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瑞舒伐他汀對急性冠脈綜合征患者炎癥和細(xì)胞因子以及心血管事件的影響

蔣小晶，閆亞非，陳新云，秦方，陳航，劉童

(成都市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川成都610041)

【摘要】目的:探討瑞舒伐他汀對急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者炎癥因子和細(xì)胞因子的影響。方法:將168例ACS患者隨機(jī)分為三組，阿托伐他汀20 mg組56例、瑞舒伐他汀10 mg組56例和瑞舒伐他汀20 mg組56例，對比各組治療前后血清中炎癥因子和細(xì)胞因子水平，并觀察心血管事件(再發(fā)心絞痛、非致死性心肌梗死和心源性死亡)發(fā)生率。結(jié)果:與治療前相比，三組患者治療后在超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血清腫瘤壞死因子-a(TNF-a)和白細(xì)胞介素6(IL-6)水平方面均明顯低于治療前(均P＜0.05)，且瑞舒伐他汀20 mg組顯著低于其他兩組(均P＜0.05);三組患者在細(xì)胞因子VEGF和VCAM-1水平方面均顯著降低(均P＜0.05)，且瑞舒伐他汀20 mg組顯著低于其他兩組(均P＜0.05);三組患者治療后心血管事件發(fā)生率沒有明顯差異(P＞0.05)。結(jié)論: ACS患者服用瑞舒伐他汀可降低炎癥因子和細(xì)胞因子的水平，減輕炎癥反應(yīng)并能穩(wěn)定動脈粥樣斑塊，且這種作用與劑量正相關(guān)，對改善ACS患者的病情有益。

【關(guān)鍵詞】急性冠脈綜合征;瑞舒伐他汀;炎癥因子;細(xì)胞因子;心血管發(fā)生率

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)包括不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死以及猝死，是心內(nèi)科中常見的一種急癥［1］。炎癥因子—超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-a (TNF-a )和白介素-6 (IL-6)被認(rèn)為是預(yù)測ACS敏感的指標(biāo)［2］，同時，細(xì)胞因子—血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)也是能引發(fā)ACS的指標(biāo)［3］。瑞舒伐他汀是新型降脂藥物，可通過抑制炎癥因子和細(xì)胞因子的釋放進(jìn)而抑制并穩(wěn)定粥樣斑塊形成［4］。本研究探討了其在ACS中的臨床應(yīng)用價值。

1　資料與方法

1.1臨床資料

選取2011年5月至2013年5月在我院心內(nèi)科住院的ACS患者168例，均按照美國心臟病學(xué)會(ACC)、美國心臟病協(xié)會(AHA)在2000年制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。入院前2個月內(nèi)未服用過任何抗炎和調(diào)脂藥物，均排除他汀類藥物過敏者、孕婦和哺乳期婦女、自身免疫性疾病、肝腎功能不全、嚴(yán)重心功能不全或心肌梗死以及其他器質(zhì)性心臟病、惡性腫瘤等病史者。將患者按照隨機(jī)數(shù)字表法平均分為三組:阿托伐他汀20 mg組，瑞舒伐他汀10 mg組和瑞舒伐他汀20 mg組。阿托伐他汀組56例，男性25例，女性31例，年齡50～72(61.8±6.9)歲;10 mg 組56例，男性30例，女性26例，年齡52～75 (62.3±7.9)歲; 20 mg組56例，男性29例，女性27例，年齡50～71(61.5±8.8)歲;三組患者臨床資料的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，說明具有可比性。

1.2治療方法

三組患者均給予阿司匹林、氯吡格雷、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β-受體阻斷劑、硝酸酯類等常規(guī)治療外，分別給予阿托伐他汀20 mg組(口服阿托伐他汀20 mg /d);瑞舒伐他汀10 mg組(口服瑞舒伐他汀10 mg /d);瑞舒伐他汀20 mg組(口服瑞舒伐他汀20 mg /d);三組服藥療程均為6個月。

1.3觀察指標(biāo)

(1)炎癥因子測定:采集空腹患者靜脈血4 mL，通過酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測兩組患者治療前后血清hs-CRP、TNF-a和IL-6的變化情況，試劑盒均由上海生物公司提供。(2)細(xì)胞因子測定:取患者靜脈血后，通過酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)觀察兩組治療前后血清中VEGF和VCAM-1的變化水平，試劑盒均由上海生物公司提供。(3)隨訪6個月，觀察三組治療后心血管事件(再發(fā)心絞痛、非致死性心肌梗死和心源性死亡)發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析

