·用藥分析·

抗腫瘤藥物的應(yīng)用評(píng)價(jià)

魏齊銘，葉云，黃毅嵐

作者單位：646000四川省瀘州市，瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科

通信作者：黃毅嵐，646000四川省瀘州市，瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科；E-mail：75332015@qq.com

【摘要】目的評(píng)價(jià)抗腫瘤藥物是否合理應(yīng)用，以提高抗腫瘤藥物臨床使用的有效性和安全性。方法以隨機(jī)數(shù)字表法抽取瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2014年抗腫瘤藥物醫(yī)囑，每月40份，應(yīng)用臨床藥師設(shè)計(jì)的抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)表進(jìn)行調(diào)查。參照《抗腫瘤藥物處方點(diǎn)評(píng)指南》《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(征求意見稿)》等相關(guān)診治指南，制訂合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：適應(yīng)證、藥物選擇、給藥途徑、用法、用量、溶媒、聯(lián)合用藥、用藥順序、配伍禁忌或相互作用、重復(fù)用藥、化療方案選擇、醫(yī)師權(quán)限及其他不合理情況。在項(xiàng)目周期內(nèi)以4次PDCA循環(huán)進(jìn)行用藥干預(yù)，每個(gè)循環(huán)實(shí)施1個(gè)季度。結(jié)果共發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑59例，占總抽取醫(yī)囑的12.3%(59/480)。各季度不合理醫(yī)囑率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.600，P<0.001),其中第3、4季度不合理醫(yī)囑率低于第1季度，第4季度不合理醫(yī)囑率低于第2季度(P<0.05)。不合理醫(yī)囑類型有不良相互作用及化療方案、用量、藥物選擇、用法、溶媒和用藥順序不合理。結(jié)論不合理醫(yī)囑類型主要有不良相互作用及化療方案、用量、藥物選擇不合理等，采用PDCA循環(huán)干預(yù)后，各季度不合理醫(yī)囑率逐漸降低。

【關(guān)鍵詞】抗腫瘤藥；處方不當(dāng)；藥物評(píng)價(jià)；PDCA管理循環(huán)

【中圖分類號(hào)】R 979.1

收稿日期：(2015-05-03；修回日期：2015-11-01)

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Application Evaluation of Antineoplastic DrugsWEIQi-ming，YEYun，HUANGYi-lan.DepartmentofPharmacy，theAffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege，Luzhou646000，China

Abstract【】ObjectiveTo evaluate whether antineoplastic drugs are rationally used,in order to improve the effectiveness and safety of the clinical use of antineoplastic drugs.MethodsUsing random number table method,we collected doctors′ advice on antineoplastic drugs in 2014,with 40 in each month.Investigation was undertaken by applying an assessment table of doctors′ irrational advice on antineoplastic drugs which was designed by clinical pharmacists.Standard of irrationality assessment was made based on relevant guidelines,such as "assessment guideline for antineoplastic drug prescription" and "guiding principles for the clinical application of antineoplastic drugs".The content of assessment included indications,drug choice,drug administration route,usage and dose,solvent,combined drug therapy,order of medication,incompatibility or interaction,repeated drug use,choice of chemotherapy regimens,doctors′ rights and other irrationalities.Within the cycle of the program,PDCA was made for 4 times every quarter to conduct drug intervention.ResultsA total of 59 cases of irrationality in doctors′ advice were found,accounting for 12.3%(59/480) in all doctors′ advice.The four quarters were significantly different in the ratio of doctors′ irrational advice (χ2=16.600，P<0.001),with the third quarter and the fourth quarter lower (P<0.05) than the first quarter and the fourth quarter lower (P<0.05) than the second quarter.Irrationality of doctors′ advice was shown in the aspects of adverse interaction,chemotherapy regimens,dose,drug choice,usage,solvent and medication order.ConclusionIrrationality of doctors′ advice is mainly shown in the aspects of adverse interaction,chemotherapy regimens,dose and drug choice.After the intervention of PDCA cycle,the ratio of doctors′ irrational advice decreases.

