伍熙 黃曉紅

綜 述

老年及高齡慢性收縮性心衰患者藥物管理的循證醫(yī)學證據(jù)

伍熙 黃曉紅

收縮性心衰； 高齡； 藥物管理； 循證醫(yī)學

隨著年齡增長，慢性心衰患病率增加。慢性心衰是65歲以上人群住院的主要原因，顯著增加臨床及經(jīng)濟負擔。老年心衰患者在出院后3～6個月的再住院率高，大約50%的再住院是由于慢性心衰相關(guān)的合并癥、使用多種藥物及身體功能障礙引起的。雖然50%的慢性心衰患者超過75歲，大部分臨床研究納入的是相對年輕的患者。在研究資料不完全的基礎上，需要推斷哪種治療方案最適合這個特殊的人群，對于提供治療決策的醫(yī)療人員具有挑戰(zhàn)性。本文將著重介紹慢性收縮性心衰藥物治療的循證醫(yī)學證據(jù)進展。

1 慢性心衰流行病學特征

慢性心衰的發(fā)病率和患病率不斷增加，特別是那些＞80歲的人群。根據(jù)弗雷明漢研究，中年人群的發(fā)病率為1.4%～1.9%，而80～90歲人群發(fā)病率急升至12.8%～14.7%[1]。老年心衰患者通常女性偏多（50%比35%），她們的心血管疾病和相關(guān)危險因素偏少，但是非心血管合并癥比例高。隨著年齡增長，慢性心衰患者中射血分數(shù)減少、有缺血性心臟病及相關(guān)危險因素的患者人數(shù)減少，而包括慢性腎功能不全、貧血、惡性腫瘤等非心臟并發(fā)癥的患病人數(shù)增加。心衰研究的主要參與者是男性和收縮性心衰患者，主要的心衰試驗中只有21%受試者是女性。

2 慢性心衰的藥物治療

老年及高齡患者人群在慢性心衰隨機對照臨床試驗中占的比例偏小，大部分的用藥經(jīng)驗主要來源于較年輕人群的數(shù)據(jù)，能否完全推廣到老年甚至是高齡患者身上還不確定。一方面，年齡相關(guān)的生理變化可以影響藥物的藥代動力學和藥效，衰老和身體成分改變也相關(guān)（分布體積更低），從而造成親水性藥物血漿濃度更高，親脂性藥物血漿濃度偏低。另一方面，老年患者往往有多種合并癥，這可能增加藥物副作用的風險，也與心衰管理指南適應證沖突。

2.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑 現(xiàn)有的證據(jù)表明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物對老年患者甚至高齡患者與較年輕患者的效果相似。Garg和Yusuf[2]的一項薈萃分析主要納入了依那普利、卡托普利、雷米普利及賴諾普利等相關(guān)臨床研究，研究顯示對不同年齡組患者，ACEI類藥物降低死亡率及住院率的效果一致，但射血分數(shù)＜35%的患者獲益更大。在CHARM研究[3]中，年齡對坎地沙坦降低心血管死亡率和慢性收縮性心衰住院率的結(jié)果沒有影響，不過老年人群平均每日用藥劑量較小些。由于老年人慢性心衰患病率及心血管風險更高，因而老年患者的獲益更大。此外，不同年齡組患者因不良反應而停用坎地沙坦治療的比例接近，即使在＞80歲的人群中，不良反應發(fā)生率也較低。另外一項針對年齡＞65歲，射血分數(shù)＜40%的患者的研究結(jié)果表明，氯沙坦和卡托普利治療效果相當，但是氯沙坦的耐受性更好[4]。在臨床中，由于擔心不耐受或不良反應，老年患者ACEI或ARB類藥物的使用劑量往往較小。近期研究發(fā)現(xiàn)，收縮性心衰的高齡患者（80歲以上）使用靶劑量的ACEI或ARB類藥物可以降低5年全因死亡率，盡管在研究中只有一半受試者達到靶劑量[5]。

