王美　宋玉強(qiáng)

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尿酸與腦梗死相關(guān)性研究進(jìn)展

王美宋玉強(qiáng)

腦血管病的發(fā)病率隨著人口老齡化的增加和人們生活方式的改變而呈現(xiàn)不斷攀升的趨勢(shì),其中缺血性腦卒中發(fā)病率明顯上升[1],因此研究腦梗死的危險(xiǎn)因素并找出關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)，把預(yù)防窗口前移已成為當(dāng)今的焦點(diǎn)。近幾年流行病學(xué)及國內(nèi)外多數(shù)研究認(rèn)為，高尿酸血癥是急性腦梗死的危險(xiǎn)因素之一[2]。但最新的研究發(fā)現(xiàn)血尿酸還扮演著另一個(gè)角色—抗氧化劑，尿酸是一種水溶性抗氧化劑、強(qiáng)大的氧自由基清除劑，尿酸對(duì)腦血管疾病的作用可能具有兩面性:一方面它可以促進(jìn)炎癥反應(yīng), 有利于血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,而另一方面有具有抗炎作用，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。血尿酸的這種雙重角色現(xiàn)象掀起了學(xué)者們對(duì)血尿酸的研究熱潮，血尿酸在什么環(huán)境下充當(dāng)什么樣的角色成為研究熱點(diǎn)。

1　高尿酸血癥的診斷

尿酸作為嘌呤代謝的終產(chǎn)物,尿酸主要由細(xì)胞代謝分解的核酸、其他嘌呤類化合物及食物中的嘌呤經(jīng)酶的作用分解而來。人體中尿酸80%來源于內(nèi)源性嘌呤代謝,而僅20%來源于富含嘌呤或核酸蛋白食物。正常人血漿中尿酸含量為0.12～0.36 mmol/L,男性略高于女性。目前國內(nèi)相對(duì)統(tǒng)一認(rèn)為高尿酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：正常嘌呤飲食狀態(tài)下非同日2次空腹血尿酸水平男>420 umol/L或女>360 umol/L，可診斷為高尿酸血癥[3]。

2　高尿酸血癥增加腦梗死患病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制

2.1血尿酸在特定條件下促進(jìn)炎性反應(yīng)及氧化

研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)尿酸處于疏水環(huán)境中則可激活某些促炎性反應(yīng)及氧化途徑。所涉及的機(jī)制有(1)激活血管緊張素系統(tǒng)(RAS)：sanchez—Lozada等[4]利用尿酸氧化酶抑制劑氧嗪酸誘導(dǎo)高尿酸血癥大鼠模型，結(jié)果表明血清尿酸升高激活了血管內(nèi)皮細(xì)胞NADPH氧化酶亞單位NOX4，促進(jìn)了腎內(nèi)氧化應(yīng)激，增加了血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的表達(dá)，降低了一氧化氮的生物活性；(2)促進(jìn)活性氧簇(ROS)的生成：ROS是體內(nèi)氧化應(yīng)激的主要來源之一，黃嘌呤氧化還原酶(XOR)和還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶是血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生ROS的主要酶。在嘌呤代謝過程中XOR催化黃嘌呤生成尿酸，同時(shí)產(chǎn)生O2-(·OH)等。血尿酸生成的同時(shí)刺激內(nèi)皮細(xì)胞NADPH氧化酶增加ROS的生成[4]；(3)促進(jìn)炎性因子釋放：尿酸可激活白細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，并與體內(nèi)一系列炎性因子水平呈正相關(guān)，可溶性尿酸可刺激機(jī)體單核細(xì)胞產(chǎn)生炎性介質(zhì)腫瘤壞死因子a和白細(xì)胞介素6等。

血尿酸升高時(shí)的這種促炎性反應(yīng)及促氧化機(jī)制可以導(dǎo)致腦細(xì)胞膜上的脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)，而且在腦梗死急性期參與腦組織損傷的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，是高尿酸血癥致腦梗死的機(jī)制之一。

2.2高尿酸血癥促進(jìn)血栓形成

尿酸是一種弱酸，水溶性較差，當(dāng)血尿酸的濃度超過480 umo1/L時(shí)可以形成尿酸結(jié)晶，沉積于血管內(nèi)膜，引起局部炎癥反應(yīng),直接損傷血管內(nèi)膜及激活血小板，促進(jìn)血小板黏附、聚集，在血栓形成早期促使血小板血栓形成[5]；同時(shí)，尿酸還可以使血漿蛋白與紅細(xì)胞靜電排斥力降低，蛋白在紅細(xì)胞表面的吸附增強(qiáng)；同時(shí)，在ROS的作用下紅細(xì)胞膜上的脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)，紅細(xì)胞變形能力降低，全血黏度增高，均可促進(jìn)血栓的形成[4]。

