作者單位：510080 廣州，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科

急性鼻竇炎繼發(fā)中毒性休克綜合征一例

唐旭華周暉章星琪

【摘要】中毒性休克綜合征是產(chǎn)外毒素的金黃色葡萄球菌或化膿性鏈球菌釋放超抗原，誘導(dǎo)大量的巨噬細(xì)胞和CD4`+T細(xì)胞活化產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致的一種特征性感染性休克。該文報(bào)道1例急性鼻竇炎繼發(fā)可能與金黃色葡萄球菌相關(guān)的中毒性休克綜合征，表現(xiàn)為高熱、皮疹、結(jié)膜充血、咽紅、全身浮腫、持續(xù)性低血壓、肌痛、胸腔積液、肝損傷、尿蛋白、凝血功能異常、低氧血癥，多次血培養(yǎng)和咽拭子、胸水培養(yǎng)均陰性。給予利奈唑胺和頭孢哌酮舒巴坦抗感染和抑制超抗原生成、靜脈用丙種球蛋白中和超抗原、糖皮質(zhì)激素抑制超抗原誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)等治療很快痊愈。該文提示中毒性休克綜合征不僅需要選擇敏感的抗生素，還可以應(yīng)用抑制超抗原生成、中和超抗原、抑制超抗原免疫反應(yīng)的藥物。

【關(guān)鍵詞】鼻竇炎；中毒性休克綜合征

DOI:10.3969/g.issn.0253-9802.2015.07.017

通訊作者，章星琪，E-mail：xingqi.zhang@aliyun.com

Abstract【】Toxic shock syndrome is a characteristic infectious shock caused by the cytokine storm that results from massive activation of macrophages and CD4`+ T cells in response to the release of superantigens by exotoxin-producing Staphylococcus aureus or Streptococcus pyogenes. Here, we report a case of toxic shock syndrome likely caused by Staphylococcus aureus-associated acute sinusitis. The main symptoms were high fever, rash, conjunctival hyperaemia, pharynx hyperaemia, general edema, persistent hypotension, myalgia, pleural effusion, hepatic abnormality, urine protein, coagulation disorder, and hypoxemia. Multiple blood cultures, cultures of throat swabs, and the pleural effusion were all negative for pathogens. The patient had a rapid recovery after intravenous administration of linezolid and cefoperazone-sulbactam to control the infection and inhibit the production of the superantigens, oral administration of glucocorticoids to suppress the immune response to the superantigens, and intravenous administration of gamma globulin to neutralize the superantigens. This result suggests that in addition to sensitive antibiotics, agents that can decrease superantigen production, neutralize superantigens, and suppress the immune response activated by superantigens should also be administered to patients with toxic shock syndrome.

收稿日期：(2015-02-18)

Toxic shock syndrome secondary to acute sinusitis: a case reportTangXuhua,ZhouHui,ZhangXingqi.DepartmentofDermatology,theFirstAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510080,China

Correspondingauthor,ZhangXingqi,E-mail:xingqi.zhang@aliyun.com

【Key words】Sinusitis; Toxic shock syndrome

中毒性休克綜合征(TSS)臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、毛細(xì)血管滲漏繼發(fā)低血壓、恢復(fù)期皮膚脫屑、胃腸道、腎臟、肝、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、黏膜、肌肉、血液系統(tǒng)等多器官系統(tǒng)受累，金黃色葡萄球菌(SA)引起的TSS血培養(yǎng)常陰性，而化膿性鏈球菌(SP)常陽性。TSS占全部感染性休克的27.3%，與其他原因引起的非TSS型感染性休克不同之處在于，TSS有超抗原參與免疫激活和休克發(fā)生，以及與輕度皮膚或軟組織感染不成比例的SIRS[1]。人類對(duì)超抗原特別敏感，靜脈給予0.001 μg/kg的超抗原即可引起發(fā)熱和低血壓。識(shí)別TSS引起的感染性休克的臨床重要性在于治療不同于非TSS型感染性休克，如不僅要選擇敏感的抗生素，還要選擇可以通過抑制細(xì)菌蛋白表達(dá)從而抑制超抗原產(chǎn)生的抗生素如克林霉素、利奈唑胺，可以提供多種超抗原的中和性抗體和調(diào)理細(xì)菌吞噬作用的靜脈用丙種球蛋白(IVIG)，以及抑制超抗原誘發(fā)SIRS的糖皮質(zhì)激素[1]。本文報(bào)道1例急性鼻竇炎繼發(fā)可能與SA相關(guān)的TSS。

