述 評

作者單位：510060 廣州，中山大學腫瘤防治中心(華南腫瘤學國家重點實驗室，腫瘤醫(yī)學協(xié)同創(chuàng)新中心)神經(jīng)外科/神經(jīng)腫瘤科

腦膠質(zhì)瘤的治療進展

陳正和陳忠平

【摘要】膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)腫瘤，其治療效果尚不樂觀，特別是高級別膠質(zhì)瘤，文獻報道高級別膠質(zhì)瘤——膠質(zhì)母細胞瘤的5年生存率僅9.8%。目前，膠質(zhì)瘤的治療仍以手術(shù)切除為主，輔以放射治療及化學治療。近年來，學者們對膠質(zhì)瘤的治療進行了不斷的探索，具有實際臨床應用價值的進展主要是常規(guī)治療手段的改進，包括在最大限度保護腦功能的前提下最大范圍切除腫瘤，放射治療技術(shù)的改進，進一步提高化學治療效果以及將靶向藥物應用于膠質(zhì)瘤等。

【關(guān)鍵詞】膠質(zhì)瘤；手術(shù)；放射治療；化學治療；臨床試驗

DOI:10.3969/g.issn.0253-9802.2015.07.001

通訊作者，陳忠平，E-mail：chenzhp@sysucc.org.cn 簡介：陳忠平，博士，神經(jīng)外科主任、主任醫(yī)師、教授、博士生導師，中山大學腫瘤防治中心膠質(zhì)瘤單病種首席專家。曾于加拿大麥吉爾大學從事神經(jīng)外科/神經(jīng)腫瘤博士后工作6年，從事神經(jīng)外科醫(yī)療、教學和科研工作30余年，在神經(jīng)外科疾病的診斷和治療方面擁有豐富的經(jīng)驗。對神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的顯微外科手術(shù)和綜合治療具有較深造詣，特別是在腦膠質(zhì)瘤的個體化綜合治療方面，已使數(shù)以千計的患者獲益。主持完成國家自然科學基金多項，其中973分課題1項。于2005年在國際上首次報道膠質(zhì)瘤中存在的血管擬態(tài)現(xiàn)象。獲得加拿大神經(jīng)科學學會獎(Francis McNaughton Memorial Prize,1998年)和王忠誠中國神經(jīng)外科醫(yī)師學術(shù)獎(2006年)等國內(nèi)外學術(shù)獎勵。

Abstract【】Glioma is the most common primary tumor in the central nervous system. The outcome of glioma treatment has not been favorable, especially for high-grade glioma. The 5-year survival rate of glioblastoma, the highest-grade glioma (grade IV), has been reported to be only 9.8% at the best. Currently, treatment for glioma mainly relies on surgical resection with adjuvant radiotherapy and chemotherapy. In recent years, scholars have consistently explored novel treatments for glioma. The advances of practical value for clinical applications mainly consist of improvements in conventional treatment modalities, including maximal tumor resection on the premise of maximal protection of brain function, the development of radiotherapy, further improvements in the chemotherapeutic effects, and the application of targeted drugs for glioma.

收稿日期：(2015-04-10)

Advances in treatment for brain gliomaChenZhenghe,ChenZhongping.DepartmentofNeurosurgery/Neuro-oncology,SunYat-senUniversityCancerCenter;StateKeyLaboratoryofOncologyinSouthChina;CollaborativeInnovationCenterforCancerMedicine,Guangzhou510060,China

Correspondingauthor,ChenZhongping,E-mail:chenzhp@sysucc.org.cn

【Key words】Glioma; Neurosurgery; Radiotherapy; Chemotherapy; Clinical trial

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)腫瘤[1]。依據(jù)WHO分級系統(tǒng)，膠質(zhì)瘤分為WHO Ⅰ～Ⅳ級，WHO Ⅰ級和WHO Ⅱ級屬于低級別膠質(zhì)瘤，WHO Ⅲ級和WHO Ⅳ級屬于高級別膠質(zhì)瘤。目前，膠質(zhì)瘤的總體治療效果還很不樂觀，除少部分低級別膠質(zhì)瘤(如毛細胞星形細胞瘤)患者可以通過手術(shù)治愈外，大部分膠質(zhì)瘤患者在接受多種治療后仍極易復發(fā)，特別是膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)患者(WHO Ⅳ級)，其平均生存時間僅約1年，文獻報道其5年生存率也僅9.8%[2]。因此，膠質(zhì)瘤對患者家庭及社會均造成巨大的負擔和傷痛。

