陳海萍，李璇，孫錦文，張威

糖尿病感覺(jué)神經(jīng)病變是糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥，糖尿病患者的很多足部并發(fā)癥起自感覺(jué)性神經(jīng)病變及輕度的自主與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變。感覺(jué)神經(jīng)病變足部缺乏正常的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制合并過(guò)高的機(jī)械應(yīng)力，是引起足部潰瘍和感染的主要因素。我國(guó)約15%的糖尿病患者最終會(huì)發(fā)生足潰瘍，糖尿病足致殘率高，需行截肢手術(shù)者約占5%～10%，占所有非創(chuàng)傷性截肢的50%以上,糖尿病患者下肢截肢的相對(duì)危險(xiǎn)是非糖尿病患者的40倍[1]。25%的糖尿病患者周圍神經(jīng)可能受累，遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病變是糖尿病周圍神經(jīng)病變中最常見(jiàn)的類型，在糖尿病周圍神經(jīng)病中占95%，是發(fā)生足潰瘍和截肢的最強(qiáng)危險(xiǎn)因素，但是高達(dá)50%的患者無(wú)自覺(jué)癥狀[2]。神經(jīng)病變?cè)缙谑强赡娴腫3]，早期診斷意義重大。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)強(qiáng)調(diào)糖尿病患者每年必須進(jìn)行保護(hù)性感覺(jué)丟失的相關(guān)檢查[4]。

根據(jù)神經(jīng)纖維興奮傳導(dǎo)速度和粗細(xì)及有無(wú)髓鞘的差異，將周圍神經(jīng)纖維分為A、B、C三類，其中A類纖維又分為α、β、γ、δ四個(gè)亞類。感覺(jué)神經(jīng)纖維通常包括三種主要亞群：粗有髓鞘的神經(jīng)纖維(Aβ)，傳導(dǎo)皮膚觸覺(jué)和壓力覺(jué)；細(xì)有髓鞘的神經(jīng)纖維(Aδ)，傳導(dǎo)溫度覺(jué)、壓力覺(jué)、快痛覺(jué)和其它機(jī)械性感受；無(wú)髓鞘的神經(jīng)纖維(C)，占所有神經(jīng)纖維總數(shù)的90%以上，傳導(dǎo)溫度覺(jué)、慢痛覺(jué)和各種形式的傷害性感受。本文綜述的各種檢查方法所檢測(cè)的感覺(jué)纖維亞群是不同的，有傳統(tǒng)的簡(jiǎn)單的篩查方法、也有現(xiàn)代的復(fù)雜的定量檢查方法。不同目的采用的方法不同，每種方法也有各自的優(yōu)缺點(diǎn)。本文就此綜述如下。

1 臨床篩查方法

簡(jiǎn)單臨床篩查方法，易行、價(jià)廉，目前臨床上用于篩查糖尿病周圍神經(jīng)病變；缺點(diǎn)： 特異度和精確度低、缺乏客觀性。主要有刺痛覺(jué)測(cè)試、棉簽觸覺(jué)測(cè)試、試管或金屬棒冷熱覺(jué)測(cè)試、單絲壓力覺(jué)測(cè)試、音叉震動(dòng)覺(jué)。

2 定量的檢查方法

目前臨床上有定量感覺(jué)檢查(quantitative sensory testing, QST)、振動(dòng)覺(jué)閾值測(cè)定(vibration perception threshold, VPT)、電流感覺(jué)閾值測(cè)試(current perception threshold, CPT)、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)定、接觸性熱痛誘發(fā)電位(contact heat evoked potential, CHEP)，熱定量感覺(jué)測(cè)試(thermal quantitative sensory testing)。在糖尿病早期甚至糖耐量異常階段就可能出現(xiàn)小纖維(包括有髓的Aδ纖維和無(wú)髓的C類纖維)受損。QST、CPT能夠彌補(bǔ)神經(jīng)傳導(dǎo)速度不能檢測(cè)小纖維神經(jīng)功能的不足，為神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常的感覺(jué)障礙提供客觀依據(jù)。

