郭芙蓉（綜述） 黎明江（審校）

綜 述

成纖維細胞生長因子21在心血管疾病中的研究進展

郭芙蓉（綜述） 黎明江（審校）

成纖維細胞生長因子21； 高血壓； 心房顫動； 冠狀動脈疾病

心血管疾病包括廣泛的心臟和冠狀動脈、外周動脈的疾病，是全球范圍內(nèi)人群發(fā)病和死亡的主要原因。心血管疾病中慢性心血管疾病占了較大部分比重，而為加強一級預防而進行的早期危險因素的檢測，以及對疾病新的治療方法的發(fā)現(xiàn)是減少慢性心血管疾病患病率最重要的兩個方面[1]。心血管成纖維細胞生長因子21（FGF21）是FGF家族的成員之一，既往的研究已經(jīng)對FGF21在糖尿病、高脂血癥、代謝綜合征等代謝疾病發(fā)病機制中的作用進行了深入的探索[2]。正是因為FGF21在代謝和血管生成方面的重要作用，其作為一種潛在的預防和治療心血管疾病的新分子，近年得到了深入的研究。本文將就FGF21在心血管疾病中的相關研究進展進行綜述。

1 FGF21概述

FGF家族共有22個成員，分別分布在不同的組織，具有不同的功能[2]。FGF21是主要由肝臟、脂肪組織和胰腺組織產(chǎn)生的具有多種效應的多肽。在脂代謝方面，F(xiàn)GF21能降低低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）水平，提高高密度脂蛋白（HDL）水平，其降脂作用的基礎即為脂肪細胞和肝臟中的FGF21效應。在脂肪細胞中，F(xiàn)GF21能激活脂肪細胞中非胰島素依賴的葡萄糖吸收，促進脂肪形成。在肝臟中，F(xiàn)GF21能導致基因表達的變化，增加游離脂肪酸氧化，抑制脂肪從頭合成，增加解耦聯(lián)蛋白和PGC1ɑ水平，增加能量消耗[3]。在血糖調(diào)節(jié)方面，F(xiàn)GF21能抑制胰島細胞和INS-1E細胞中葡萄糖介導的胰高血糖素的釋放，刺激胰島B細胞產(chǎn)生胰島素，并防止胰島細胞凋亡，改善胰島素抵抗[4]。此外，胰島素還可反饋性影響FGF21信號通路，使成肌細胞、脂肪細胞及過表達AKT1的小鼠肌肉內(nèi)FGF21水平升高[5]。另外部分研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21與骨形成減少和骨再吸收增加介導的小鼠骨量減少有關[6]。近年關于FGF21與心血管疾病之間關系的研究逐漸增多，主要集中在FGF21與心房顫動、高血壓和冠心病之間關系的研究。

2 FGF21與心房顫動

房顫的發(fā)生、發(fā)展是多因素綜合作用的結果。全身性肥胖與房顫發(fā)生發(fā)展的關系已經(jīng)被大量研究證實，而包括心包脂肪在內(nèi)的區(qū)域脂肪的堆積與房顫之間的關系近幾年才得到了充分研究。

Al Chekakie等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，心包脂肪體積與房顫之間存在重要的聯(lián)系，區(qū)域脂肪組織沉積特別是心外膜脂肪組織體積可以作為房顫的危險因素之一，在評估患者發(fā)生房顫的風險時，心包脂肪可以作為一項除左心房大小和其他房顫危險因素以外的附加指標。Wong等[8]再次證實了上述心包脂肪體積和房顫發(fā)生的正相關關系，并且提出心包脂肪體積和房顫的嚴重程度相關，即在永久性房顫、持續(xù)性房顫和陣發(fā)性房顫中，心包脂肪體積大小明顯不同，永久性房顫的心包脂肪體積明顯大于另外兩者。此外，還首次認識到心包脂肪體積與房顫消融術的預后相關，心包脂肪體積小的患者消融術后遠期復發(fā)率明顯低于心包脂肪體積大的患者。另一項發(fā)表在Eur Heart J上的Venteclef等[9]的研究則發(fā)現(xiàn)，深層脂肪組織如心包脂肪組織有一定的纖維化再生作用，脂肪組織的弱炎癥反應與許多脂肪因子和細胞因子的釋放相關，心包脂肪大量分泌激活素A，并以一種類似旁分泌的形式作用于心肌細胞，而激活素A在心房纖維化中發(fā)揮著重要作用。既往研究發(fā)現(xiàn)，激活素A誘導了大鼠心肌梗死后心肌修復過程介質的表達，且在心肌缺血再灌注和壓力超負荷的情況下具有抗心肌肥厚和抗心肌細胞凋亡的作用[10,11]，進一步說明在心包脂肪組織相關的心肌纖維化機制中激活素A發(fā)揮著重要作用。而既往研究已經(jīng)證實FGF21與脂肪代謝相關，那么血清FGF21水平與心包脂肪體積之間是否存在相關關系呢？