雖然不同級別膠質(zhì)瘤的預后差別巨大，但在治療上基本遵循以手術(shù)為主的綜合治療原則。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南、中國抗癌協(xié)會神經(jīng)腫瘤專業(yè)委員會《中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見腫瘤診療綱要》和中華醫(yī)學會《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷和治療指南》提出的治療原則基本一致[3-5]。目前，GBM的治療依據(jù)為2005年Stupp方案，即在最大范圍安全切除腫瘤后1個月給予放射治療，并予以替莫唑胺同期化學治療，再行6個周期的TMZ化學治療[6]。 對于WHO Ⅲ級膠質(zhì)瘤中的間變型星形細胞瘤，我國的指南推薦可以采用Stupp方案，或手術(shù)后先行放射治療，再行化學治療。而對于WHO Ⅱ級的低級別膠質(zhì)瘤，手術(shù)后如何治療仍存在不同意見，目前大多數(shù)學者主張對接受了手術(shù)全切除腫瘤的沒有高危因素的患者可先觀察，而對手術(shù)后有腫瘤殘留和(或)有高危因素的患者則輔以放射治療或化學治療?？梢姡中g(shù)、放射治療和化學治療仍然是膠質(zhì)瘤的基本治療手段。而近10多年來，膠質(zhì)瘤治療研究方面的成效也還主要集中在對這些常規(guī)治療的改進。本文對上述膠質(zhì)瘤基本治療方面一些值得關(guān)注的進展予以復習介紹。

一、手術(shù)治療進展

1.手術(shù)切除范圍及手術(shù)目的

目前，膠質(zhì)瘤的治療仍以外科手術(shù)為基礎，腫瘤切除程度與患者預后密切相關(guān)[7]。但由于膠質(zhì)瘤呈浸潤性生長以及腦功能的特殊性，臨床上很難做到真正意義上的生物學全切除。因此，在最大限度保護腦功能的前提下最大范圍切除腫瘤是膠質(zhì)瘤手術(shù)的“兩個最大原則”。臨床上將膠質(zhì)瘤全切除分為肉眼全切除、鏡下全切除和影像學全切除，相對而言，影像學全切除最接近生物學全切除。另外，手術(shù)的目的也不再是簡單地廣泛切除膠質(zhì)瘤，而是更安全地切除腫瘤。

2.各種手術(shù)輔助技術(shù)

在過去的20 年里，術(shù)前、術(shù)中的輔助技術(shù)也獲得了巨大進步。

2.1術(shù)前的輔助檢查

功能 MRI、彌散張量成像(DTI)等可顯示腫瘤、腦重要功能區(qū)及白質(zhì)傳導纖維，特別是結(jié)合導航技術(shù)后，更有助于術(shù)者選擇手術(shù)入路和把握切除程度，但由于目前的神經(jīng)導航多以術(shù)前影像資料為基礎，不可避免的漂移誤差會影響手術(shù)的精確性。

2.2術(shù)中的輔助檢查

術(shù)中B超應用簡單，可于手術(shù)過程中反復使用對腫瘤進行定位，但其分辨率有限。熒光顯像技術(shù)由于尚無理想的特異顯像劑，臨床實際應用價值有限。