2.3高尿酸血癥導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生

血尿酸升高促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的可能機(jī)制有(1)損傷血管內(nèi)皮功能：尿酸合成過程中產(chǎn)生超氧陰離子，高濃度的一氧化氮與氧化應(yīng)激條件下產(chǎn)生過量的超氧陰離子自由基反應(yīng)，生成過氧亞硝基陰離子，它作為強(qiáng)氧化劑損傷血管內(nèi)皮，尿酸微結(jié)晶容易析出，沉積于血管壁，因其局部炎性反應(yīng)，直接損傷血管內(nèi)膜，也可降低一氧化氮的產(chǎn)生，損傷血管內(nèi)皮功能[5]；(2)平滑肌細(xì)胞增生：尿酸通過有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，改變細(xì)胞內(nèi)氧化還原作用，激活絲裂原活化蛋白激酶、核轉(zhuǎn)錄因子等細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，激活補(bǔ)體，刺激中性粒細(xì)胞釋放蛋白酶和氧化劑，刺激肥大細(xì)胞，激活血小板，促進(jìn)血小板聚集和血栓形成，促使細(xì)胞因子合成增多，從而刺激血管平滑肌細(xì)胞的增殖[6]。內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中重要的細(xì)胞成分，內(nèi)皮細(xì)胞功能的損傷、平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移是動(dòng)脈粥樣硬化形成和發(fā)展的重要環(huán)節(jié)之一。故高水平的血尿酸可能會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生，增大患者發(fā)生腦梗死的危險(xiǎn)性。

2.4高尿酸血癥促進(jìn)高血壓病的發(fā)生

血尿酸的升高致高血壓病的機(jī)制可能與氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能紊亂、激活RAS系統(tǒng)有關(guān)[7]。尿酸首先激活RAS系統(tǒng)并抑制NO，從而導(dǎo)致系統(tǒng)血管阻力增加，繼之尿酸介導(dǎo)腎臟入球小動(dòng)脈血管病變而后引起鈉敏感性高血壓病。有學(xué)者提出，高尿酸血癥與高血壓病有密切聯(lián)系[8]。在青少年高血壓病或高血壓病早期降低血尿酸或別嘌呤醇可降低血壓[9-10]。Gaffo等[11]分析了血清尿酸水平是否與青年人高血壓病的發(fā)病率存在相關(guān)性，結(jié)果顯示男性青年人血清尿酸水平達(dá)到345 umol/L(5.8 mg/dL)、青年女性血清尿酸水平超過214 umol/L時(shí)其發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高，其中青年男性尿酸水平每增加1 mg/dL，其發(fā)生高血壓時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)則增加25%。可見血尿酸的升高與高血壓時(shí)關(guān)系密切。

2.5高尿酸血癥導(dǎo)致代謝紊亂

由于高尿酸血癥常常與高血壓時(shí)、肥胖、血脂異常、糖尿病等同時(shí)存在，均為胰島素抵抗引發(fā)的代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)因子。這些因素綜合作用于動(dòng)脈致其粥樣硬化。血尿酸水平與三酰甘油、總膽固醇及低密度脂蛋白的水平呈明顯正相關(guān)[12]。

高同型半胱氨酸血癥目前已經(jīng)被確定為腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，從高尿酸血癥及高同型半胱氨酸血癥致腦血管疾病的病理機(jī)制出發(fā)，會(huì)發(fā)現(xiàn)兩者有較高的相似度，兩者在致腦血管疾病上可能具有協(xié)同作用，并且也有實(shí)驗(yàn)表明血尿酸及血同型半胱氨酸均高的患者的血管狹窄率較兩者單獨(dú)增高時(shí)血管狹窄率明顯升高[13]。

Inouek等[14]研究顯示，伴有血尿酸升高的空腹血糖受損患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)將增加13倍。也有研究顯示高尿酸血癥是2型糖尿病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。

上述各種代謝變化可能互為因果或協(xié)同效應(yīng)，并可能通過這些因素的綜合作用而影響腦卒中的發(fā)生，明顯增加了腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)。

