山 614000)

ATO與ATRA聯(lián)合小劑量HHT治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的臨床療效

陳娟盧紅

(樂山市人民醫(yī)院腫瘤科， 四川 樂山 614000)

【摘要】目的探討亞砷酸(ATO)、全反式維甲酸(ATRA)聯(lián)合小劑量高三尖杉酯堿(HHT)治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)的臨床療效。方法按入院先后順序，將48例APL患者隨機(jī)分為觀察組與對照組各24例。觀察組先予ATRA+ATO+小劑量HHT誘導(dǎo)治療，再以HA方案鞏固治療2個(gè)療程；對照組先予ATRA+ATO+柔紅霉素(DNR)誘導(dǎo)治療，再以DA方案鞏固治療2個(gè)療程。比較兩組的完全緩解率(CR)、達(dá)CR時(shí)間、骨髓PML/RARa融合基因轉(zhuǎn)陰率、不良反應(yīng)、成分輸血及住院費(fèi)用等情況。結(jié)果觀察組的CR、達(dá)CR時(shí)間及PML/RARa融合基因轉(zhuǎn)陰率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組誘導(dǎo)期間敗血癥發(fā)生率低于對照組，輸血小板量和平均住院費(fèi)用少于對照組，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。結(jié)論ATRA、ATO聯(lián)合小劑量HHT治療初診APL效果確切，并發(fā)癥發(fā)生率低，治療費(fèi)用少，具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】亞砷酸(ATO); 全反式維甲酸(ATRA); 高三尖杉酯堿(HHT)； 急性旱幼粒細(xì)胞白血病(APL); 療效

急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)為M3型急性髓細(xì)胞白血病(AML)，約為AML的10%左右，臨床表現(xiàn)主 要有發(fā)熱、貧血、感染、出血等，本病發(fā)病急，如治療不及時(shí)可危及患者的生命[1]。亞砷酸(ATO)和全反式維甲酸(ATRA)是目前治療APL較常用的化療藥物，療效顯著，但均有一定的局限性。高三尖杉酯堿(HHT)是我國學(xué)者從粗榧屬植物中提取的生物堿，具有白血病細(xì)胞毒作用及誘導(dǎo)分化和促凋亡作用[2]。我院腫瘤內(nèi)科于2010年1月～2013年12月采用ATO、ATRA聯(lián)合小劑量HHT治療APL，療效確切，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料48例APL患者均符合FBA協(xié)作組分型中的AML-M 3型,所有患者入院時(shí)均進(jìn)行內(nèi)科檢查，體能狀況良好(ECOG指數(shù)O-1)，均無嚴(yán)重的肝腎功能異常及感染。按入院先后順序?qū)?8例APL患者隨機(jī)分為觀察組和對照組各24例，兩組的年齡、性別比、PML/RARa融合基因陽性及臨床表現(xiàn)等差異無顯著性(P>0.05)，見表1，具有可比性。

表1　兩組患者的一般情況比較±s)

注:與對照組比較,P>0.05

1.2治療方法①誘導(dǎo)治療:兩組均以ATO+ATHA行誘導(dǎo)治療，即ATRA45 mg/m2·d口服；5%葡萄糖500ml稀釋0.1%ATO注射液10 mg后每日滴注1次，每次持續(xù)3～4 h，連續(xù)用藥，直至形態(tài)學(xué)檢查提示完全緩解(CR)。在誘導(dǎo)治療開始的第3天，觀察組靜滴HHT 2mg/d,連用7～10 d；對照組靜滴DNR 45 mg/m2·d，連用3 天。②鞏固治療：觀察組予HA方案化療，即靜滴HHT 2.5mg/m2·d、Ara-C 100mg/m2·d，連用1～7天；對照組予DA方案化療，即靜滴DNR 45mg/m2·d，連用1～3天，Ara-C 100mg/m2·d，連用1～7天。于療程結(jié)束后21天行細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查，可重復(fù)鞏固治療方案1次。③中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的預(yù)防：腦脊液檢查常規(guī)于誘導(dǎo)緩解后及每個(gè)鞏固療程前進(jìn)行，并緩慢鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤(MTX)10 mg、Ara-C 50 mg、地塞米松5 mg。治療過程中所有患者均給予成分輸血(使血紅蛋白>70 g/L)，補(bǔ)充血小板(使血小板計(jì)數(shù)>20×109/L)和給予小劑量肝素靜脈滴注抗凝和新鮮血漿等治療。