術(shù)中MRI(iMRI)可實時觀測腫瘤切除情況，已逐漸成為主要的術(shù)中成像手段。20世紀90年代中期，全球第1個iMRI系統(tǒng)在美國哈佛大學醫(yī)學院Brigham醫(yī)院投入臨床使用[8]。上海華山醫(yī)院于2006年開始使用我國的第1個低場強iMRI系統(tǒng)[9]。早期的iMRI系統(tǒng)多為低場強或超低場強磁體，僅能進行術(shù)中的解剖結(jié)構(gòu)成像，且成像質(zhì)量不高。近年來，高場強iMRI系統(tǒng)逐漸成為臨床應用的主流，其可以結(jié)合各種功能 MRI成像技術(shù)進行功能定位導航。我國第1個高場強iMRI系統(tǒng)于2009年2月在中國人民解放軍總醫(yī)院投入臨床使用，該系統(tǒng)采用1.5 Tesla(1.5 T)移動磁體，雙室設計。隨后，上海華山醫(yī)院更新了3T iMRI。至今，國內(nèi)近10家單位已有或正在安裝iMRI設備。iMRI主要分為磁體固定和移動式兩種類型。楊伯捷等[10]報道，于iMRI監(jiān)測下對75例GBM患者行腫瘤切除，其中20例(64.52%)擴大全切除患者的中位生存期超過24.71個月。應用iMRI技術(shù)有助于腫瘤切除，但由于其成本高，因此尚未能普及應用。另外值得注意的是，針對術(shù)中成像技術(shù)之間優(yōu)劣勢的評估， Barone等[11]對不同術(shù)中成像技術(shù)(iMRI、術(shù)中5-ALA熒光成像和DTI神經(jīng)導航)引導下的膠質(zhì)瘤手術(shù)切除程度及預后進行分析，其認為目前的隨機對照試驗仍缺乏足夠的證據(jù)支持，存在較高的報道偏倚，仍需今后行大樣本量的隨機對照試驗證實。

正電子發(fā)射計算機斷層掃描(PET)是一種代謝功能顯像方法，可借助不同的分子顯像劑對腦腫瘤代謝和增殖狀態(tài)進行無創(chuàng)、動態(tài)、定性及定量分析，能為CT/MRI顯示的解剖信息提供重要補充。目前已有研究證實，PET對確定立體定向活組織檢查(活檢)和立體定向放射治療的靶點具有較高的敏感性和特異性[12]。已有應用將11C-MET PET和MRI融合技術(shù)與神經(jīng)導航相結(jié)合，為精確切除腫瘤提供了更全面、準確的影像學資料。影像融合技術(shù)既充分利用了PET顯像對區(qū)分異質(zhì)性腫瘤內(nèi)部的不同惡性程度部位的特異性，又結(jié)合了MRI在組織解剖定位的高分辨性。Pirotte等[13]總結(jié)了103例接受PET和MRI融合技術(shù)導航手術(shù)的膠質(zhì)瘤病例，根據(jù)PET腫瘤范圍、MRI腫瘤范圍以及實際手術(shù)切除范圍三者之間的關(guān)系將全部病例分為6大類12小類，總結(jié)出80%的患者因引入PET而獲益，且低級別膠質(zhì)瘤患者獲益更明顯。Tanaka等[14]對PET/MRI導航系統(tǒng)和單純MRI導航系統(tǒng)在腫瘤切除率和患者預后之間的差異進行統(tǒng)計學分析，其中于PET/MRI導航系統(tǒng)下施行手術(shù)17例、單純MRI導航系統(tǒng)19例，前者能獲得更多的腫瘤位置信息，腫瘤病灶總切除率明顯高于后者，而且2組手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率無明顯差異。

此外，術(shù)中皮層電生理監(jiān)測、清醒開顱手術(shù)對功能區(qū)膠質(zhì)瘤手術(shù)具有十分重要的價值，已在許多有條件的醫(yī)院開展[15]。由于癲癇是膠質(zhì)瘤患者特別是低級別膠質(zhì)瘤患者的主要臨床癥狀之一，因此，術(shù)前癲癇灶定位和手術(shù)過程中癲癇灶的處理也廣受重視[16-17]。

二、放射治療進展

放射治療是治療膠質(zhì)瘤的重要手段。對于高級別膠質(zhì)瘤，常用放射治療總劑量為54～60 Gy，分割30～33次。對于低級別膠質(zhì)瘤，有關(guān)術(shù)后放射治療的最佳時機和遠期放射性神經(jīng)毒性的風險一直存在爭議，通常的做法是根據(jù)患者預后風險性高低來制定治療策略。放射外科不作為一線放射治療手段，但在復發(fā)和(或)近距離推量時可以采用。