2014年Lee等[12]對FGF21與脂質代謝、胰島素抵抗、心包脂肪量及代謝綜合征之間的關系進行了更為仔細、全面的研究，其共納入了189例患者，經(jīng)相關性和線性回歸分析發(fā)現(xiàn)血清FGF21水平與心包脂肪體積呈正相關，且這種顯著的聯(lián)系獨立于甘油三酯、低密度脂蛋白等。該研究同時認為，心包脂肪與房顫發(fā)生相關的機制可能是因為心包脂肪直接與心房肌和心室肌相連，其釋放炎癥因子引起局部炎癥反應，促進致心律失?；|的形成，從而對房顫的發(fā)生和發(fā)展產(chǎn)生影響。Han等[13]的研究排除了瓣膜病、高血壓、急性冠脈綜合征等可能影響試驗結果的因素，納入了113例房顫患者，分為陣發(fā)性房顫組和持續(xù)性房顫組，并選取了在60名性別和BMI方面均與觀察組相匹配的健康成年人作為對照。對所有研究對象的血清FGF21水平進行比較，發(fā)現(xiàn)血清FGF21和hs-CRP水平與心房顫動之間存在著重要關系，而調(diào)整年齡、高血壓、BMI及hs-CRP等混雜因素后發(fā)現(xiàn)，血清FGF21水平和房顫相關，持續(xù)性房顫患者的FGF21水平高于陣發(fā)性房顫患者，且與左房內(nèi)徑大小相關，表明FGF21水平的升高可能為左房重構所致。并將FGF21、CRP等指標進行了綜合對比，發(fā)現(xiàn)FGF21可能為除CRP以外的另一個房顫的生物標記物。

3 FGF21與高血壓

目前關于FGF21與高血壓的研究相對較少。朱升龍等[14]在對果糖誘導的胰島素抵抗高血壓SD大鼠模型進行研究時發(fā)現(xiàn)，給予治療組大鼠不同劑量的FGF21，大鼠的收縮壓及血清一氧化氮（NO）含量均發(fā)生了不同的變化。即FGF21除了通過改善血糖、血脂代謝及增強機體對胰島素的敏感性來改善胰島素抵抗外，還可以通過升高大鼠血清NO含量，改善內(nèi)皮釋放NO功能，從而降低血壓。

Semba等[15]的研究共納入了744名社區(qū)居民，其中235名為高血壓患者。在對744名居民進行橫斷面研究時發(fā)現(xiàn)，年齡、種族、腰圍、BMI、代謝綜合征、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）的應用、FGF21、隨機血糖等均與高血壓相關；在校正了年齡、種族、吸煙、BMI等混雜因素后，多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)FGF21與高血壓呈獨立相關。

唐青藍等[16]的研究納入原發(fā)性高血壓伴動脈粥樣硬化患者10例、原發(fā)性高血壓非動脈粥樣硬化患者20例及健康對照組30名，分別測定血清甘油三酯、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血清FGF21及氧化-低密度脂蛋白水平，結果發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓伴動脈粥樣硬化組和原發(fā)性高血壓非動脈粥樣硬化組血清FGF21水平均明顯高于對照組，且FGF21水平的改變與氧化-低密度脂蛋白及甘油三酯水平相關，提示FGF21的變化可能和血壓相關。

