王震元

誘發(fā)心絞痛的真相

心臟是人體的重要器官。它的作用就好比是一個(gè)不停工作的水泵，隨著心肌的每次收縮，將攜帶氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的血液經(jīng)主動(dòng)脈輸送到全身，以供給各器官和組織代謝。那么，心臟自身需要的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)又從何而來呢？當(dāng)然也只能來自心臟！原來，在人體主動(dòng)脈的根部，有一條分出的支脈，它在繞了一個(gè)小彎后回到心臟，那就是負(fù)責(zé)心臟本身供血的動(dòng)脈。由于它的彎形如冠，因而被稱為“冠狀動(dòng)脈”。

如果人體生命活動(dòng)中的代謝，特別是脂肪代謝不正常，血液中的脂質(zhì)就會(huì)沉積在本來光滑的動(dòng)脈內(nèi)膜上，形成粥一樣的白色斑塊，使動(dòng)脈硬化和淤塞。這種斑塊出現(xiàn)在冠狀動(dòng)脈壁上，就形成冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病，簡(jiǎn)稱“冠心病”。

冠心病的一個(gè)明顯癥狀，就是病人常常會(huì)由于心肌缺血、缺氧而出現(xiàn)心絞痛。偉大的血液循環(huán)發(fā)現(xiàn)者哈維本人就患有該病，他早在17世紀(jì)記敘的自己心絞痛發(fā)作時(shí)的感受，在今天看來仍十分生動(dòng)、準(zhǔn)確：“一種疼痛，它尤其在登高或吃飯之后立即出現(xiàn)。它能增強(qiáng)至遭受滅頂之災(zāi)的感覺，它會(huì)在停下腳步時(shí)消失；又會(huì)在行走、騎馬、打嗝兒、咳嗽、排便、講話激動(dòng)后，甚至在睡眠中出現(xiàn)，痛感停留在胸骨下，常常向左延展多于向右，甚至能擴(kuò)散至胳膊和手……”

1847年，意大利科學(xué)家沙勃洛在封閉的實(shí)驗(yàn)室里處理硝酸甘油及類似物時(shí)，感到臉部潮紅，并突發(fā)劇烈頭痛。后經(jīng)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，臉部潮紅是由動(dòng)脈的擴(kuò)張所致，而頭痛是由于靜脈擴(kuò)張形成瘀血，使組織神經(jīng)纖維受到牽拉的結(jié)果。醫(yī)生從中受到啟示，1860年，理查森和布倫頓就分別將硝酸甘油和亞硝酸異戊酯用于治療心絞痛，并獲得滿意療效。

1879年，另一位醫(yī)生威廉默雷爾更將臨床研究結(jié)果，發(fā)表在著名的《柳葉刀》雜志上。

令人遺憾的是，大發(fā)明家諾貝爾晚年雖患心絞痛，但由于自己曾有過實(shí)驗(yàn)室頭痛的經(jīng)歷，竟拒絕接受硝酸甘油治療。1903年，醫(yī)學(xué)家弗蘭克進(jìn)一步闡明了硝酸甘油一類藥物的機(jī)理：松弛冠狀血管，改善心肌供血、供氧的不足。于是，在這一理論指引下，藥物學(xué)家努力尋找選擇性強(qiáng)，且作用持久的擴(kuò)張冠狀血管的藥物。但是，人們逐漸發(fā)現(xiàn)某些藥物在動(dòng)物體內(nèi)，雖然有強(qiáng)烈的擴(kuò)張冠狀血管的作用，但是在臨床上卻并不能有效地緩解病人的心絞痛。這就表示：冠狀血管痙攣并不是心絞痛發(fā)作的唯一因素。那么，誘發(fā)心絞痛的主要原因何在呢？

于是，一位當(dāng)時(shí)還默默無聞、日后將名垂青史的年輕人出場(chǎng)了，他的名字是詹姆斯·布拉克，1924年生于蘇格蘭的艾丁頓。布拉克當(dāng)時(shí)雖然只是一所獸醫(yī)學(xué)院的生理學(xué)講師，但由于他的父親因一次交通事故引發(fā)心絞痛，并因搶救無效死于心肌梗塞，因而他決心攻克這種頑癥。布拉克先從大量調(diào)查著手。他發(fā)現(xiàn)，劇烈運(yùn)動(dòng)和情緒緊張，是心絞痛發(fā)作的兩類主要因素。布拉克還觀察到，當(dāng)靜脈注射腎上腺素時(shí)，可出現(xiàn)急性冠狀動(dòng)脈供血不足的心電圖特征。這就表明，心絞痛的發(fā)作很可能與體內(nèi)腎上腺活性過高有關(guān)。但這又是為什么呢？