病例資料

一、病史及體格檢查

患者女，21歲，因“發(fā)熱9 d，皮疹伴血壓下降6 d”于2013年8月31日入住我院內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)病房?；颊? d前(月經(jīng)來潮前1 d)出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38℃左右，全身肌肉酸痛，雙肩部尤甚，7 d前出現(xiàn)頭痛、高熱，最高體溫39.7℃，頭顱X片提示左側(cè)急性上頜竇炎，給予哌拉西林、左氧氟沙星抗感染等治療無效，6 d前出現(xiàn)全身彌漫性紅斑，不癢，伴全身浮腫，并出現(xiàn)血壓下降至70/42 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)，呼吸道病原體9項(xiàng)和流感病毒A+B抗原檢測(cè)均陰性，改用阿奇霉素和莫西沙星抗感染，同時(shí)持續(xù)給予多巴胺維持升壓等抗休克治療，患者仍有發(fā)熱，為進(jìn)一步診治收入我院。未婚育，平素月經(jīng)規(guī)律，近3個(gè)月月經(jīng)不規(guī)則，月經(jīng)周期15～20 d，8 d前出現(xiàn)末次月經(jīng)。既往史、個(gè)人史、家族史無特殊。入院后行體格檢查，體溫37.5℃，脈搏120次/分，呼吸20次/分，血壓93/62 mm Hg(多巴胺維持)。全身皮膚重度水腫并可見彌漫性紅色斑疹(圖1)，觸痛，瞼結(jié)膜充血顯著，口唇糜爛，口腔黏膜光滑，咽充血，扁桃體Ⅰ°腫大，余無異常。

圖1中毒性休克綜合征患者腹部和背部猩紅熱樣紅斑

A:腹部彌漫性淡紅色斑疹； B: 背部彌漫性淡紅色斑疹

二、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

血常規(guī)示白細(xì)胞16.58×109/L，中性粒細(xì)胞0.837，血紅蛋白161 g/L，紅細(xì)胞比積43.1%，血小板150×109/L。血液生化示鈉121 mmol/L，鈣1.6 mmol/L，滲透壓261.7 mOsm/L，ALT 129 U/L，AST 314 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶142 U/L，乳酸脫氫酶大于853 U/L，膽堿酯酶2 973 U/L，白蛋白17 g/L。出凝血常規(guī)示活化的部分凝血活酶時(shí)間37.4 s，凝血酶時(shí)間22.3 s，纖維蛋白原0.98 g/L，D-二聚體22.09 mg/L。血清降鈣素原(PCT)0.47 ng/ml。腦鈉肽1 346 pg/ml。大便常規(guī)正常，尿常規(guī)示尿蛋白(+)，尿粒細(xì)胞酯酶(+)，尿液電導(dǎo)率2 mS/cm，余正常。ESR正常，CRP 5.42 mg/L，血清淀粉樣蛋白38.2 mg/L。24 h尿蛋白0.745 g?？筄和抗DNA酶B抗體陰性。免疫球蛋白IgA 1.38 g/L，IgG 7.1 g/L，IgM 1.09 g/L，補(bǔ)體C3 0.53 g/L，C4 0.18 g/L。真菌葡聚糖、新型隱球菌抗原、假絲酵母抗原、曲霉菌抗原、肥達(dá)氏反應(yīng)、外斐氏反應(yīng)、乙型病毒性肝炎兩對(duì)半、梅毒和HIV檢測(cè)均陰性，多次血培養(yǎng)和咽拭子培養(yǎng)均陰性?？购丝贵w、抗中性粒細(xì)胞抗體、抗心磷脂抗體均陰性。考慮診斷為急性鼻竇炎繼發(fā)TSS。