3　血尿酸的抗氧化和腦保護(hù)角色

3.1尿酸的抗氧化作用機(jī)制

(1)尿酸可協(xié)同清除部分氧自由基。Spitsin等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在血漿中尿酸與抗氧化劑協(xié)同發(fā)揮抗氧化的作用,清除自由基,保護(hù)機(jī)體重要細(xì)胞成分；(2)尿酸與超氧化氮(ONOO-)的反應(yīng)。尿酸可與ONOO-反應(yīng)生成穩(wěn)定的一氧化氮供體,降低ONOO-介導(dǎo)的組織損傷,并發(fā)揮內(nèi)皮非依賴的血管舒張反應(yīng)[17],但尿酸的抗氧化作用也有局限性。Kuzkaya等[18]報(bào)道尿酸清除細(xì)胞間隙中ONOO-是在組織中部分抗氧化劑協(xié)同作用的基礎(chǔ)上,而且尿酸對(duì)細(xì)胞間隙中的過氧化基團(tuán)完全沒有清除能力。尿酸的局限性抗氧化作用還表現(xiàn)在其僅能作用于細(xì)胞外,并不能清除細(xì)胞內(nèi)的氧自由基；(3)尿酸具有抗脂質(zhì)過氧化的作用。Snatos等[19]研究發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)可被一定濃度的尿酸所拮抗。

3.2尿酸的腦保護(hù)角色

部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)在一些神經(jīng)退行性疾病中血尿酸是一種保護(hù)性物質(zhì)，可以改善神經(jīng)發(fā)育及功能[20]?，F(xiàn)在對(duì)于血尿酸作為抗氧化劑及腦保護(hù)物質(zhì)，許多學(xué)者做了大量相關(guān)性研究：

3.2.1尿酸是一種天然抗氧化劑，理論上對(duì)梗死灶周圍缺血性腦組織的超氧化損傷有保護(hù)作用。為了證實(shí)這種推測，Yu等[21]分別在體內(nèi)和體外兩種條件下觀察尿酸對(duì)缺血神經(jīng)元的影響。該實(shí)驗(yàn)分別從體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了尿酸對(duì)缺血神經(jīng)元保護(hù)作用。

3.2.2尿酸是一種單線態(tài)氧和自由基清除劑。尿酸具有清除羥自由基、超氧陰離子和單態(tài)氧的功能，防止細(xì)胞外超氧化物歧化酶的降解，抑制活性氧引發(fā)的一系列氧化應(yīng)激損傷。Strasak等[22]研究認(rèn)為，尿酸可清除體內(nèi)2/3的自由基。在急性腦梗死氧化應(yīng)激時(shí)尿酸可清除自由基、螯合過渡金屬離子和阻斷一氧化氮與過氧化陰離子反應(yīng)，保護(hù)細(xì)胞蛋白的酪氨酸硝基化，阻止超氧化物歧化酶的降解。也有研究認(rèn)為，血尿酸是通過維持血管內(nèi)皮一氧化氮合酶的活性來保護(hù)血管內(nèi)皮功能，從而減少腦梗死患者的氧化應(yīng)激損傷，保護(hù)缺血半暗帶的細(xì)胞而起到神經(jīng)保護(hù)作用[23]。

3.2.3早期國內(nèi)外流行病學(xué)研究表明，不同途徑增加血尿酸水平可降低帕金森病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[24-25]。由此可見血尿酸發(fā)揮了神經(jīng)保護(hù)作用。

3.2.4近年來愈來愈多的腦梗死患者獲得超早期溶栓治療的機(jī)會(huì)，高尿酸血癥對(duì)患者溶栓治療效果的影響逐漸受到關(guān)注。尿酸是具有神經(jīng)保護(hù)的抗氧化劑，可改善急性腦梗死患者溶栓治療中阿替普酶的療效[21]。Chamorro等[26]在西班牙腦卒中中心進(jìn)行了關(guān)于尿酸應(yīng)用的安全性及有效性的隨機(jī)雙盲臨床研究，將尿酸聯(lián)合重組組織型纖維蛋白酶激活劑(rt—PA)用于缺血性腦梗死發(fā)生4.5 h內(nèi)的患者，結(jié)果顯示急性缺血性腦梗死患者在發(fā)病4.5 h內(nèi)及在rt-PA標(biāo)準(zhǔn)溶栓治療的同時(shí)加用尿酸可能會(huì)降低急性腦梗死患者致殘率，從整體看加用尿酸的治療仍有獲益的趨勢(shì)，而且尿酸臨床應(yīng)用的安全性已經(jīng)得到證實(shí)。因而,尿酸應(yīng)用于臨床還需更進(jìn)一步評(píng)估其有效性。Amaro等[23]在巴塞羅那市一家醫(yī)院的腦卒中中心前瞻性登記研究入選317例經(jīng)過使用阿替普酶溶栓治療的患者，發(fā)現(xiàn)高血尿酸水平患者更容易在發(fā)病的90 d獲得良好的預(yù)后mRS評(píng)分。血尿酸水平在5.8 mg/dL (345 umo1/L)左右的患者結(jié)局良好率較血尿酸在5.2 mg/dL (309 umo1/L)者高，在此范圍內(nèi)血尿酸水平與患者梗死面積呈負(fù)相關(guān)，提示高血尿酸水平患者腦梗死體積較小。