2.1 QST定量感覺(jué)檢查 QST檢查儀器，具有多種感覺(jué)測(cè)量模式，采用物理的方法，如冷、熱和震動(dòng)等，刺激皮膚的特定感受器，全面評(píng)價(jià)軀體感覺(jué)病變[5]?？捎糜诙繙y(cè)定溫度覺(jué)、痛覺(jué)和震動(dòng)覺(jué)的閾值。其中輕觸覺(jué)及振動(dòng)覺(jué)可評(píng)估Aα/β纖維，痛溫覺(jué)可以評(píng)估A纖維和C纖維[6]。 QST可為2型糖尿病致周圍神經(jīng)病變的早期篩查提供理論依據(jù)[7]。定量溫度覺(jué)閾值測(cè)定不但可以反映痛覺(jué)閾值升高，還可以反映痛覺(jué)閾值降低即痛覺(jué)過(guò)敏，有助于小纖維性周圍神經(jīng)病的診斷識(shí)別[8]。足背溫閾值為糖尿病周圍神經(jīng)病變?cè)\斷敏感指標(biāo)，病程小于5年的糖尿病患者冷閾值降低，病程大于5年的患者的熱閾值高于病程短的患者，即使是神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常的患者，其熱閾值也會(huì)增高[9]。QST定量檢查的缺點(diǎn)：由于受試者的主觀性，可能出現(xiàn)虛假結(jié)果；可重復(fù)性較低；由于受皮膚厚度和骨傳導(dǎo)的影響，限制了標(biāo)準(zhǔn)正常值的確立；有灼傷和凍傷的危險(xiǎn)；檢測(cè)的環(huán)境和受試者的年齡、性別、種族差異，都會(huì)影響測(cè)試結(jié)果。

2.2 VPT震動(dòng)感覺(jué)閾值測(cè)試 通過(guò)數(shù)字電路控制手柄震動(dòng)探頭的振幅大小，可以檢查受試者震動(dòng)感覺(jué)閾值，在已知外周感覺(jué)受體正常的情況下，可以判斷感覺(jué)有Aα/β纖維的功能。傳統(tǒng)音叉震動(dòng)感覺(jué)檢查只能定位為一種粗略的定性方法，正逐漸被檢查所代替。采用感覺(jué)定量檢查儀進(jìn)行振動(dòng)感覺(jué)閾值的測(cè)定，探頭接觸于大腳趾皮膚，振動(dòng)的振幅從零開(kāi)始逐漸增加，到了振動(dòng)剛剛感覺(jué)時(shí)的點(diǎn)即為感覺(jué)閾值。優(yōu)點(diǎn)為簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、重復(fù)性好、患者順應(yīng)性好，臨床上常以VPT測(cè)試>25伏特作為評(píng)判足潰瘍風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)。VPT測(cè)試對(duì)診斷輕度及亞臨床糖尿病神經(jīng)病變非常敏感[10]。在神經(jīng)病變的診斷上，VPT測(cè)試檢查的敏感性是其他依賴臨床癥狀、體征方法的2倍，同時(shí)較尼龍單絲檢查的敏感性高92%[11]。

2.3 CHEP接觸性熱痛誘發(fā)電位和熱定量感覺(jué)測(cè)試

CHEP是一種可客觀定量功能狀態(tài)的檢查技術(shù)，它利用特制的面積為573mm的熱刺激器，選擇性興奮A纖維，檢測(cè)傷害性痛覺(jué)通路的功能。上下肢感覺(jué)傳導(dǎo)正常的糖尿病患者其各刺激點(diǎn)記錄的CHEP波幅比健康對(duì)照組減低，表明在糖尿病早期無(wú)反映大纖維功能障礙的電生理需證據(jù)時(shí)，小纖維神地受損。CHEP結(jié)果受諸如患者年齡、痛覺(jué)適應(yīng)性和設(shè)備條件等因素影響，尚有待進(jìn)一步完善[12]。

2.4 感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)試 可評(píng)估周圍有髓鞘的粗纖維神經(jīng)傳導(dǎo)電信號(hào)的能力[13]。表現(xiàn)為傳導(dǎo)速度減慢、波幅降低。通常檢測(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)及腓腸神經(jīng)等。以神經(jīng)傳導(dǎo)速度作為標(biāo)準(zhǔn)診斷，癥狀敏感性和特異性分別為87%和60%，體征敏感性和特異性分別為94%和92%。癥狀包括感覺(jué)癥狀(麻木、感覺(jué)異常、疼痛、蟻?zhàn)吒械?和運(yùn)動(dòng)癥狀(爬樓或搬運(yùn)小物體時(shí)感覺(jué)困難)，體征包括踝反射、振動(dòng)覺(jué)、壓力覺(jué)、針刺痛覺(jué)和溫度覺(jué)等5項(xiàng)感覺(jué)[14]。F波潛伏期是早期診斷糖尿病周圍神經(jīng)病的有效指標(biāo),甚至在神經(jīng)傳導(dǎo)正常的糖尿病患者中也可出現(xiàn)異常[15]。感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)定的優(yōu)點(diǎn)：客觀、準(zhǔn)確、重復(fù)性好，可以鑒別其他原因造成的感覺(jué)功能障礙；缺點(diǎn)是僅能檢測(cè)Aβ纖維功能，受外部因素影響(如肢體溫度等)，不能在手指尖或腳趾尖進(jìn)行測(cè)試，操作和評(píng)價(jià)時(shí)都需要一定的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)。