另一項來自日本的Jin等[17]關于FGF21與代謝指標之間的研究也提到了FGF21與收縮壓。該研究共對998名20～60歲的研究對象進行了分析，單因素分析發(fā)現(xiàn)血清FGF21水平和甘油三酯水平之間關聯(lián)最大，其次為收縮壓；而在調(diào)整年齡、性別和BMI后，多重回歸分析發(fā)現(xiàn)FGF21和甘油三酯及收縮壓明顯相關。對收縮壓與FGF21水平進行分析發(fā)現(xiàn)，收縮壓≥130 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）研究組的FGF21水平明顯高于收縮壓＜130 mm Hg研究組。由于高甘油三酯會影響動脈粥樣硬化從而對血壓造成影響，故尚不能由此研究得出FGF21與高血壓之間存在明顯相關關系的肯定結論，但此研究仍可提示我們血壓的高低與血清FGF21水平之間可能存在相關。

4 FGF21與冠心病

4.1 FGF21與冠心病的動物研究 Kralisch等[18]研究報道FGF21能升高脂聯(lián)素（adiponectin）、胰島素樣生長因子（IGF）-1水平，故認為FGF21通過影響動脈粥樣硬化的微炎癥狀態(tài)，對動脈血管起到保護作用，從而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。

伍熙等[19]和Lin等[20]對apoE－/－小鼠動脈粥硬化模型進行的獨立研究均發(fā)現(xiàn)，apoE－/－小鼠較對照組TG、TC及LDL-C明顯升高，而給予FGF21注射的干預組與未給予FGF21的模型組比較，TG、TC及LDL-C明顯降低，HDL-C明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義，表明FGF21明顯改善了動脈粥樣硬化小鼠的血脂代謝，進而發(fā)揮其抗動脈粥樣硬化作用。伍熙等[19]的研究還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21可通過改善血脂、抑制C反應蛋白和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等途徑抑制動脈粥樣硬化乃至斑塊的進展。進一步比較FGF21干預組與模型組血管內(nèi)皮細胞變化發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21組內(nèi)膜和內(nèi)皮細胞基本完整，內(nèi)膜及中膜厚度明顯減少，泡沫細胞很少，中膜平滑肌增生不明顯。且FGF21組FGF受體1蛋白和mRNA水平及PPARγ蛋白和mRNA水平較對照組及模型組明顯升高。即FGF21降低LDL-C、升高HDL-C而降低小鼠動脈粥樣硬化面積，穩(wěn)定斑塊；而PPARγ通過調(diào)節(jié)NF-κB的表達來抑制細胞因子、趨化因子、基質金屬蛋白酶和黏附分子等炎性因子和炎性反應，在動脈粥樣硬化的形成中發(fā)揮抗炎作用。另外，Lin等[20]的研究還顯示，F(xiàn)GF21基因敲除的apoE－/－小鼠動脈粥樣硬化進程加快，且這種現(xiàn)象的發(fā)生伴隨著高膽固醇血癥和低脂聯(lián)素血癥，由此該研究認為FGF21抗動脈粥樣硬化機制有兩個，一是FGF21通過誘導脂肪細胞產(chǎn)生脂聯(lián)素進而抑制血管新生內(nèi)膜的形成，這與付坤等對血管內(nèi)皮細胞的研究結果基本結果一致；二是FGF21抑制核轉錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結合蛋白2在肝臟中的表達，從而降低膽固醇合成，減輕高膽固醇血癥。另有研究[21]顯示，F(xiàn)GF21還可以增強肝臟X受體α依賴的ATP結合盒轉運蛋白A1和ABCG1介導的膽固醇外流，從而發(fā)揮對抗動脈粥樣硬化的作用。