EMPHASIS-HF研究證明，即使癥狀較輕的紐約心功能Ⅱ級的患者使用醛固酮受體拮抗劑依普利酮也可以帶來獲益[6]。在該研究中，75歲以上的患者（24%）與75歲以下的患者相比，心血管死亡率和心衰住院率并無統(tǒng)計學差別。對EMPHASISHF試驗中的高危人群進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)75歲以上患者血鉀升高>5.5 mmol/L的風險是明顯升高的，不過嚴重高鉀血癥（>6.0 mmol/L）及因不良事件停藥風險與安慰劑組相比沒有差別[7]。值得一提的是，在EMPHASIS-HF研究中，入選時可能排除了高鉀血癥和腎功能惡化高危人群，且由于發(fā)生率低，檢驗效能可能不足。有研究者指出，螺內(nèi)酯導致的高鉀血癥和腎功能不全發(fā)生率比RALES研究結(jié)果報告的都要高。根據(jù)一項關(guān)于66歲以上使用ACEI的收縮性心衰患者的研究分析，在RALES研究結(jié)果公布以后，螺內(nèi)酯的處方量大幅度增加，但是同時，高鉀血癥發(fā)生率及高鉀血癥相關(guān)的住院率和死亡率也增加[8]。另外，由于睪酮水平隨著年齡增長而下降，老年男性使用醛固酮受體拮抗劑更容易出現(xiàn)男性乳腺發(fā)育。因此，醛固酮受體拮抗劑對于老年患者應謹慎使用，同時要密切監(jiān)測血肌酐和血鉀水平，特別是在ACEI/ARB和β受體阻滯劑的基礎上再加用醛固酮受體拮抗劑的情況下。

2.2 交感神經(jīng)抑制及心率控制治療 除了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷外，抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活性是心衰治療的另一基石。不可否認，老年及高齡患者發(fā)生低血壓、心動過緩及其他副作用的風險更高。MERIT-HF研究證實，65歲以上收縮性心衰患者使用美托洛爾緩釋劑安全，耐受性好。SENIORS研究是目前最大的評估β受體阻滯劑對老年及高齡患者療效的臨床試驗，研究表明使用奈必洛爾耐受性好，可以減少全因死亡及心血管住院的復合終點事件，不過75歲以上的患者似乎獲益要小一些。另外，基線血壓低不影響奈必洛爾帶來的獲益，只是這類患者使用期間要嚴密觀察[9]。比較比索洛爾及卡維地洛對65歲以上慢性收縮性心衰患者的臨床療效及藥物耐受程度，結(jié)果顯示兩者的藥物靶劑量耐受性沒有差異，不過比索洛爾組心動過緩更多見，而卡維地洛肺部不良反應更常見[10]。而與早先的研究結(jié)果類似，紐約心功能分級低和年齡偏低些的患者對β受體阻滯劑的耐受性更好。在使用β受體阻滯劑時應關(guān)注是否能夠控制好心率，患者到達靶劑量可能意味著治療劑量或是藥效還不夠[11]。近期一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，80歲以上老年患者臨床預后與β受體阻滯劑劑量無關(guān)，而與目標心率是否達到相關(guān)[5]。最近一項針對收縮性心衰患者的臨床研究結(jié)果表明，雖然＜75歲的患者在心率甚至低于55次/min時也有臨床獲益，但是對于75歲以上的患者，目標心率在68～73次/min時的臨床預后才是最好的[12]。

靜息心率被認為是心衰及心血管疾病患者預后不良的強預測因子。PROSPER研究[13]發(fā)現(xiàn)，靜息心率與老年及高齡患者心衰住院率及心血管死亡率顯著相關(guān)，可能的原因為心率加快與系統(tǒng)性炎癥和內(nèi)皮功能障礙相關(guān)。伊伐布雷定是一種純粹減慢心率的藥物，通過抑制竇房結(jié)起搏電流發(fā)揮作用。服用伊伐布雷定的患者，能夠改善左室重塑，盡管心血管死亡及全因死亡沒有減少，但復合主要終點事件（心血管死亡和住院率）明顯減少，同時因心衰加重再次住院的比例也減少[14]。雖然SHIFT研究表明了伊伐布雷定的應用潛力，但是研究對象中僅有10%是75歲以上老人。隨著年齡增加，老年人的竇房結(jié)起搏細胞數(shù)量衰減，心臟傳導功能也發(fā)生了退變。所以，與β受體阻滯劑一樣，老年人使用伊伐布雷定也容易引起心動過緩，在臨床中應慎用。

2.3 利尿劑及地高辛的使用 盡管可以改善功能和生活質(zhì)量，地高辛不能延長生存時間。對于老年慢性收縮性心衰患者，地高辛可以減少30 d內(nèi)再住院事件[15]。但是地高辛的安全血漿治療濃度為0.5～0.9 nmol/L，治療窗窄[16]。由于衰老帶來的腎功能和體液的改變，老年女性容易發(fā)生地高辛中毒。如果老年患者有認知障礙，可能無法辨別出中毒癥狀。使用利尿劑可以控制容量負荷過度引起的癥狀和體征，而老年患者在服用地高辛基礎上服用利尿劑，可增加死亡和住院風險，因為年齡和利尿劑均是地高辛血藥濃度>1.0 ng/ml的獨立預測因子[17]。