三、治療及轉(zhuǎn)歸

給予利奈唑胺和頭孢哌酮舒巴坦抗感染，甲潑尼龍40 mg/d抗休克，擴(kuò)容、補(bǔ)充白蛋白，去甲腎上腺素升壓，IVIG調(diào)節(jié)免疫，纖維蛋白原糾正凝血異常，入院第3日再次出現(xiàn)高熱，最高體溫39.2℃，第4日出現(xiàn)活動(dòng)后氣促，體溫上升到39.7℃，血氧下降至86%，給予呋塞米利尿，多索茶堿強(qiáng)心解痙，胸片提示雙肺炎癥，雙側(cè)胸腔積液，胸部CT提示右上肺積氣，給予胸腔置管閉式引流，胸水細(xì)菌培養(yǎng)陰性，給予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，血氧飽和度維持在91%～94%。入院第6日體溫降至正常，氣促緩解，全身水腫逐漸消退，查動(dòng)脈血?dú)鈖H 7.5，PaO264 mm Hg，PaCO237 mm Hg，血氧飽和度98%。入院第7日激素減量為甲潑尼龍20 mg/d，B超提示左側(cè)胸腔中量積液，給予左側(cè)胸腔穿刺置管引流，入院第8日全身水腫完全消退，入院第9日停用利奈唑胺，入院第10日全身皮疹明顯消退，入院第11日激素減量為口服甲潑尼龍8 mg/d，復(fù)查血常規(guī)、白蛋白、出凝血指標(biāo)恢復(fù)正常，PCT、肝酶、腦鈉肽明顯下降，入院第15日停用激素，全身皮疹完全消退，入院第17日復(fù)查胸片正常痊愈出院。

討論

Todd等(1978年)報(bào)道了7例兒童患者(8～17歲)，臨床表現(xiàn)為高熱、頭痛、意識(shí)模糊、結(jié)膜充血、猩紅熱樣皮疹、皮下水腫、嘔吐、水樣腹瀉、尿少、急性腎衰竭傾向、肝損傷、彌散性血管內(nèi)凝血、重度持續(xù)性休克，恢復(fù)期受累皮膚出現(xiàn)細(xì)碎鱗屑和掌跖脫皮，1例患者死亡，1例出現(xiàn)腳趾壞疽，SA從鼻咽部、陰道、氣管黏膜或隱蔽的膿腔或膿腫部位分離得到，血培養(yǎng)陰性，這些分離得到的SA分泌一種與噬菌體Ⅱ型SA分泌的表皮剝脫毒素(顆粒層分離)不同的外毒素(基底層或基底層下分離)，后來這種外毒素被命名為中毒性休克綜合征毒素-1(TSST-1)，月經(jīng)期青年女性好發(fā)，與經(jīng)期使用月經(jīng)棉有關(guān)，后來發(fā)現(xiàn)葡萄球菌腸毒素(SE)B和C也可引起的TSS，其與多數(shù)非月經(jīng)期TSS患者有關(guān)。Cone等(1987年)最早報(bào)道2例SP引起的TSS，其中1例46歲男性右前臂外傷后感染SP，表現(xiàn)為局部皮膚紅腫和含黃色液體的皮膚大皰形成，不久出現(xiàn)類似TSS臨床表現(xiàn)，血培養(yǎng)陰性，雖然經(jīng)過頭孢他啶、苯唑西林、水劑青霉素治療但最終死亡。另1例59歲女性右踝和足部感染SP，不久也出現(xiàn)類似TSS臨床表現(xiàn)，血培養(yǎng)也陰性，經(jīng)治療痊愈。上述分離得到的2株SP分別分泌毒素A和毒素B，但在患者感染期間不能從血清中檢測(cè)到針對(duì)毒素A或毒素B的抗體，第2例患者在恢復(fù)期也只是產(chǎn)生針對(duì)毒素B的1∶40低滴度抗體。目前研究發(fā)現(xiàn)SP至少有11種不同的超抗原，所有這些超抗原均可以引起TSS[2]。本例患者為青年女性，月經(jīng)期急性起病，初為左側(cè)急性上頜竇炎，伴高熱、肌痛，很快出現(xiàn)非瘙癢性猩紅熱樣紅斑、結(jié)膜充血顯著、口唇糜爛、咽充血、全身浮腫、持續(xù)性低血壓休克、肝損傷、胸腔積液、出凝血功能異常、低氧血癥、尿蛋白、低蛋白血癥，同時(shí)多次血培養(yǎng)和咽拭子及胸水培養(yǎng)均陰性，抗O和抗DNA酶B抗體均陰性，經(jīng)利奈唑胺、糖皮質(zhì)激素、IVIG等治療較快痊愈，均支持該患者可能為SA相關(guān)的TSS，不足的是我院未能開展超抗原的檢測(cè)。