【Key words】Antineoplastic agents；Inappropriate prescribing；Drug evaluation；PDCA cycle

目前，全世界惡性腫瘤死亡率僅次于心腦血管類疾病，位居第2位。我國腫瘤患者以每年200萬人的速度遞增，隨著抗腫瘤藥物的廣泛應(yīng)用，其安全性問題日益嚴(yán)峻。為規(guī)范抗腫瘤藥物的合理使用，本研究擬對(duì)瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院抗腫瘤藥物臨床使用進(jìn)行專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)，并運(yùn)用PDCA循環(huán)管理法對(duì)抗腫瘤藥物的使用進(jìn)行干預(yù),使抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用趨于合理化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1資料收集采用“美康臨床藥學(xué)管理系統(tǒng)”，以隨機(jī)數(shù)字表法抽取本院2014年抗腫瘤藥物醫(yī)囑，每月40份，應(yīng)用臨床藥師設(shè)計(jì)的抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)表進(jìn)行調(diào)查，內(nèi)容主要包括：(1)患者的一般信息：性別、年齡、體質(zhì)量、臨床診斷、特殊人群；(2)化療方案；(3)抗腫瘤藥物的用藥情況：通用名、給藥途徑、溶媒、單次劑量、頻率、起止時(shí)間、化療周期。

1.2評(píng)價(jià)方法參照《抗腫瘤藥物處方點(diǎn)評(píng)指南》[1]《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(征求意見稿)》[2]等相關(guān)診治指南，并結(jié)合本院實(shí)際，制訂合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：適應(yīng)證、藥物選擇、給藥途徑、用法、用量、溶媒、聯(lián)合用藥、用藥順序、配伍禁忌或相互作用、重復(fù)用藥、化療方案選擇、醫(yī)師權(quán)限及其他不合理情況。

1.3PDCA循環(huán)干預(yù)在項(xiàng)目周期內(nèi)以4次PDCA循環(huán)進(jìn)行用藥干預(yù)，每個(gè)循環(huán)實(shí)施1個(gè)季度。(1)Plan階段，分析醫(yī)囑存在的問題，找出解決問題的方法，制定相應(yīng)的計(jì)劃和措施；(2)Do階段，實(shí)施制定的計(jì)劃和措施，包括公示典型病例、查找循證證據(jù)、邀請(qǐng)本院腫瘤科專家授課；(3)Check階段，按照制定的抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)表及評(píng)價(jià)方法進(jìn)行點(diǎn)評(píng)；(4)Action階段，對(duì)各階段的點(diǎn)評(píng)結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，并繼續(xù)準(zhǔn)備下一PDCA循環(huán)干預(yù)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1不合理醫(yī)囑率共發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑59例，占總抽取醫(yī)囑的12.3%(59/480)。各季度不合理醫(yī)囑率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.600，P<0.001),其中第3、4季度不合理醫(yī)囑率低于第1季度，第4季度不合理醫(yī)囑率低于第2季度(P<0.05,見圖1)。

圖1　2014年各季度抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑率

Figure 1Ratio of doctors′ irrational advice on antineoplastic drugs in each quarter in 2014

2.2抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑分類59例不合理醫(yī)囑類型有不良相互作用及化療方案、用量、藥物選擇、用法、溶媒和用藥順序不合理(見圖2)。

圖2　抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑分類

Figure 2Classification of doctors′ irrational advice on antineoplastic drugs

3討論

本院抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑使用主要體現(xiàn)在非腫瘤?？?，腫瘤科抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用均符合相應(yīng)指南，使用規(guī)范。