新型利尿劑托伐普坦是血管加壓素受體2拮抗劑。雖然有個案報道高齡患者因使用托伐普坦引起心腎綜合征，但近期也有研究提示高齡患者使用托伐普坦具有與年輕患者類似的療效和安全性，不過應從小劑量開始[18]。值得一提的是，利尿劑的副作用可能是因為老年患者往往同時存在腎功能異常。隨著衰老，腎小球濾過率下降，腎小管濃縮及稀釋功能受損，老年患者使用利尿劑發(fā)生電解質(zhì)紊亂的可能性更大[19]。另外，由于口渴反射鈍化，老年人可能容易發(fā)生脫水?？紤]到以上這些因素，對于長期服用利尿劑的老年患者，需要密切監(jiān)測是否有脫水及電解質(zhì)紊亂等情況。

3 老年認知功能障礙對用藥的影響

盡管80%的心衰患者年齡超過65歲，人們對這一人群的認知障礙關(guān)注較少。根據(jù)一項對住院老年心衰患者的研究，認知障礙較普遍（47%的患者），但其中只有一半被記錄在案（22.7%）[20]。與沒有認知障礙的患者相比，有認知障礙的患者在6個月內(nèi)死亡率或再住院率更高[21]。認知功能至關(guān)重要，優(yōu)化的慢性心衰管理各方面非常依賴自理能力。經(jīng)典的出院指導包括日常測體重、限制液體、監(jiān)測癥狀、保證低鈉飲食和服用多種藥物的依從性，認知障礙可導致以上的任何一條無法落實，例如患者可能把利尿劑的劑量弄錯，在呼吸困難或體重增加變得嚴重以后才意識到。這些可以解釋為什么心衰患者在出院以后的早期再住院率是最高的[22]。早期再住院的原因復雜，但是被忽略的認知障礙可能是其中之一，因為患者缺乏從住院模式轉(zhuǎn)換到家庭環(huán)境的能力。內(nèi)科醫(yī)師應識別出這一部分特殊的患者，盡可能簡化藥物治療方案，最好給予個體化出院醫(yī)囑。

4 家庭遠程監(jiān)測對老年心衰患者的作用

Inglis等[23]進行的多重比較分析結(jié)果提示，盡管隨機對照試驗中存在傾向于募集較年輕患者的系統(tǒng)偏差，高齡老年患者（70歲以上）確實能夠從系統(tǒng)化電話支持和遠程持續(xù)監(jiān)測中獲益。最近一項針對高齡患者（平均年齡80歲）的小樣本遠程監(jiān)測臨床研究表明，高齡老年患者接受遠程監(jiān)測是可行的，而且還可以減少死亡和住院的風險[24]。對于用藥依從性差或是存在認知功能障礙的患者，家庭遠程監(jiān)測可以做到提前發(fā)現(xiàn)水鈉潴留、電解質(zhì)異常等情況，另一方面，常規(guī)監(jiān)測項目的及時回饋方便醫(yī)師盡快優(yōu)化調(diào)整藥物。

5 總結(jié)

針對高齡老年患者的慢性心衰藥物臨床試驗整體偏少。服用多種藥物增加藥物相互作用的風險，而慢性心衰患者服用藥物種類多，不良反應風險大，應該密切監(jiān)測高齡患者相關(guān)指標，特別是用藥起始期間。最好綜合考慮患者對不良反應的耐受程度、合并的其他疾病，商量得出個體化的用藥方案。認知障礙使患者依從性更差，這類人群預后一般不好。因此，老年心衰患者從住院到家庭護理這一階段需要格外重視，家庭遠程監(jiān)測及遠程醫(yī)療手段可能是未來的一個發(fā)展方向。未來還需要樣本量更大、隨訪時間更長、更接近實際情況的研究來進一步評估老年及高齡慢性心衰患者的用藥管理。

［1］Lloyd-Jones DM，Larson MG，Leip EP，et al.Lifetime risk for developing congestive heart failure：the Framingham Heart Study.Circulation，2002，106：3068-3072.

［2］Garg R，Yusuf S.Overview of randomized trials of angiotensinconverting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure.Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials.JAMA，1995，273：1450-1456.

［3］Cohen-Solal A，Mcmurray JJ，Swedberg K，et al.Benefits and safety of candesartan treatment in heart failure are independent of age：insights from the Candesartan in Heart failure——Assessment of Reduction in Mortality and morbidity programme.Eur Heart J，2008，29：3022-3028.

［4］Pitt B，Poole-Wilson PA，Segal R，et al.Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure：randomised trial——the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE Ⅱ.Lancet，2000，355：1582-1587.