2.5 電流感覺(jué)閾值測(cè)試 用于客觀地定量感覺(jué)神經(jīng)的功能。做為一種定量的感覺(jué)神經(jīng)功能檢查方法最早是由Smith在1986年描述[16]。其主要通過(guò)測(cè)定神經(jīng)對(duì)電流刺激(能引起感覺(jué)而無(wú)疼痛的最小神經(jīng)選擇性經(jīng)皮電刺激強(qiáng)度)的敏感性來(lái)評(píng)價(jià)神經(jīng)功能。測(cè)試時(shí)設(shè)備刺激器給出正弦恒定交流電流，振幅0～10mA，頻率分別為2000、250、5Hz。每種頻率電刺激分別測(cè)試其中一種主要感覺(jué)神經(jīng)纖維亞型(Aβ、Aδ、C)功能。這3種亞型纖維占感覺(jué)神經(jīng)纖維的90%以上。應(yīng)用NEUVAL軟件與已經(jīng)建立的正常參數(shù)進(jìn)行比較，評(píng)價(jià)感覺(jué)神經(jīng)狀態(tài)。Masson等[17-18]的研究表明，2000Hz、250Hz、5Hz三種頻率的CPT值分別與上述三種神經(jīng)纖維功能常用的定量測(cè)試方法(熱定量閾值法、振動(dòng)閾值法)有很好的相關(guān)性。2015年Gaudreault F對(duì)健康的志愿者使用神經(jīng)阻滯后進(jìn)行CPT測(cè)試的研究證明了CPT是一種可靠、可信的感覺(jué)定量檢查方法[19]。與神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)試比較，對(duì)30例有感覺(jué)性多發(fā)性神經(jīng)病變且常規(guī)NCS正常的糖尿病患者進(jìn)行CPT測(cè)試，其手部在2000Hz測(cè)試時(shí)和足部在250Hz測(cè)試和5Hz測(cè)試時(shí)的CPT值明顯增高，說(shuō)明CPT有助于發(fā)現(xiàn)和確定糖尿病感覺(jué)性多發(fā)性神經(jīng)病變的感覺(jué)異常[20]。2014年的一項(xiàng)研究，對(duì)糖尿病患進(jìn)行CPT測(cè)試和感覺(jué)誘發(fā)電位測(cè)試的對(duì)比，發(fā)現(xiàn)2000Hz的CPT值和感覺(jué)誘發(fā)電位對(duì)于粗有髓神經(jīng)纖維的功能評(píng)定上有很好的相關(guān)性[21]。糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病的最常見(jiàn)類型是遠(yuǎn)端軸突性神經(jīng)病，所以最早是有腳趾末端開(kāi)始，且首先損傷感覺(jué)神經(jīng)功能，CPT測(cè)試可以對(duì)位于大腳趾末端的身體最遠(yuǎn)端的感覺(jué)神經(jīng)纖維進(jìn)行測(cè)試。而感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)試，是不能在腳趾末端上進(jìn)行測(cè)試的，它只限于在感覺(jué)神經(jīng)較粗的分支上進(jìn)行測(cè)試，通常檢測(cè)部位是小腿后方的腓腸神經(jīng)，感覺(jué)神經(jīng)病變可能需要數(shù)年的時(shí)間才進(jìn)展到這個(gè)部位，因此在大腳趾末端的進(jìn)行測(cè)試，可以更早發(fā)現(xiàn)病損，從而更早的進(jìn)行治療干預(yù)。研究發(fā)現(xiàn)踝肱指數(shù)低、CPT高的患者糖尿病足較單獨(dú)踝肱指數(shù)低的患者糖尿病足發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，CPT聯(lián)合踝肱指數(shù)較單獨(dú)檢測(cè)踝肱指數(shù)對(duì)于糖尿病足的發(fā)生更加有預(yù)測(cè)價(jià)值[22]。感覺(jué)過(guò)敏可作為早期糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病預(yù)測(cè)因素，在糖尿病周圍神經(jīng)病的發(fā)展過(guò)程中，感覺(jué)過(guò)敏出現(xiàn)在感覺(jué)減退之前[23]。 CPT測(cè)試是唯一種可以同時(shí)發(fā)現(xiàn)感覺(jué)過(guò)敏和感覺(jué)減退的神經(jīng)診斷測(cè)試方法。日本學(xué)者對(duì)一家社區(qū)內(nèi)的葡萄糖代謝損害患者共2074人, 進(jìn)行電流感覺(jué)閾值測(cè)試，發(fā)現(xiàn)感覺(jué)過(guò)敏隨著糖尿病的進(jìn)展而出現(xiàn)[24]。近年有研究對(duì)52例1型糖尿病患者進(jìn)行CPT檢查，雙側(cè)正中神經(jīng)和腓腸神經(jīng)CPT值明顯降低，且正中神經(jīng)損傷的數(shù)量高于腓腸神經(jīng)損傷的數(shù)量，這提示CPT在1型糖尿病患者周圍神經(jīng)病變的早期檢測(cè)是有用的，下肢神經(jīng)較上肢神經(jīng)更易受到傷害[25]。電流感覺(jué)閾值測(cè)定Aβ纖維、Aδ纖維、C類纖維異常率，Aβ纖維異常率均低于Aδ纖維及C類纖維，Aδ纖維與C類纖維之間無(wú)差異性,說(shuō)明通常糖尿病神經(jīng)病變細(xì)神經(jīng)纖維更容易累及[26]。糖尿病自主神經(jīng)病變也是糖尿足發(fā)生的原因之一，C類神經(jīng)纖維是交感神經(jīng)節(jié)后纖維，1998，柳葉刀雜志首次報(bào)道了5Hz CPT值異常與心臟功能不全相關(guān)[27]。也有研究表明四肢遠(yuǎn)端的C-纖維傳入敏感性低是2型糖尿病婦女糖尿性膀胱功能障礙早期的一個(gè)指標(biāo)[28]。這均提示了5Hz的CPT值可以反映自主神經(jīng)功能。已經(jīng)有研究利用5Hz的CPT測(cè)試來(lái)評(píng)價(jià)糖尿病自主神經(jīng)病變[29-30]。這也為糖尿病足神經(jīng)功能評(píng)定提供了新的思路和方法。CPT測(cè)試有如下特點(diǎn)：非侵入性、無(wú)創(chuàng)性和無(wú)痛性測(cè)試，患者依從性高；標(biāo)準(zhǔn)化自動(dòng)雙盲測(cè)試程序；測(cè)試的敏感性和特異性非常高；在任何皮膚/粘膜部位進(jìn)行，測(cè)試不受皮膚厚度、溫度、瘢痕、水腫影響；一次測(cè)試可以測(cè)試到全部三種主要感覺(jué)神經(jīng)纖維亞群的功能；唯一能夠發(fā)現(xiàn)亞臨床異常狀態(tài)(感覺(jué)過(guò)敏)；已建立參考值。缺點(diǎn)：檢測(cè)儀本身及其所導(dǎo)致的檢查費(fèi)用較高，耗時(shí)長(zhǎng)，完成四肢末梢神經(jīng)檢測(cè)需要1h，患者會(huì)覺(jué)得疲憊；患者需要有較高的配合程度。