2　結(jié)果

2.1三組患者治療前后血清炎癥因子的變化

治療6個月后，與治療前相比，三組患者CRP、TNF-a和IL-6水平均較治療前有明顯下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，且瑞舒伐他汀20 mg(高劑量)組顯著低于其他兩組(均P＜0.05)，見表1。

表1　三組患者治療前后血清炎癥因子hs-CRP、TNF-a和IL-6水平的變化(±s，n =56)

表1　三組患者治療前后血清炎癥因子hs-CRP、TNF-a和IL-6水平的變化(±s，n =56)

* P＜0.05，與治療前比較; #P＜0.05，與阿托伐他汀20 mg組治療后比較;△P＜0.05，與瑞舒伐他汀10 mg組治療后比較。

組別　　時間　hs-CRP(mg/L)　TNF-a(ng/L)　IL-6(pg/L)阿托伐他汀20 mg組治療前　35.78±5.69　396.92±7.89　42.54±6.76治療6個月　22.11±3.67*　132.64±5.79*　26.21±4.82*瑞舒伐他汀10 mg組治療前　35.63±5.73　399.02±7.76　40.92±6.21治療6個月　18.21±3.71*　112.44±5.89*　22.31±4.96*瑞舒伐他汀20 mg組治療前　33.59±6.21　401.01±6.34　40.24±5.98治療6個月　11.92±2.98* #△　71.24±4.83* #△　16.79±3.99* #△

2.2三組患者治療前后血清細(xì)胞因子的變化

治療6個月后，與治療前相比，三組患者血清中細(xì)胞因子VEGF和VCAM-1水平均明顯降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，且瑞舒伐他汀20 mg(高劑量)組顯著低于其他兩組(均P＜0.05)，見表2。

表2　三組患者治療前后血清細(xì)胞因子VEGF和VCAM-1水平的變化(±s，n =56)

表2　三組患者治療前后血清細(xì)胞因子VEGF和VCAM-1水平的變化(±s，n =56)

* P＜0.05，與治療前比較; #P＜0.05，與阿托伐他汀20 mg組治療后比較;△P＜0.05，與瑞舒伐他汀10 mg組治療后比較。

組別　　時間　VEGF(pg/mL)　VCAM-1(ng/mL)阿托伐他汀20 mg組治療前　228.33±14.37　666.88±15.78治療6個月　139.61±12.28*　340.13±14.35*瑞舒伐他汀10 mg組治療前　227.33±15.73　657.06±11.79治療6個月　132.11±10.81* a　327.31±10.55*瑞舒伐他汀20 mg組　　治療前　226.92±14.41　661.32±13.61治療6個月　100.71±9.63* #△　310.01±9.96* #△

2.3三組患者心血管事件發(fā)生率比較

阿托伐他汀組56例中發(fā)生非致死性心肌梗死3例，再發(fā)心絞痛6例，其發(fā)生率為16.1％ (9/56);瑞舒伐他汀10 mg組56例中發(fā)生非致死性心肌梗死3例，再發(fā)心絞痛5例，其發(fā)生率14.3％ (8/56);瑞舒伐他汀20 mg組56例中發(fā)生非致死性心肌梗死2例，再發(fā)心絞痛4例，其發(fā)生率為10.7％ (6/56)，心血管事件發(fā)生率在三組中的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.312，P＞0.05)

3　討論

ACS是由于不穩(wěn)定粥樣斑塊導(dǎo)致急性心肌缺血引起的一種臨床綜合征，其病理基礎(chǔ)是冠脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定導(dǎo)致破裂，并發(fā)血栓形成，進(jìn)而導(dǎo)致冠脈不全或完全阻塞。研究證明，斑塊的穩(wěn)定性與斑塊內(nèi)炎癥因子和細(xì)胞因子的異常等密切相關(guān)［5］。斑塊內(nèi)炎癥因子和細(xì)胞因子長期浸潤，炎性因子分泌并釋放，在局部聚集并且相互作用，最終導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定，甚至導(dǎo)致破裂，誘發(fā)血栓形成，進(jìn)而發(fā)生ACS［6-7］。因此，及時對ACS進(jìn)行診斷治療能明顯降低該疾病的發(fā)病率和死亡率，具有重要的意義［8］。細(xì)胞因子和炎癥因子對于該病具有重要價值，也是預(yù)測發(fā)生心血管事件的危險因素，因此，觀察炎癥因子和細(xì)胞因子的變化水平具有重要的意義。