SA是常見引起敗血癥的細(xì)菌，其定植的部位包括上呼吸道、皮膚、生殖道黏膜上皮，多達(dá)40%的患者存在鼻腔或陰道等黏膜定植，但僅約5%的菌株分泌TSST-1，損傷的皮膚表面如特應(yīng)性皮炎患者的皮損幾乎均有SA定植[3-4]。SA相關(guān)TSS的危險(xiǎn)因素包括月經(jīng)期的青年女性、術(shù)后、鼻腔手術(shù)填塞、鼻竇炎、宮內(nèi)避孕器。常見局部感染的部位包括手術(shù)傷口、燒傷創(chuàng)面、肺炎、急性鼻竇炎等。最近有文獻(xiàn)回顧性分析76例SA相關(guān)的TSS患者，發(fā)現(xiàn)17例(21%)有急性鼻竇炎，而無其他部位感染征象，因此該患者也可能是由于左側(cè)上頜竇出現(xiàn)局限性SA感染后釋放超抗原入血誘導(dǎo)大量的巨噬細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞活化產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致TSS的發(fā)生[5]。

SA是一種兼性好氧菌，分泌的TSST-1及SE和SE樣超抗原由噬菌體、質(zhì)粒、致病性基亞島和核心染色體編碼，不同SA攜帶不同的SA編碼基因[6]。SA或SP本身不需穿過黏膜屏障，而是通過分泌外毒素如細(xì)胞溶素α破壞上皮細(xì)胞和誘導(dǎo)上皮細(xì)胞產(chǎn)生致炎因子和趨化因子等途徑，幫助這些超抗原穿過上皮，然后募集T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞到黏膜下通過MHC-Ⅱ信號(hào)通路產(chǎn)生大量細(xì)胞因子導(dǎo)致TSS的發(fā)生[7]。與SA不同的是，SP是一種耐氧厭氧菌，分泌的鏈球菌溶素O不需要強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)就可以直接破壞黏膜上皮，從而幫助SP及其分泌的超抗原如鏈球菌致熱性外毒素(SPE)穿過上皮到達(dá)黏膜下，繼而入血，因此SP引起的TSS可以從血液中分離到[8]。除了上述黏膜部位，SP感染破損皮膚后也可誘發(fā)TSS，而SA常停留在黏膜表面通過分泌的超抗原誘發(fā)TSS。一般情況下多肽抗原特異性刺激萬分之一的T細(xì)胞活化，而超抗原可以非特異性刺激機(jī)體多達(dá)50%的T細(xì)胞活化，產(chǎn)生TNF-α和TNF-β引起毛細(xì)血管外滲和繼發(fā)低血壓，IL-1β引起發(fā)熱，IL-2和IFN-γ引起皮疹[7]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素脂多糖與這些超抗原在誘導(dǎo)細(xì)胞因子方面具有協(xié)同作用，從而加快休克和增加死亡的發(fā)生[9]。除了上述分泌超抗原的菌原學(xué)方面外，宿主方面如缺少保護(hù)性抗體的生成，也是導(dǎo)致TSS發(fā)生的一個(gè)重要因素，20%美國人從來不產(chǎn)生針對(duì)任何超抗原的抗體，而且大多數(shù)月經(jīng)期TSS患者也檢測(cè)不到針對(duì)TSST-1的保護(hù)性抗體IgG，原因一方面可能同宿主基因易感性有關(guān)，一方面也可能與超抗原誘導(dǎo)T細(xì)胞衰竭等機(jī)制抑制保護(hù)性抗體的產(chǎn)生有關(guān)[9-10]。筆者推測(cè)本例患者一方面左側(cè)上頜竇黏膜感染了分泌超抗原的SA，一方面機(jī)體未能產(chǎn)生針對(duì)超抗原的保護(hù)性抗體，由此導(dǎo)致該患者TSS的發(fā)生。