逆向思維創(chuàng)奇跡

研究證實(shí)，在人體細(xì)胞膜上或細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，有一種能與體內(nèi)活性物質(zhì)或藥物相結(jié)合，并引起生物效應(yīng)的蛋白質(zhì)——“受體”。這種效應(yīng)需要既與受體有較強(qiáng)的親和力，又有較強(qiáng)的內(nèi)在活性，這樣才能使藥物作用的強(qiáng)度達(dá)到最大值。這種能產(chǎn)生增強(qiáng)作用的藥物被稱為受體激動(dòng)劑。反之，與受體結(jié)合能產(chǎn)生抑制作用的藥物則被稱為受體阻滯劑。

布拉克觀察發(fā)現(xiàn)，腎上腺素可以刺激心臟的β腎上腺受體，加快心率和心肌收縮速率，增強(qiáng)心肌收縮力，收縮血管，增加左心室的負(fù)荷，因此相應(yīng)增加心肌耗氧量。冠心病患者由于冠狀動(dòng)脈本身的病變導(dǎo)致心肌局部缺血，因而在劇烈運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng)等情況下，會(huì)使體內(nèi)茶酚胺分泌增加，心臟興奮，心肌對(duì)氧的需求大大增加，最后導(dǎo)致氧氣的供需失去平衡而發(fā)生心絞痛。布拉克認(rèn)識(shí)到，雖然冠狀動(dòng)脈本身的病變導(dǎo)致心肌局部缺血，才是心絞痛發(fā)作的病理基礎(chǔ)，但劇烈運(yùn)動(dòng)和情緒緊張時(shí)導(dǎo)致耗氧量的增加，破壞了氧氣的供需平衡卻是心絞痛發(fā)生的必要誘發(fā)因素。這就啟發(fā)了布拉克治療心絞痛的一種新思路。

實(shí)際上，早在1948年，美國(guó)科學(xué)家阿爾奎斯特就發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)有一種β腎上腺素受體能抑制血管舒張和心臟興奮。而第一個(gè)意識(shí)到阻滯β腎上腺素受體的藥物，可以治療冠心病的卻是布拉克。他通過當(dāng)時(shí)公認(rèn)具有治療冠心病功能的牛肌浸膏做了家兔實(shí)驗(yàn)，證明了牛肌浸膏確有抗冠狀動(dòng)脈收縮的功效。這就確認(rèn)了“抗腎上腺素活性”存在于心肌中，并開拓出β受體阻滯劑研究工作的新領(lǐng)域。

1956年，美國(guó)禮來公司實(shí)驗(yàn)室合成了一種化合物，全稱為二氯異丙去甲腎上腺素（DCI），它具有強(qiáng)大的β腎上腺素受體阻滯效應(yīng)。1958年7月，布拉克進(jìn)入英國(guó)皇家制藥公司（ICI）后，立即提出研究DCI在治療冠心病中的作用。但進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)表明，這種新藥實(shí)際上并不符合治療要求，因?yàn)樗染哂心I上腺素受體阻滯的活性，又具有部分興奮交感神經(jīng)的活性。

1960年，醫(yī)學(xué)化學(xué)家史蒂芬森用一個(gè)苯環(huán)替代了DCI中兩個(gè)含氯基團(tuán)，合成了名為萘心定的新藥。該藥經(jīng)過布拉克的藥理試驗(yàn)表明，它既保留了β腎上腺素受體阻滯的活性，又排除了興奮交感神經(jīng)活性的部分。1961年，該藥臨床試驗(yàn)表明，服用它可以減少患者硝酸甘油用藥量，心絞痛發(fā)作次數(shù)也能明顯減少。遺憾的是，該藥毒副反應(yīng)明顯，特別對(duì)服用者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傷害相當(dāng)嚴(yán)重，有時(shí)甚至?xí)够颊咝牧λソ摺?964年，布拉克領(lǐng)導(dǎo)的研究小組對(duì)萘心定的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，合成了普萘洛爾（心得安）。新藥的臨床有效性不但比萘心定提高了10倍，毒副反應(yīng)還明顯減輕，而且經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)表明不會(huì)誘發(fā)癌癥。

大量臨床資料證實(shí)，心血管事件發(fā)生率與心率成正比。心率平均每分鐘減少10次，死亡率和再發(fā)心梗的風(fēng)險(xiǎn)，可分別降低22%和21%。因而，β受體阻滯劑的發(fā)明和應(yīng)用（迄今已有30多種同類藥物問世），是心血管受體學(xué)說理論聯(lián)系實(shí)際的典范。從治療心絞痛的思路總結(jié)，用硝酸甘油擴(kuò)張血管，類似“揚(yáng)湯止沸”，而β受體阻滯劑則是通過降低心肌興奮，減少對(duì)氧氣的需求量，達(dá)到氧氣的供需平衡，這對(duì)冠心病來說無疑是“釜底抽薪”，這讓人們對(duì)冠心病發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識(shí)也更為深刻。