3.1藥物選擇不合理胃腸外科6份直腸癌醫(yī)囑中，醫(yī)師為術(shù)后輔助化療患者選擇的化療方案為洛鉑(LBP)聯(lián)合亞葉酸鈣(LV)、5-氟尿嘧啶(5-FU)。LBP由德國愛斯達(dá)制藥股份有限公司開發(fā)，與奧沙利鉑(OXA)同屬于第3代鉑類藥物。LBP穩(wěn)定性好，與第1代順鉑相比，抗癌活性相當(dāng)，交叉耐藥、毒副作用較少。LBP骨髓抑制主要表現(xiàn)為血小板減少，且胃腸道毒副作用及外周神經(jīng)毒性較輕；而OXA骨髓抑制表現(xiàn)為白細(xì)胞減少[3]。目前，我國批準(zhǔn)的LBP適應(yīng)證為乳腺癌、小細(xì)胞肺癌及慢性粒細(xì)胞性白血病。雖有臨床研究表明，LBP用于治療直腸癌有一定療效[4-6]，但其用于治療直腸癌的臨床試驗(yàn)證據(jù)仍較少，療效有待進(jìn)一步觀察，且美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)直腸癌臨床實(shí)踐指南[7]及國內(nèi)《直腸癌規(guī)范化診療指南(試行)》[8]推薦的一線化療方案OXA+LV+5-FU(FOLFOX)、卡培他濱+OXA(CapeOx)等中鉑類均選擇的是療效確切的OXA，因此尚不推薦選用LBP治療直腸癌。

胃腸外科3例結(jié)直腸癌術(shù)后患者采用FOLFOX方案進(jìn)行輔助化療，醫(yī)囑用替加氟替代5-FU。替加氟是5-FU的前體藥物，在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用。目前有臨床觀察結(jié)果顯示，替加氟替代5-FU聯(lián)合OXA、伊立替康及LV是治療晚期結(jié)直腸癌的有效方案，毒副作用輕[9-10]，但NCCN結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南[7，11]明確指出，結(jié)直腸癌的一線化療方案首選5-FU。目前，替加氟與5-FU并無明確的劑量換算標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于結(jié)直腸癌的一線化療方案用替加氟代替5-FU，仍缺乏相關(guān)循證證據(jù)。

術(shù)后輔助化療不同于晚期患者的治療，需長期隨訪觀察治療效果。術(shù)后輔助化療方案的選擇應(yīng)依據(jù)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)論，而不能主觀臆斷地將未經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)的藥物和方案應(yīng)用于患者。經(jīng)醫(yī)院公示和與相關(guān)醫(yī)師溝通處理后，上述藥物選擇不合理的醫(yī)囑逐漸減少，并在第4季度未有發(fā)現(xiàn)。

3.2用法、用量不合理

3.2.1用法不合理用法不合理醫(yī)囑有5份，主要為呼吸內(nèi)科對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者使用吉西他濱聯(lián)合順鉑的3周療法時(shí)，吉西他濱2 g+0.9%氯化鈉注射液40 ml泵入。吉西他濱藥品說明書中指出，吉西他濱聯(lián)合順鉑用于成人非小細(xì)胞肺癌劑量為1 250 mg/m2，靜脈滴注30 min，配制溶液濃度不應(yīng)超過40 mg/ml，濃度過大可能會(huì)導(dǎo)致溶解不完全，并警告吉西他濱可引起骨髓抑制，滴注藥物時(shí)間延長和增加用藥頻率可增大藥物的毒性。目前，多項(xiàng)小型觀察性研究[12-14]和2項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[15-16]報(bào)道，吉西他濱低劑量(250 mg/m2)持續(xù)靜脈滴注聯(lián)合其他化療藥物治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床療效肯定，毒副作用小。鑒于上述證據(jù)，筆者認(rèn)為吉西他濱上述用法濃度過大，建議按照說明書給藥。

3.2.2用量不合理抗腫瘤藥物的用量直接關(guān)系到抗腫瘤效果和毒副作用程度，應(yīng)根據(jù)患者年齡、體表面積，并參考患者肝腎功能等最終確定。本研究顯示，有9份醫(yī)囑用量不合理，主要為患者肝腎功能、血常規(guī)等基本情況良好情況下，抗腫瘤藥物應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)劑量，而醫(yī)生因過于擔(dān)心毒副作用卻減量給藥。臨床藥師建議在患者基本情況良好情況下，應(yīng)給予足量藥物以提高療效，并做好毒副作用預(yù)防和處理。