［5］Barywani SB，Ergatoudes C，Schaufelberger M，et al.Does the target dose of neurohormonal blockade matter for outcome in Systolic heart failure in octogenarians?Int J Cardiol，2015，187：666-672.

［6］Zannad F，Mcmurray JJ，Krum H，et al.Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms.N Engl J Med，2011，364：11-21.

［7］Eschalier R，Mcmurray JJ，Swedberg K，et al.Safety and efficacy of eplerenone in patients at high risk for hyperkalemia and/or worsening renal function：analyses of the EMPHASIS-HF study subgroups（Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure）.J Am Coll Cardiol，2013，62：1585-1593.

［8］Juurlink DN，Mamdani MM，Lee DS，et al.Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study.N Engl J Med，2004，351：543-551.

［9］Montero-Perez-Barquero M，F(xiàn)lather M，Roughton M，et al.Influence of systolic blood pressure on clinical outcomes in elderly heart failure patients treated with nebivolol：data from the SENIORS trial.Eur J Heart Fail，2014，16：1009-1015.

［10］Düngen H，Apostolovi S，Inkrot S，et al.Titration to target dose of bisoprolol vs.carvedilol in elderly patients with heartfailure：the CIBIS-ELD trial.Eur J Heart Fail，2011，13：670-680.

［11］Gelbrich G，Edelmann F，Inkrot S，et al.Is target dose the treatment target?Uptitrating beta-blockers for heart failure in the elderly.Int J Cardiol，2012，155：160-166.

［12］Lupon J，Domingo M，de Antonio M，et al.Aging and Heart Rate in Heart Failure：Clinical Implications for Long-term Mortality.Mayo Clin Proc，2015，90：765-772.

［13］Nanchen D，Stott DJ，Gussekloo J，et al.Resting heart rate and incident heart failure and cardiovascular mortality in older adults：role of inflammation and endothelial dysfunction：the PROSPER study.Eur J Heart Fail，2013，15：581-588.

［14］Borer JS，Bohm M，F(xiàn)ord I，et al.Effect of ivabradine on recurrent hospitalization for worsening heart failure in patients with chronic systolic heart failure：the SHIFT Study.Eur Heart J，2012，33：2813-2820.

［15］Bourge RC，F(xiàn)leg JL，F(xiàn)onarow GC，et al.Digoxin Reduces 30-day All-cause Hospital Admission in Older Patients with Chronic Systolic Heart Failure.Am J Med，2013，126：701-708.

［16］ Hauptman PJ， Mccann P， Romero JM， et al.Reference laboratory values for digoxin following publication of Digitalis Investigation Group （DIG） trialdata.JAMA Intern Med，2013，173：1552-1554.

［17］Ahmed A，Rich MW，Love TE，et al.Digoxin and reduction in mortality and hospitalization in heart failure：a comprehensive post hoc analysis of the DIG trial.Eur Heart J，2006，27：178-186.

［18］ Kinugawa K，Inomata T，Sato N，et al.Effectiveness and adverse events of tolvaptan in octogenarians with heart failure.Interim analyses of Samsca Post-Marketing Surveillance In Heart failure （SMILE study）.Int Heart J，2015，56：137-143.

［19］Bolignano D，Mattace-Raso F，Sijbrands EJG，et al.The aging kidney revisited： A systematic review.Ageing ResRev，2014，14：65-80.

［20］Dodson JA，Truong TT，Towle VR，et al.Cognitive impairment in older adults with heart failure：prevalence，documentation，and impact on outcomes.Am J Med，2013，126：120-126.

［21］ Mclennan SN，Pearson SA，Cameron J，et al.Prognostic importance of cognitive impairment in chronic heart failure patients：does specialist management make a difference?Eur J Heart Fail，2006，8：494-501.

［22］ Ross JS，Chen J，Lin Z，et al.Recent national trends in readmission rates after heart failure hospitalization.Circ Heart Fail，2010，3：97-103.

［23］Inglis SC，Conway A，Cleland JG，et al.Is age a factor in the successorfailure ofremote monitoring in heartfailure?Telemonitoring and structured telephone support in elderly heart failure patients.Eur J Cardiovasc Nur，2015，14：248-255.

［24］Pedone C，Rossi FF，Cecere A，et al.Efficacy of a Physician-Led Multiparametric Telemonitoring System in Very Old Adults with Heart Failure.J Am Geriatr Soc，2015，63：1175-1180.

Evidence based medicine about medical management for chronic systolic heart failure in very old patients

Systolic heart failure； Very old； Medical management； Evidence based medicine

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10．3969/j．issn．1672－5301．2016．06．004

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A

1672-5301（2016）06-0494-04

2016-01-09）