放射治療技術(shù)于近年獲得較大進步，從適形調(diào)強放射治療(IMRT)、圖像引導放射治療(IGRT)到最新的螺旋斷層放射治療系統(tǒng)(TOMO)。TOMO集IMRT、IGRT和劑量引導調(diào)強適形放射治療(DGRT)于一體，是當今最先進的腫瘤放射治療設備，其獨創(chuàng)性的設計使直線加速器與螺旋CT完美結(jié)合，突破了傳統(tǒng)加速器的諸多限制，在CT引導下360°聚焦斷層照射腫瘤，能高效、精確地治療惡性腫瘤。TOMO是腫瘤治療史上具有革命性的里程碑。目前，TOMO在全世界裝機已超過350臺，因其昂貴且對使用者的技術(shù)要求較高，故國內(nèi)目前僅廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院、中山大學附屬腫瘤醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院、北京301醫(yī)院等大型醫(yī)院具備。Parker 等[18]報道應用TOMO治療脊髓復發(fā)室管膜瘤患者，其能提供更高的適形性以及更均勻的劑量分布情況。

對于放射治療靶區(qū)定位，有學者探討了采用PET顯像作為定位的重要參考[19]。此外，找到提高放射治療效果的關(guān)鍵靶點也十分重要。腫瘤干細胞(TSC)假說是膠質(zhì)瘤患者放射治療失敗的理論之一。TSC 假說示，腫瘤克隆的保持完全依賴于TSC，這些細胞具有獨特的自我更新、增殖能力和多向分化潛能，其相對抗拒放射治療和化學治療，是腫瘤復發(fā)的根源[20]。如果放射治療只能達到清除大體腫瘤的目標，遺留TSC，腫瘤將很快復發(fā)。在膠質(zhì)瘤的治療中，TSC 越來越被學者們重視，Cheng等[21]以直接消融、促進分化、抑制或促進關(guān)鍵信號通路、抑制存活血管微環(huán)境等方法消滅TSC，效果顯著。而國內(nèi)章翔等[22]希望探究出瘤體內(nèi)不同位點之間及TSC 本身的放射敏感性，通過藥物調(diào)節(jié)其敏感性或提高放射治療劑量，以提高療效。

三、化學治療進展

1.替莫唑胺相關(guān)方案的應用

自2005年起，替莫唑胺被推薦為GBM的標準一線化學治療藥物，也多被用于其他膠質(zhì)瘤(星形細胞瘤、少突膠質(zhì)細胞瘤)的一線化學治療。同步放射及化學治療采用替莫唑胺劑量為75 mg/m2，輔助化學治療多采用 Stupp等[6]的替莫唑胺5/28方案(150～200 mg/m2×5 d，28 d為1個療程)，常規(guī)應用 6個療程。甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)啟動子甲基化狀況與患者對甲基化類藥物的耐藥相關(guān)，因此，近年來學者們一直在探討替莫唑胺密集方案能否提高MGMT陽性膠質(zhì)瘤的治療效果，遺憾的是美國腫瘤放射治療協(xié)作組織(RTOG)的RTOG 0525研究結(jié)果顯示，比較替莫唑胺3周方案(100 mg/m2×3周，28 d為1個周期)與5/28 方案，并無顯示療效有提高。當然，此研究結(jié)果并不否定替莫唑胺密集方案對復發(fā)膠質(zhì)瘤挽救性治療的作用[23]。膠質(zhì)瘤的復發(fā)率極高，特別是高級別膠質(zhì)瘤，即使治療達到完全緩解，患者仍可能復發(fā)，完全緩解并不代表治愈。傳統(tǒng)的亞硝脲類化學治療藥物具有明顯的累積毒性，使用總量不能超過 2 g，因此，常規(guī)使用不應超過 6 個療程。然而，目前使用的替莫唑胺具有不良反應少的特點，因此，雖然 Stupp[6]的標準治療方案為 6 個療程， 臨床上仍有不少學者嘗試長周期使用替莫唑胺(>6 個療程)，并且發(fā)現(xiàn)其療效比前者更好，而不良反應發(fā)生率無明顯增加[24-25]。然而需注意的是，替莫唑胺使用的療程上限雖然未明確，但其畢竟是化學治療藥物，不良反應絕對不容忽視。