TSS的治療包括糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂及終末器官功能異常，清潔傷口、祛除壞死組織和引流以減少超抗原的產(chǎn)生，應(yīng)用活化蛋白酶C治療敗血癥誘導(dǎo)的微血管栓塞，應(yīng)用具有抑制超抗原生成的抗生素如克林霉素、利奈唑胺等控制感染，應(yīng)用含中和超抗原的IVIG或新鮮冰凍血漿，但新鮮冰凍血漿的作用不及IVIG，還有抑制超抗原引起的SIRS的糖皮質(zhì)激素[11-13]。預(yù)后方面，SA相關(guān)的TSS總體患病率為1/10萬～3/10萬，病死率5%～10%，而SP相關(guān)的TSS病死率可達(dá)50%或更高，其中伴壞死性肌炎的TSS的病死率接近90%[7]。本例患者經(jīng)上述治療很快痊愈，提示我們?cè)谂R床工作中遇到類似患者不但要選用敏感的抗生素如針對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的β內(nèi)酰胺類抗生素，而且要選擇具有抑制超抗原產(chǎn)生的抗生素，同時(shí)可以聯(lián)合IVIG和(或)糖皮質(zhì)激素。

參考文獻(xiàn)

[1]Smit MA, Nyquist AC, Todd JK. Infectious shock and toxic shock syndrome diagnoses in hospitals, Colorado, USA. Emerging Infect Dis，2013，19(11):1855-1858.

[2]Lin JN, Chang LL, Lai CH, Lin HH, Chen YH. Emergence of Streptococcus pyogenes emm102 causing toxic shock syndrome in Southern Taiwan during 2005-2012. PloS one，2013，8(12):e81700.

[3]曲亞麗,龔五星,蔡月明，凌文輝.敗血癥142例臨床分析.新醫(yī)學(xué),2006,37(4):238-240.

[4]Schlievert PM, Strandberg KL, Lin YC, Peterson ML, Leung DY. Secreted virulence factor comparison between methicillin-resistant and methicillin-sensitive Staphylococcus aureus, and its relevance to atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol，2010，125(1):39-49.

[5]Chan KH, Kraai TL, Richter GT, Wetherall S, Todd JK. Toxic shock syndrome and rhinosinusitis in children. Arch Otolaryngol Head Neck Surg，2009，135(6):538-542.

[6]McCormick JK, Yarwood JM, Schlievert PM. Toxic shock syndrome and bacterial superantigens: an update. Annu Rev Microbiol，2001，55:77-104.

[7]Brosnahan AJ, Schlievert PM. Gram-positive bacterial superantigen outside-in signaling causes toxic shock syndrome. FEBS J，2011，278(23):4649-4667.

[8]Brosnahan AJ, Mantz MJ, Squier CA, Peterson ML, Schlievert PM. Cytolysins augment superantigen penetration of stratified mucosa. J Immunol，2009，182(4):2364-2373.

[9]Kulhankova K, King J, Salgado-Pabón W. Staphylococcal toxic shock syndrome: superantigen-mediated enhancement of endotoxin shock and adaptive immune suppression. Immunol Res，2014，59(1-3):182-187.

[10] Kansal R, Davis C, Hansmann M, Seymour J, Parsonnet J, Modern P, Gilbert S, Kotb M. Structural and functional properties of antibodies to the superantigen TSST-1 and their relationship to menstrual toxic shock syndrome. J Clin Immunol， 2007，27(3):327-338.

[11]Stevens DL, Ma Y, Salmi DB, McIndoo E, Wallace RJ, Bryant AE. Impact of antibiotics on expression of virulence-associated exotoxin genes in methicillin-sensitive and methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Infect Dis，2007，195(2):202-211.

[12]Tinelli M, Monaco M, Maffezzini E, Cerri MC, Piazza M, Minoli L, Anesi A, Pantosti A. Staphylococcus aureus toxic shock syndrome toxin-1 endocarditis with muscular metastatic abscesses. New Microbiol，2014，37(1):113-118.

[13]Vergis N, Gorard DA. Toxic shock syndrome responsive to steroids. J Med Case Rep，2007，1:5.

(本文編輯：楊江瑜)