FGF21在冠心病中發(fā)揮的作用遠不止抗動脈粥樣硬化這一點。Patel等[22]對大鼠心肌缺血再灌注研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺血30 min后，F(xiàn)GF21的 mRNA及蛋白表達明顯增加，在再灌注2 h后，給予外源性FGF21注射，結果顯示給予FGF21干預組心肌梗死面積明顯小于對照組。FGF21干預的同時分別給予磷脂酰肌醇3激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶信號通路（PI3K/Akt）、AMP 依賴的蛋白激酶（AMPK）、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK1/2）和ROR-ɑ途徑抑制劑，心肌梗死面積較未給予抑制劑組明顯增加，心臟保護作用和心功能恢復作用漸弱，提示FGF21有可能通過這些信號通路參與心肌保護和心臟功能修復，同時發(fā)現(xiàn)FGF21可能通過旁分泌/自分泌機制發(fā)揮心臟保護作用。Liu等[23]在對缺血性大鼠心肌進行研究時發(fā)現(xiàn)，來自肝臟和脂肪組織的FGF21對缺血性心肌具有內(nèi)分泌保護作用。在大鼠中，作為對心肌缺血/再灌注損傷的反應，F(xiàn)GF21從肝細胞和脂肪細胞中釋放入血液循環(huán)，在細胞膜蛋白質β-Klotho蛋白的介導下在心肌細胞中和FGFR1相互作用，誘導FGFR1磷酸化，從而引起信號分子PI3K p85、Akt1、BAD的磷酸化，降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3的活性，減少細胞壞死和提高心功能相關的心肌梗死的面積。該研究認為，在心肌缺血引起的心肌損傷中，F(xiàn)GF21由肝臟和脂肪組織調(diào)節(jié)和釋放，并通過FGFR1/β-Klotho-PI3KAkt1-BAD信號通路介導來產(chǎn)生心肌保護作用。對心肌梗死大鼠心肌的研究[24]發(fā)現(xiàn)，肌肉注射FGF21增加了WT大鼠循環(huán)中FGF21水平，與對照組相比，F(xiàn)GF21組心肌梗死后左室舒張末期內(nèi)徑和心肌梗死面積明顯減小，而左室短軸縮短率和毛細血管密度明顯高于對照組。而給予外源性FGF21后，大鼠心肌重構減輕的過程中，始終伴隨著脂聯(lián)素水平的升高。進一步對脂聯(lián)素基因敲除的大鼠心肌梗死后心肌進行研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素基因敲除的大鼠和未敲除的對照組大鼠同時給予FGF21后，實驗組大鼠的上述抗心肌重構和改善心功能作用明顯低于對照組，即心肌脂聯(lián)素依賴性信號激活途徑可能為FGF21發(fā)揮其抗心肌重構作用的機制之一。另外給予外源性FGF21后，促炎性細胞因子TNF-ɑ和白介素6（IL-6）的表達下降，炎癥反應受到抑制，從而減輕了炎癥反應在心肌重構中的作用。

4.2 FGF21與冠心病的臨床研究 郭功亮等[25]對經(jīng)冠脈造影確診為冠心病的262例患者和218例非冠心病患者的血清FGF21濃度與冠心病及代謝特征之間的研究發(fā)現(xiàn)，冠心病組血清FGF21濃度明顯高于非冠心病組，且隨著狹窄冠脈數(shù)目的增加，血清FGF21水平有增高趨勢。相關性分析顯示，血清FGF21水平與冠心病風險呈正相關，其水平升高可作為冠心病的獨立預測因素。Lin等[26]的研究也發(fā)現(xiàn)，冠心病患者血清FGF21水平顯著高于對照組，同時冠心病合并糖尿病、高血壓或兩者均有的患者血清FGF21水平高于無合并癥患者；且邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn)，血清FGF21水平和冠心病患病率獨立相關。上述幾項研究綜合證實了血清FGF21水平與冠心病風險呈正相關，且與狹窄冠脈的數(shù)目相關。