3.2.5有研究結(jié)果顯示入院時(shí)尿酸水平和出院結(jié)局不良發(fā)生率之間呈現(xiàn)近U型關(guān)系，尿酸水平在297～351 umol/L區(qū)間時(shí)出院結(jié)局不良的危險(xiǎn)性較低，在血尿酸較低及較高水平時(shí)出院結(jié)局不良危險(xiǎn)性較高[27]。由此可見血尿酸維持在345 umol/L時(shí)腦梗死患者的出院結(jié)局不良率較低。

4　高尿酸血癥對(duì)腦梗死患者預(yù)后的影響

臨床上關(guān)于高尿酸血癥對(duì)腦梗死患者的預(yù)后會(huì)產(chǎn)生怎樣的影響一直存在爭議。一方面認(rèn)為，高尿酸血癥可能增加腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)并導(dǎo)致預(yù)后不良。Karagiannis等[28]在一項(xiàng)探討高尿酸血癥對(duì)腦卒中患者預(yù)后影響的研究中發(fā)現(xiàn)高尿酸水平是患者早期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)來自波蘭的僅有43例患者的研究也觀察到相似的結(jié)果，顯示高尿酸血癥的腦梗死患者預(yù)后差[29]。因而，高尿酸血癥應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)生的足夠重視，在臨床工作中應(yīng)采取積極、有效的措施監(jiān)測和控制高尿酸血癥。

然而Brouns等[30]在一項(xiàng)收錄了199例腦梗死患者的研究中發(fā)現(xiàn)第1周血尿酸水平下降程度與患者局灶性神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度、腦梗死體積大小以及不良的預(yù)后呈正相關(guān)，提示患者的血清高尿酸水平對(duì)腦梗死周圍缺血組織有保護(hù)作用。

對(duì)于尿酸與腦梗死預(yù)后之間的關(guān)系有著近似于矛盾的兩種結(jié)論，一些學(xué)者描述的尿酸水平與心血管事件關(guān)系的“J”形學(xué)說[31]認(rèn)為在濃度較低時(shí)尿酸作為抗氧自由基的腦保護(hù)作用才顯現(xiàn)出來，而在較高濃度特別是周圍環(huán)境維生素C水平較低時(shí)尿酸作為氧自由基前體的作用就會(huì)顯現(xiàn)，就得到相反的結(jié)果。由此可以解釋尿酸對(duì)缺血性腦卒中相互矛盾的雙重影響。

5　展　望

綜上所述，血尿酸對(duì)急性腦梗死發(fā)病及預(yù)后的影響仍存在爭議,需要大量的研究來明確血尿酸在急性腦梗死時(shí)所起的作用、血尿酸在何種范圍內(nèi)對(duì)人體最有利及急性腦梗死早期對(duì)血尿酸的干預(yù)能否讓患者獲益。尿酸也許是特定條件下的氧化劑及抗氧化劑。血尿酸特定水平的抗氧化劑作用值得更深入地研究。尿酸對(duì)腦梗死的保護(hù)作用，最終需要得到臨床證實(shí)。如何使其在特定條件下發(fā)揮對(duì)病情和治療有利的作用，將對(duì)腦梗死的治療及二級(jí)預(yù)防有著重大意義，可能會(huì)更好地改善腦梗死患者的預(yù)后，關(guān)于尿酸用于腦梗死治療的安全性和有效性,期待進(jìn)一步的臨床研究能給我們提供更充分的依據(jù)。降低血清尿酸水平后是否可以預(yù)防腦梗死的復(fù)發(fā)將會(huì)是我們下一步研究的重點(diǎn)。

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(2016-03-19收稿)

255400山東省淄博市臨淄區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一病區(qū)(王美)；山東省青島大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[宋玉強(qiáng)(通信作者)]

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10.3969/j.issn.1007-0478.2016.05.020