另發(fā)現(xiàn)胸心外科有1例食管癌患者在化療周期中用藥時(shí)間不足?！妒彻馨┮?guī)范化診治指南(2011年)》[17]推薦，食管癌一線化療方案為奈達(dá)鉑(NDP)聯(lián)合5-FU，具體為：NDP 80～100 mg/m2靜脈滴注2 h(第1天或分割為2～5天)，5-FU 500～750 mg/m2持續(xù)靜脈滴注24 h(第1～5天)。該食管癌患者，男，體質(zhì)量56 kg，身高167 cm，NDP 40 mg靜脈滴注(第1～3天)，5-FU 750 mg靜脈滴注(第1～3天)，該化療周期NDP總劑量為120 mg，分割3 d使用，而5-FU只使用了3 d，用藥時(shí)間不足，導(dǎo)致其總劑量不足。另外，該患者采用靜脈滴注的方式給予5-FU也可能影響其療效，屬用法不合理，建議進(jìn)行持續(xù)24 h靜脈給藥。

3.3溶媒不合理不同溶媒的稀釋會(huì)影響化療藥物的穩(wěn)定性和酸堿度，選擇合理的溶媒可減少化療藥物的毒副作用，提高療效[18]。本研究5份醫(yī)囑溶媒選擇不合理，分別為吡柔比星2份、表柔比星2份及LBP 1份。吡柔比星在0.9%氯化鈉注射液中因溶媒pH的原因，可導(dǎo)致效價(jià)降低或出現(xiàn)渾濁，應(yīng)溶解于5%葡萄糖注射液；表柔比星在葡萄糖注射液中降解速度快，1 h降解率>5%，12 h降解率>50%，應(yīng)使用0.9%氯化鈉注射液稀釋；氯化鈉溶液會(huì)加速LBP的降解。

3.4用藥順序不合理化療聯(lián)合用藥時(shí)，用藥順序?qū)χ委熜Ч休^大影響。未根據(jù)藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)合理安排用藥順序和時(shí)間，會(huì)導(dǎo)致藥效降低或毒副作用增加。如門冬酰胺酶會(huì)降低長春新堿在肝臟的清除率，并且提高長春新堿的肝臟與神經(jīng)毒性，故長春新堿應(yīng)在門冬酰胺酶前12～24 h給藥。本研究1份醫(yī)囑由于醫(yī)師疏忽，誤將門冬酰胺酶在長春新堿之前給藥，經(jīng)核查，護(hù)士在執(zhí)行過程中核對(duì)并正確使用。

3.5不良相互作用《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(征求意見稿)》[2]指出，粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)應(yīng)在化療藥物給藥結(jié)束后24～48 h開始使用，不推薦與化療同日使用。本研究發(fā)現(xiàn)胃腸外科和乳腺外科16份醫(yī)囑G-CSF與化療藥物在同日使用，造成化療藥物影響G-CSF的療效，甚至可能加重白細(xì)胞水平降低。該問題存在于多個(gè)非腫瘤科室，經(jīng)多次公示和宣講后，出現(xiàn)次數(shù)下降明顯。

3.6化療方案不合理《中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2013年版)》[19]推薦紫杉醇聯(lián)合吉西他濱用于晚期乳腺癌患者，具體為：紫杉醇175 mg/m2靜脈滴注(第1天)，吉西他濱1 250 mg/m2靜脈滴注(第1、8天)，21 d為1個(gè)周期。本研究發(fā)現(xiàn)乳腺外科1例女性晚期乳腺癌患者，身高155 cm，體質(zhì)量59 kg，化療方案選擇多西他賽(75 mg/m2)替代紫杉醇聯(lián)合吉西他濱，第1、8天均使用了多西他賽120 mg，而只第1天使用了吉西他濱2 g，化療方案不合理。經(jīng)與相應(yīng)醫(yī)師溝通后確認(rèn)該醫(yī)囑不合理，護(hù)士執(zhí)行過程前已發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行更正。