hs-CRP、TNF-a和IL-6水平是目前研究較多的炎癥因子，在ACS發(fā)生中起著重要作用。hs-CRP是一種機(jī)體非特異性急性期反應(yīng)蛋白，是炎癥反應(yīng)的敏感標(biāo)志物［9］，還是動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的相關(guān)促炎因子［10］。TNF-a主要由巨噬細(xì)胞NK細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，其中活化巨噬細(xì)胞是重要來源，對不穩(wěn)定型心絞痛患者冠狀動脈血管內(nèi)不穩(wěn)定斑塊病理變化起關(guān)鍵作用。有研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化與TNF-a水平相關(guān)，其動脈粥樣硬化程度越高，TNF-a水平也越高［11］。IL-6是一種促炎性因子，由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞等分泌，促進(jìn)分泌釋放大量炎性因子，減弱心肌收縮力，進(jìn)而產(chǎn)生局部斑塊，并且容易使斑塊破裂［12］。VEGF是一組生長因子家族的總稱，是由內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等產(chǎn)生。細(xì)胞黏附分子VCAM-1能夠調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞如單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等與血管的內(nèi)皮細(xì)胞黏附和遷移的作用［13］。VEGF和VCAM-1均直接或者間接引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性下降和血栓形成，并可能引發(fā)心血管事件。

本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，ACS患者服用瑞舒伐他汀治療6個月后不管是10 mg還是20 mg組中炎癥因子hs-CRP、TNF-a和IL-6水平較治療前均有明顯下降，而且20 mg組下降的更為明顯，表明瑞舒伐他汀具有減輕炎癥因子釋放并能改善血管內(nèi)斑塊的炎癥反應(yīng)的作用，從而穩(wěn)定粥樣斑塊。同樣的，本研究也觀察到瑞舒伐他汀對細(xì)胞因子VEGF 和VCAM-1也具有同樣的作用，表明瑞舒伐他汀可通過降低血清VEGF和VCAM-1水平進(jìn)而增加斑塊穩(wěn)定性。阿托伐他汀是目前最常用的降脂藥物，臨床試驗中常用作陽性對照藥物。而瑞舒伐他汀目前急性冠狀動脈綜合征中應(yīng)用較多并且較新的降脂藥，較其他他汀類藥物的降脂效果好，它是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，其作用機(jī)制是與酶的活性部位結(jié)合并能夠抑制該酶的作用［14-15］。該藥的主要臨床療效除了降脂作用外，還具有有抗炎、抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能等作用。

總之，瑞舒伐他汀對ACS患者具有抗炎和改善斑塊炎癥反應(yīng)的作用，從而能夠增加動脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性，并且20 mg劑量治療可較好抑制斑塊炎癥反應(yīng)，具有相對良好的安全性，對改善ACS患者的病情具有重要的意義。

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(學(xué)術(shù)編輯:呂湛)

Effects of rosuvastatin on inflammatory factors and cytokines and cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome

JIANG Xiao-jing，YAN Ya-fei，CHEN Xin-yun，QIN Fang，CHEN Hang，LIU Tong

(Department of Cardiology，The First People’s Hospital of Chengdu，Chengdu 610041，Sichuan，China)

【Abstract】Objective: To explore the clinical effect of rosuvastatin on inflammatory factors and cytokines in patients with acute coronary syndrome (ACS).Methods:168 cases of ACS were divided into Atorvastatin (56 cases)，rosuvastatin 10 mg group (56 cases)and 20 mg group (56 cases).The plasma levels of inflammatory factors and cytokines were measured，and the occurrence rate of cardiovascular events were observed.Results: The levels of hs-CRP，TNF-a，and IL-6 in 20 mg group and in 10 mg group were significantly lower than those before treatment (P＜0.05)，and it was the lowest in 20 mg group among three groups.Besides，the levels of VEGF and VCAM-1 in 20 mg group and 10 mg group were also significantly lower.The incidence of serious cardiovascular events in three groups had no difference after the treatment.Conclusion: Rosuvastatin can decrease the plasma levels of inflammatory factors and cytokines，reducing inflammation and stabilizing atherosclerotic plaque，thereby，reducing the incidence of serious cardiovascular event，and improving the situation of patients with ACS.

【Key words】Acute coronary syndrome; Rosuvastatin; Inflammatory factors; Cytokines; Incidence of acute coronary syndrome

作者簡介:蔣小晶(1976-)，女，四川成都人，主治醫(yī)師，主要從事心內(nèi)科基礎(chǔ)研究與臨床工作。E-mail:596935036@qq.com

收稿日期:2014-12-12

doi:10.3969/j.issn.1005-3697.2015.03.23

【文章編號】1005-3697(2015)03-0366-04

【中圖分類號】R541.4

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

網(wǎng)絡(luò)出版時間: 2015-6-19 17∶39網(wǎng)絡(luò)出版地址: http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20150619.1739.021.html