3 近3年來(lái)新出現(xiàn)的糖尿病足部感覺(jué)測(cè)試的方法/儀器

3.1 熱閾值測(cè)試及參考值研究 熱閾值隨著年齡增加會(huì)增加，在不同的身體區(qū)域是閾值是不同的，相同的機(jī)器之間的測(cè)試結(jié)果沒(méi)有顯著的差異，但是不同的機(jī)器可能會(huì)影響結(jié)果，2015年Hafner J公布了容易在臨床上使用的參考值[31]。

3.2 足底疼痛感覺(jué)閾值 糖尿病足患者對(duì)于足底的疼痛的感知目前臨床研究較少，有研究表明在糖尿病足底皮褶厚度的針刺疼痛感知閾值高于512MN測(cè)量上限(相當(dāng)于51.2g)，痛覺(jué)閾值一種是非常可取的傷害預(yù)防策略的指導(dǎo)[32]。

3.3 NerveCheck 以往的QST檢查儀器體積較大，價(jià)格昂貴，近年出現(xiàn)的NerveCheck是第一個(gè)廉價(jià)的定量感覺(jué)檢查便攜設(shè)備，它測(cè)量振動(dòng)，寒冷，溫暖的感覺(jué)閾值和熱痛閾。它提供一個(gè)簡(jiǎn)單的分類輸出的神經(jīng)病變的嚴(yán)重程度。它具有良好的重復(fù)性和診斷準(zhǔn)確性[33]。

3.4 負(fù)重時(shí)的足底觸覺(jué)量化檢查 糖尿病患者的足底觸覺(jué)閾值是健康受試者的近3倍，可以用于早期診斷糖尿病足神經(jīng)病變，并評(píng)估其發(fā)展[34]。

綜上所述，每種評(píng)定方法都有各自的利與弊，所以需要根據(jù)不同的臨床和科研需要，選用不同的評(píng)估方法和評(píng)估工具，CPT測(cè)試有其獨(dú)特的優(yōu)越性。細(xì)神經(jīng)纖維功能完整性對(duì)維持自主感覺(jué)功能和保護(hù)性感覺(jué)功能十分重要，早評(píng)估、早發(fā)現(xiàn)此類纖維的損傷對(duì)于預(yù)防和治療糖尿病足有十分重大的意義。

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