1.3觀察指標(biāo)及方法觀察兩組患者的臨床療效和達(dá)CR時(shí)間。誘導(dǎo)治療及鞏固治療結(jié)束時(shí)行骨髓檢查計(jì)算PML/RARa融合基因轉(zhuǎn)陰率，觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況、成分輸血及住院費(fèi)用等情況。

1.4療效判定[3]CR(完全緩解)：白血病癥狀體征消失，外周血中性粒細(xì)胞絕對值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，骨髓 M3 型原粒+早幼?！?%，無 Auer 小體。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 16.0軟件處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療效果比較兩組患者的CR及達(dá)CR時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；誘導(dǎo)結(jié)束時(shí)、鞏固治療后兩組的PML/RARa融合基因轉(zhuǎn)陰率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。

表2　兩組患者療效及相關(guān)指標(biāo)比較

注:與對照組比較，P<0.05

2.2兩組患者成份輸血及住院費(fèi)用比較觀察組的輸血小板量和平均住院費(fèi)用均少于對照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，而輸新鮮冷凍血漿量與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3　兩組患者成份輸血及住院費(fèi)用比較

注:與對照組比較，①P<0.05

2.3兩組患者不良反應(yīng)比較在誘導(dǎo)期，觀察組敗血癥發(fā)生率小于對照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而白細(xì)胞高峰均值、APL綜合征發(fā)生率、肝功能異常發(fā)生情況，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表4。

表4　兩組患者不良反應(yīng)情況比較[n(×10-2)]

注:與對照組比較，①P<0.05

3討論

目前國內(nèi)常推薦ATRA、ATO和DNR三聯(lián)方案作為一線方案用于初發(fā)APL患者的藥物誘導(dǎo)治療，其中ATO和ATRA均通過作用于PML/RARα融合蛋白起到治療APL的作用[4]。在早幼粒細(xì)胞中，PML/RARα融合蛋白能阻礙正常分化基因表達(dá)，加大異常分化基因的表達(dá)，而ATO 能誘導(dǎo)PML蛋白寡聚化，促使其與 PML/RARα分離，促進(jìn)誘導(dǎo)的早幼粒細(xì)胞完成終末分化而成熟，這是治療本病的重要基礎(chǔ)[5]。ATRA主要作用于PML/RARα融合蛋白的RARα部位，誘導(dǎo)早幼粒細(xì)胞向成熟細(xì)胞轉(zhuǎn)化起到治療APL的作用，不會引起明顯的骨髓抑制，還可減少化療導(dǎo)致的出血和嚴(yán)重感染,但患者易對ATRA產(chǎn)生耐藥性，產(chǎn)生維甲酸綜合征[6]。ATRA和ATO兩者聯(lián)合具有協(xié)調(diào)促分化作用，用于治療APL患者具有獲得完全緩解時(shí)間較短、血小板恢復(fù)較快、不良反應(yīng)增加不明顯等優(yōu)點(diǎn)。

DNR在用于初發(fā)APL患者的臨床實(shí)踐中，存在一些比較棘手的問題。首先，初發(fā)APL患者如在誘導(dǎo)治療早期就給予DNR治療，會造成大量腫瘤細(xì)胞破壞，加重凝血功能障礙和增加出血死亡及嚴(yán)重感染機(jī)會。在對照組中我們采用先聯(lián)合應(yīng)用ATRA和ATO 3天后，再根據(jù)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)調(diào)整HHT的給藥劑量、避免骨髓造血功能過度抑制的治療策略，有效預(yù)防了高白細(xì)胞綜合征、 嚴(yán)重凝血功能障礙和嚴(yán)重感染的發(fā)生，且明顯減少了血小板和血漿輸注量[7]。其次，我國部分患者無經(jīng)濟(jì)條件使用DNR。基于上述原因，有必要探索更可靠的方案用于APL 患者的治療。HHT是我國學(xué)者從三尖杉屬植物中分離、提取的治療白血病的藥物，屬于細(xì)胞毒藥物，經(jīng)較多的文獻(xiàn)研究證明，其能夠有效殺傷免疫細(xì)胞，并對各個(gè)增殖周期的癌細(xì)胞均有顯著的抑制作用。目前對于HHT的毒副反應(yīng)的報(bào)道較少，加上其價(jià)格較低，因此我們選擇HHT聯(lián)合ATHA與ATO，替代DNR聯(lián)合ATRA與ATO治療APL患者[8]。