2.丙戊酸和開普蘭的應用

在進行提高替莫唑胺療效的研究中，學者們發(fā)現(xiàn)抗癲癇藥物丙戊酸和開普蘭有增加替莫唑胺敏感性的作用。Weller 等[26]分析了癌癥研究與治療組織和加拿大國立癌癥研究院臨床試驗組(EORTC/NCIC) 替莫唑胺臨床試驗的573例GBM患者的治療效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用丙戊酸的患者獲益最大。Kerkhof 等[27]報道，在同樣的抗腫瘤治療下，使用 3個月以上丙戊酸的患者臨床效果好。我們的研究也提示丙戊酸對替莫唑胺化學治療和放射治療有一定的增敏作用[28]。開普蘭用于治療GBM 患者，除了發(fā)揮抗癲癇作用外，也使患者明顯獲益[29]。因此，膠質(zhì)瘤患者在抗腫瘤治療的同時，特別是在接受放射治療、化學治療期間，同時使用丙戊酸和(或)開普蘭，既可以治療或預防癲癇發(fā)作，又可能對放射治療、化學治療起增敏作用。

3.干擾素的應用

日本學者Natsume等[30]發(fā)現(xiàn)，干擾素可以通過下調(diào)膠質(zhì)瘤MGMT的表達增加對替莫唑胺的敏感性，我們的研究也得到同樣結(jié)果，而且這種增敏效果已經(jīng)在臨床獲得驗證[31-32]。干擾素α/β聯(lián)合替莫唑胺治療膠質(zhì)瘤患者具有較好的臨床應用前景，目前，中山大學腫瘤防治中心發(fā)起的多中心前瞻性臨床試驗已在進行中(中國抗癌協(xié)會神經(jīng)腫瘤專業(yè)委員會項目：CSNO2012001)。

4.靶向藥物治療

靶向藥物治療雖然在肺癌等其他實體瘤治療中獲得很大進展，但在膠質(zhì)瘤治療方面的成效甚少。2009年，兩項Ⅱ期臨床試驗提供了直接證據(jù)證實貝伐珠單抗對治療復發(fā)性GBM有益，被美國食品藥品管理局批準用于復發(fā)性膠質(zhì)瘤[33-36]。然而，隨后的兩項大型Ⅲ期臨床試驗——AVAglio臨床試驗和RTOG 0825研究均顯示，應用貝伐珠單抗治療新診斷的GBM，雖然可以延長患者的無進展生存期3～4個月，但并無提高其總體生存期，因此未推薦將貝伐珠單抗用于GBM 的初期治療。盡管如此，目前在GBM的臨床治療領域中，貝伐珠單抗仍被列為較重要的藥物，應用于復發(fā)患者，特別是于此類患者病程的較晚階段使用。

四、展望

近年來，腦膠質(zhì)瘤的治療技術(shù)發(fā)展迅速，無論是外科手術(shù)治療、放射治療還是化學治療，都獲得相當顯著的進步，但遺憾的是臨床治療效果的提高尚不盡如人意。雖然在常規(guī)治療手段以外尚有一些較引人矚目的治療手段，諸如生物治療(免疫療法)、基因治療等，但真正能使患者獲益的方法仍貧乏。然而，我們相信，隨著基礎研究的不斷深入以及治療技術(shù)、設備的發(fā)展，具有突破性的全新的治療膠質(zhì)瘤的模式將會出現(xiàn)。而在當前階段，臨床醫(yī)師應利用好現(xiàn)有的治療手段，加深對膠質(zhì)瘤異質(zhì)性特點的認識，對患者進行個體化綜合治療以達到最佳治療效果。此外，還應重視對癥支持治療以改善患者的生活質(zhì)量，尤其是患者病情已進展至無法逆轉(zhuǎn)的程度時。

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(本文編輯：洪悅民)

綜 述