對(duì)布拉克來說，β受體阻滯劑的成功，大大鼓舞了他的受體學(xué)說進(jìn)軍其他領(lǐng)域的信心。他的下一個(gè)戰(zhàn)場(chǎng)就是征服人體消化系統(tǒng)的潰瘍病……

“心絞痛”藥物的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)

人的胃和十二指腸潰瘍病，雖古已有之，但直到19世紀(jì)初才從病理解剖學(xué)上有所認(rèn)識(shí)。在正常情況下，胃中具有一種腺體分泌的很稠的粘液層，厚約1～1.5毫米，而這個(gè)粘液層隔離了胃酸與胃本身的組織。但如果胃和十二指腸的功能不正常，部分組織的粘膜就會(huì)被胃酸消化形成潰瘍。

對(duì)這種消化系統(tǒng)潰瘍，法國(guó)醫(yī)生曾推薦使用牛奶和雞蛋治療，德國(guó)醫(yī)生又采用饑餓療法使胃得到休息，但都以失敗而告終。1886年，醫(yī)生芬威克首先提倡用碳酸氫鈉中和胃酸。1915年，另一位醫(yī)生又主張用其他堿性藥物治療。這些方法雖然符合化學(xué)原理，但是在人體中卻會(huì)引發(fā)許多復(fù)雜的反應(yīng)。例如，碳酸氫鈉中和胃酸后產(chǎn)生的二氧化碳?xì)怏w，會(huì)增加胃內(nèi)壓力，引發(fā)噯氣和腹脹。另外，它還會(huì)“反跳刺激”，也就是說，中和作用消失后，胃酸會(huì)分泌得更多。氫氧化鋁會(huì)影響食欲，碳酸鈣會(huì)引發(fā)便秘，等等。至于手術(shù)治療，也由于繼發(fā)“傾倒綜合征”，而使許多病人望而卻步……

1964年秋，布拉克應(yīng)聘到史密斯·克蘭與弗倫奇藥廠，從事H2組胺受體阻滯劑的研究。他發(fā)現(xiàn)，H2組胺受體負(fù)責(zé)胃酸分泌。于是，布拉克和同事們一起按照組胺分子結(jié)構(gòu)，合成了大約700種化合物，并于1972年找到了第一種有效的H2組胺受體阻滯劑——丁咪胺。盡管這種藥物毒性大、口服又不易吸收，難以臨床推廣，但它阻斷胃酸分泌的功能，卻鼓舞著布拉克團(tuán)隊(duì)繼續(xù)前進(jìn)。1973年，第二種組胺受體阻滯劑——甲硫咪胺問世。它不但具有強(qiáng)大的抑制胃酸分泌的作用，較丁咪胺強(qiáng)10余倍，而且口服后容易吸收。在臨床試驗(yàn)中，這種藥物可明顯緩解十二指腸潰瘍癥狀，并提高愈合率。但不久后，卻發(fā)生了兩例服用該藥的患者粒細(xì)胞減少的病例。于是，英國(guó)“藥品安全委員會(huì)”立即下令停止試驗(yàn)。后經(jīng)進(jìn)一步研究查明，這種情況是由于甲硫咪胺的分子中含有硫脲基團(tuán)，正是這種基團(tuán)產(chǎn)生了抑制骨髓造血功能的副作用。于是，1975年，藥學(xué)家布林布爾庫(kù)姆以氰胍基取代硫脲基，合成了第三種H2組胺受體阻滯劑——甲氰咪胍。其抗酸作用較甲硫咪胺更強(qiáng)，但毒性卻明顯降低，更不會(huì)傷害粒細(xì)胞。

H2組胺受體阻滯劑的治病機(jī)理，與β受體阻滯劑如出一轍，同樣是“釜底抽薪”——抑制胃酸分泌。這樣，患者既不會(huì)由于體內(nèi)“酸堿大戰(zhàn)”而遭殃，又免受手術(shù)之苦。后來，H2組胺受體阻滯劑家族除了不斷增添法莫替汀、尼扎替丁、羅沙替丁等新成員外，還獲得了“半把刀”的美譽(yù)。布拉克研發(fā)藥物的思路，更給后人深刻的啟示。例如，奧美拉唑是繼H2組胺受體阻滯劑之后，治療消化系統(tǒng)潰瘍的又一重大突破。雖然這種藥物利用了“質(zhì)子泵”抑制劑，但在阻斷胃酸分泌層面上，卻與H2組胺受體阻滯劑有異曲同工之妙。

1988年，時(shí)任英國(guó)倫敦大學(xué)藥理學(xué)教授、64歲的布拉克榮獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

但是，人類對(duì)一種藥物的認(rèn)識(shí)是不斷深化的。迄今，硝酸甘油不僅仍是患者心絞痛發(fā)作時(shí)的首選急救藥物，而且還引發(fā)了新的發(fā)明……

（未完待續(xù)）