本組資料中，觀察組先予ATHA+ATO+小劑量HHT誘導(dǎo)治療，而對照組先予ATRA+ATO+柔紅霉素(DNR)誘導(dǎo)治療。結(jié)果顯示，兩組間的CR、達(dá)CR時(shí)間、PML/RARa融合基因的轉(zhuǎn)陰率比較，差異無顯著性(P>0.05)，而誘導(dǎo)治療期間觀察組的醫(yī)療費(fèi)用明顯低于對照組，組間差異有顯著性(P<0.05)，除了HHT價(jià)格明顯低于DNR外，主要與觀察組的成分輸血量較少、感染發(fā)生率較低有關(guān)。最后，兒童APL患者、部分老年患者以及有心臟病史患者， 臨床醫(yī)生在使用DNR時(shí)也十分謹(jǐn)慎，常減量使用而影響療效。與DNR相比，HHT對心臟的毒副作用更小。因此 對上述APL患者采用HTT聯(lián)合ATHA與ATO治療可能更加合理[9]。

4結(jié)論

ATO、ATHA聯(lián)合小劑量HHT誘導(dǎo)治療初發(fā)APL，相較于ATO、ATHA聯(lián)合DNR，具有療效好、誘導(dǎo)治療期間不良反應(yīng)少和醫(yī)藥費(fèi)用低廉的優(yōu)點(diǎn)，而且HHT來源豐富，為臨床治療初發(fā)APL提供了一個(gè)新的選擇，具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值。

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論文“資料與方法”的表達(dá)方式與基本要求

根據(jù)論文的內(nèi)容、研究目的，論文中“資料與方法”的表達(dá)方式是有差別的，從命名方法可區(qū)分為：資料與方法、材料與方法、對象與方法、實(shí)驗(yàn)與方法等等。對“資料(材料、對象、實(shí)驗(yàn))與方法”的撰寫基本要求：①應(yīng)根據(jù)論文內(nèi)容交待相關(guān)臨床資料、材料、對象及/或基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)；②說明樣本量及代表性；③所用設(shè)備儀器情況；④設(shè)計(jì)方案、步驟及納入與排除標(biāo)準(zhǔn)；⑤若為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，應(yīng)介紹動(dòng)物情況、實(shí)驗(yàn)方法、觀測項(xiàng)目及注意事項(xiàng)；⑥若涉及藥物 試驗(yàn)、應(yīng)用，應(yīng)說明藥物名稱、成份、劑量、生產(chǎn)廠、出產(chǎn)日期、批號、型號、使用方法、作用及觀測指標(biāo)等；⑦介紹所采用的診斷、治療、評價(jià)方法與標(biāo)準(zhǔn)；⑧正確選用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析與處理方法。來稿中的常見缺陷有：資料、方法介紹不詳；缺少對象選擇標(biāo)準(zhǔn)；診斷、治療、評價(jià)方法與標(biāo)準(zhǔn)介紹不詳；缺少觀察指標(biāo)描述；動(dòng)物模型與實(shí)驗(yàn)步驟介紹不清、不詳；樣本過小，隨機(jī)分組說明不具體，未遵循齊同對比原則等。希作者撰稿時(shí)注意上述問題，以提高論文質(zhì)量和被錄用率。

(本刊編輯部)

ATO, ATRA combined with low-dose HHT in treatment of acute promyelocytic leukemiaCHEN Juan, LU Hong

(DepartmentofOncology,LeshanPeople’sHospital,Leshan614000,Sichuan)

【Abstract】ObjectiveTo explore the clinical efficacy of arsenic trioxide (ATO), all-trans retinoic acid(ATRA) combined with low-dose homoharringtonine (HHT) in treatment of acute promyelocytic leukemia (APL).MethodsAccording to the order of admission, 48 patients with APL were randomly divided into observation group and control group (n=24). Observation group was the first to give ATHA + ATO + low-dose HHT induction therapy after treatment with HA solutions consolidate two courses, while the control group was given first ATRA + ATO + daunorubicin (DNR) induction therapy, after consolidation therapy program to DA 2 treatment. The complete remission rate (CR), the time of CR, bone marrow PML / RARa fusion gene negative rates, adverse reactions, blood component transfusion and hospitalization expenses were observed.ResultsCR, CR, time and PML / RARa fusion gene negative rate of observation group were not different from that of the control group (P>0.05). The incidence of sepsis, amount of platelet transfusions and the average hospital costs of the observation group were lower than that of the control group (P<0.05). ConclusionATO, ATRA combined with low-dose HHT in treatment of newly diagnosed APL has exact clinical efficacy, low complication rate and less the cost of treatment.

【Key words】Arsenite; ATRA; Homoharringtonine base; Acute promyelocytic leukemia drought; Efficacy

(收稿日期：2014-09-14； 編輯： 母存培)

【中圖分類號】R 733.7

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2015.09.028