乳腺癌術(shù)后輔助化療應(yīng)首選含蒽環(huán)類聯(lián)合方案，如AC、FAC或FEC(A指阿霉素，C指環(huán)磷酰胺，E指表柔比星，F(xiàn)指氟尿嘧啶)；其他推薦方案有TAC、AC序貫T/P(T指多西他賽，P指紫杉醇)；對(duì)于老年、低風(fēng)險(xiǎn)或蒽環(huán)類不耐受的患者可選CMF(M指甲氨蝶呤)或TC。本研究發(fā)現(xiàn)乳腺外科有39例乳腺癌術(shù)后輔助化療患者采用TAC化療方案。臨床研究顯示，TAC方案較AC序貫T方案療效相當(dāng)，但胃腸道反應(yīng)及血液毒性反應(yīng)明顯，而神經(jīng)毒性稍低，故AC序貫T方案可能更適于胃腸道稍差或血象稍差的患者[20]；對(duì)于內(nèi)分泌反應(yīng)陽性(即使高復(fù)發(fā)危險(xiǎn))、人類表皮生長因子受體2基因(HER2)陰性的患者，專家共識(shí)傾向于給予相對(duì)低強(qiáng)度的化療方案，如4個(gè)周期的AC或6個(gè)療程的CMF等，不推薦強(qiáng)度稍大的TAC方案[21]；若患者HER2陽性，可聯(lián)用靶向藥物曲妥珠單抗，但注意曲妥珠單抗與阿霉素同期使用會(huì)增加心臟毒性作用，故指南[19]推薦選擇AC序貫TH(H指曲妥珠單抗)或TCH(C指卡鉑)方案，TAC方案并不適宜此類患者。本研究分析上述39例患者病歷資料后發(fā)現(xiàn)，有12份醫(yī)囑未根據(jù)患者病理分子分型和藥物耐受情況等選擇最佳化療方案。

3.7化療方案的輔助用藥由于蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心臟毒性呈劑量依賴性[22]，當(dāng)藥物累計(jì)劑量達(dá)到300 mg/m2時(shí)，充血性心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大幅增加。右丙亞胺是唯一被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于預(yù)防阿霉素心臟毒性的藥物，有證據(jù)表明若右丙亞胺一開始與FAC方案并用，有可能影響其抗腫瘤效果，因此推薦在阿霉素累計(jì)劑量超過300 mg/m2時(shí)給予右丙亞胺[23]。而近年研究表明，蒽環(huán)類藥物對(duì)心臟的器質(zhì)性損害從第1次使用就可能出現(xiàn)[22]，出于對(duì)心臟保護(hù)的重視，《蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南(2013年)》[24]強(qiáng)調(diào)，第一次使用蒽環(huán)類藥物前就應(yīng)該使用右丙亞胺，以有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性。調(diào)查中乳腺外科有18例乳腺癌患者術(shù)后初始化療使用阿霉素聯(lián)用右丙亞胺，鑒于以上證據(jù)，考慮右丙亞胺使用合理，提示臨床在聯(lián)用過程中應(yīng)加強(qiáng)患者的用藥監(jiān)護(hù)，警惕毒副作用的發(fā)生或加重。

針對(duì)本院非腫瘤科室抗腫瘤藥物使用存在的問題，本研究于每個(gè)PDCA周期將每份不合理醫(yī)囑進(jìn)行公示，并和相應(yīng)臨床醫(yī)師進(jìn)行溝通討論，直到達(dá)成相應(yīng)共識(shí)。在此過程中，臨床藥師認(rèn)真參閱相關(guān)文獻(xiàn)資料并主動(dòng)反饋，臨床相關(guān)專家教授也積極指導(dǎo)并參與講解授課。在經(jīng)過4個(gè)周期的PDCA循環(huán)干預(yù)之后，抗腫瘤藥物使用不合理率從20.8%下降為5.0%。同時(shí)，通過點(diǎn)評(píng)、干預(yù)和持續(xù)改進(jìn)的過程，也促進(jìn)了腫瘤臨床藥師學(xué)習(xí)國內(nèi)外最新研究動(dòng)態(tài)，提高了專業(yè)素質(zhì)，加強(qiáng)了醫(yī)、藥、護(hù)三方的溝通交流，進(jìn)一步確保了本院抗腫瘤藥物臨床使用的安全、有效、合理。

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(本文編輯：吳立波)