Xiao等[27]對2型糖尿病患者血清FGF21水平和亞臨床動脈粥樣硬化及動脈內(nèi)膜中層厚度的關系進行研究發(fā)現(xiàn)，有亞臨床動脈粥樣硬化患者血清FGF21水平明顯高于無動脈粥樣硬化者，女性患者FGF21水平與頸動脈內(nèi)膜中層厚度呈顯著的正相關關系，而FGF21水平與髂動脈內(nèi)膜中層厚度無論是男性還是女性均呈正相關。同時多元邏輯回歸分析進一步顯示，對于2型糖尿病患者，血清FGF21水平是亞臨床動脈粥樣硬化的獨立影響因素，且該研究認為，高水平的FGF21可能是為了抵消動脈粥樣硬化而產(chǎn)生的一種代償性反應，F(xiàn)GF21可以作為治療動脈粥樣硬化這類疾病的新方向。Zhang等[28]更進一步對患急性心肌梗死的中國患者進行了研究，他們對55例確診急性心肌梗死的患者和45例非急性心肌梗死但冠脈造影確診為冠心病的患者進行了研究，分別測量兩組患者發(fā)病后不同時間的血清FGF21水平。所有患者隨訪30 d發(fā)現(xiàn)，心肌梗死組FGF21水平明顯高于對照組，30 d內(nèi)再發(fā)心肌梗死的患者在首次心肌梗死后第7天的FGF21水平高于未再發(fā)心肌梗死者。經(jīng)多元回歸分析顯示，血清FGF21水平是急性心肌梗死發(fā)生的獨立影響因素，且高水平的FGF21可能和心肌梗死后30 d內(nèi)再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率相關。

5 總結和展望

目前FGF21與房顫、高血壓、冠心病等心臟疾病之間的研究日益增多，F(xiàn)GF21在心血管方面的多種有益的代謝效應已經(jīng)得到證實，這預示著FGF21不只是心血管疾病風險的預測標志，更有可能發(fā)揮降低心血管疾病風險的保護效應。而FGF21類似物作為一種潛在的糖尿病治療藥物已進入臨床Ⅱ期試驗。所以，隨著FGF21與心血管疾病研究的進一步深入，在未來臨床研究中，F(xiàn)GF21在心血管疾病防治方面將會發(fā)揮更大的作用。

［1］胡大一.重視東方循證醫(yī)學的證據(jù),做好中國心血管疾病的預防.中國心血管病研究，2007，5：721-723.

［2］ Domouzoglou EM，Naka KK，Vlahos AP，et al.Fibroblast growth factors in cardiovascular disease：The emerging role of FGF21.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2015，309：H1029-1038.

［3］Tanajak P，Chattipakorn SC，Chattipakorn N.Effects of fibroblast growth factor 21 on the heart.J Endocrinol，2015，227：R13-30.

［4］Holland WL，Adams AC，Brozinick JT，et al.An FGF21-adiponectin-ceramide axis controls engery expenditure and insulin action in mice.Cell Metabolism，2013，17：790-797.

［5］Matuszek B，Lenart-Lipińska M，Duma D，et al.Evaluation of concentrations of FGF-21-a new adipocytokine in type 2 diabetes.Endokrynol Pol，2010，61：50-54.

［6］Wei W，Dutchak PA，Wang X，et al.Fibroblast growth factor 21 promotes bone loss by potentiating the effects of peroxisome proliferator-activated receptor γ.Proc Natl Acad Sci U S A，2012，109：3143-3148.

［7］Al Chekakie MO，Welles CC，Metoyer R，et al.Pericardial fat is independently associated with human atrial fibrillation.J Am Coll Cardiol，2010，56：784-788.

［8］Wong CX，Abed HS，Molaee P，et al.Pericardial fat is associated with atrial fibrillation severity and ablation outcome.J Am Coll Cardiol，2011，57：1745-1751.

［9］Venteclef N，Guglielmi V，Balse E，et al.Human epicardial adipose tissue induces fibrosis of the atrial myocardium through the secretion of adipo-fibrokines.Eur Heart J，2015，36：795-805a.

［10］Yndestad A，Ueland T，Oie E，et al.Elevated levels of activin A in heart failure：potential role in myocardial remodeling.Circulation，2004，109：1379-1385.

［11］Ohmura K，Ishimori N，Ohmura Y，et al.Natural killer T cells are involved in adipose tissues inflammation and glucose intolerance in diet-induced obese mice.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2010，30：193-199.

［12］Lee Y，Lim S，Hong ES，et al.Serum FGF21 concentration is associated with hypertriglyceridaemia，hyperinsulinaemia and pericardial fat accumulation，independently of obesity,but not with current coronary artery status.Clin Endocrinol（Oxf），2014，80：57-64.

［13］Han XY，Chen CY，Cheng G，etal.Serum fibroblast growth factor 21 levels are increased in atrial fibrillation patients.Cytokine，2015，73：176-180.

［14］朱升龍，任桂萍，張振宇，等.成纖維細胞生長因子21對胰島素抵抗所致高血壓的治療作用.藥學學報，2013，9：1409-1414.

［15］Semba RD，Crasto C，Strait J，et al.Elevated serum fibroblast growth factor 21 is associated with hypertension in communitydwelling adults.J Hum Hypertens，2013，27：397-399.

［16］唐青藍，李紅梅，王劍青，等.FGF21與原發(fā)性高血壓的相關性初探.貴陽醫(yī)學院學報，2013，38：359-361.

［17］Jin QR，Bando Y，Miyawaki K，et al.Correlation of fibroblast growth factor21 serum levels with metabolicparametersin Japanese subjects.J Med Invest，2014，61：28-34.

［18］ Kralisch S，Tonjes A，Krause K，et al.Fibroblast Growth factor-21 serum concentrations are associated withmetabolic andhepatic markers in humans.J Endocrino，2013，216：135-143.

［19］伍熙，呂媛，付坤，等.外源性成纖維細胞生長因子21對載脂蛋白E-/-小鼠動脈粥樣硬化的保護作用.中華心血管病雜志，2014，42：126-131.

［20］Lin Z，Pan X，Wu F，et al.Fibroblast growth factor 21 Prevents atherosclerosis by suppression of hepatic sterol regulatory element-bindingprotein -2 and induction of adiponectin in mice.Circulation，2015，131：1861-1871.

［21］Shang W，Yu X，Wang H，et al.Fibroblast growth factor 21enhances cholesterol efflux in THP-1 macrophage-derived foam cells.Mol Med Rep，2015，11：503-508.

［22］Patel V，Adya R，Chen J，et al.Novel insights into the cardioprotective effects of FGF21 in lean and obese rat hearts.PLoS One，2014，9：e87102.

［23］ Liu SQ， Roberts D， Kharitonenkov A， et al.Endocrine protection Of ischemic myocardium by FGF21 from the liver and adipose tissue.Sci Rep，2013，3：2767.

［24］Holland WL，Adams AC，Brozinick JT，et al.An FGF21-Adiponectin-ceramide axis controls energy expenditure and insulin action in mice.Cel Metab，2013，17：790-797.

［25］郭功亮，吳金義，張蕾，等.中國成年人血清FGF21水平與冠心病風險.中國老年學雜志，2015，35：1233-1235.

［26］Lin ZF，Wu Z，Yin XJ，et al.Serum Levels of FGF-21 Are Increased in Coronary Heart Disease Patients and Are Independently Associated with Adverse Lipid Profile.PLoS One，2010，5：e15534.

［27］Xiao Y，Liu L，Xu A，et al.Serum fibroblast growth factor 21 levels are related to subclinical atherosclerosis in patients with type 2 diabetes.Cardiovasc Diabetol，2015，14：72.

［28］ Zhang WD，Chu SY，Ding WH，et al.Serum Level of Fibroblast Growth Factor 21 Is Independently Associated with Acute Myocardial Infarction.PLoS One，2015，10：e0129791.

The research progress of fibroblast growth factor 21 in cardiovascular disease

Fibroblast growth factor 21（FGF21）； Hypertension； Atrial fibrillation； Coronary heart disease

國家自然科學基金（項目編號：81170085）

430060 湖北省武漢市，武漢大學人民醫(yī)院心內(nèi)科

黎明江，E-mail：754851539@qq.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．06．001

R54

A

1672-5301（2016）06-0481-05

2016-01-11）