·工業(yè)藥學(xué)·

依普利酮的合成

商艷梅，鄭忠輝，趙淑娟

(山東新華制藥股份有限公司，山東 淄博 255086)

摘要：以Δ9(11)坎利酮為起始原料，與氰化鈉反應(yīng)得到烯胺(化合物4)，烯胺水解轉(zhuǎn)化為二酮 (化合物3)。然后，在甲醇鈉條件下，發(fā)生開(kāi)環(huán)消除反應(yīng)得甲酯(化合物2)。最后，在三氯乙酰胺催化下，或者三氯乙酰胺和磷酸氫二鉀的共同催化下，經(jīng)雙氧水氧化反應(yīng)制得終產(chǎn)物依普利酮。

關(guān)鍵詞：Δ9(11)坎利酮;依普利酮；合成

作者簡(jiǎn)介：商艷梅,女，博士研究生，高級(jí)工程師，研究方向：不對(duì)稱合成，E-mail:13561628021@163.com

通訊作者：鄭忠輝，男，博士研究生，高級(jí)工程師，研究方向：微生物與生化藥學(xué)，Tel:0533-2196211,E-mail：zhengzhonghui@sina.com

中圖分類號(hào)：TQ460.31文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

Synthesis of eplerenone

SHANGYan-mei，ZHENGZhong-hui，ZHAOShu-juan

(ShangdongXinhuaPharmaceuticalCo.，Ltd.，Zibo255086，China)

Abstract：With Δ9(11)-canrenone as raw material，eplerenone was obtained after a series of reaction process，including sodium cyanide addition to give enamine (compound 4),hydrolysis to diketone (compound 3).After ring opening and eliminating in presence of sodium methoxide,diketone (compound 3)was converted to methyl ester (compound 2).Finally,epoxidation of compound 2 was performed by reaction with H2O2 in the presence of trichloroacetamide or trichloroacetonitrile and K2HPO4,giving eplerenone.

Key words:Δ9(11)-canrenone;Eplerenone;Synthesis

依普利酮(eplerenone)化學(xué)名為17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸-9α,11α-環(huán)氧-17β-羥基-3-氧代-γ-內(nèi)酯,甲酯。依普利酮是一種口服高選擇性的醛固酮受體拮抗劑，通過(guò)與醛固酮受體結(jié)合，阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)中的醛固酮，從而發(fā)揮降低血壓的作用。2003年，美國(guó)FDA又批準(zhǔn)了依普利酮的新適應(yīng)證：治療急性心肌梗死后充血性心力衰竭。臨床研究證實(shí)，依普利酮對(duì)治療高血壓、心力衰竭和心肌梗死有確切療效，不良反應(yīng)較少，耐受性好，是螺內(nèi)酯的良好替代藥物。因此，開(kāi)發(fā)依普利酮口服制劑在中國(guó)上市后將為廣大醫(yī)生和患者提供更理想的治療手段，創(chuàng)造可觀的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。

1儀器

LC-10ATvp高效液相色譜儀(島津公司)；API5500三重四極液質(zhì)聯(lián)用儀(美國(guó)AB)；ARB120電子天平(梅特勒-托利多儀器有限公司)。

2合成路線

合成路線見(jiàn)圖1。

圖1　依普利酮的合成路線

3實(shí)驗(yàn)部分

3.1化合物4的合成向1 000 mL的四口反應(yīng)瓶中加入Δ9(11)坎利酮100 g(化合物5)，DMF 260 mL，氯化鋰30 g，常溫?cái)嚢?0 min，然后慢慢加入三乙胺30 mL和事先制備好的丙酮氰醇77 mL，升溫至80 ℃，80～83 ℃繼續(xù)反應(yīng)20 h。

20 h后，降溫至30 ℃，加入碳酸氫鈉溶液(21 g+1 500 mL),滴加過(guò)程，體系溫度不能超過(guò)10 ℃。滴加完后，再繼續(xù)攪拌30 min，然后過(guò)濾，并用去離子水洗滌至中性，50～55 ℃真空干燥得化合物4約64.1 g，收率為55.3%，MS(ES+)：m/z 393.2[M+H]+。

3.2化合物3的合成向1 000 mL的四口反應(yīng)瓶中加入甲醇80 mL，0.8 N的稀鹽酸500 mL，50 g化合物4，升溫至回流，繼續(xù)反應(yīng)5 h。5 h后，降至10 ℃，再繼續(xù)攪拌30 min，然后過(guò)濾，并用去離子水洗滌至中性，50～55 ℃真空干燥得化合物3約45.2 g，收率為90.2%，MS(ES+)：m/z 394.2[M+H]+。

3.3化合物2的合成向1 000 mL的四口反應(yīng)瓶中，加入810 mL的無(wú)水甲醇、54 g化合物3，升溫至約30 ℃。然后將甲醇鈉溶液緩慢滴入反應(yīng)瓶中，滴加時(shí)間約1 h。滴加完畢，升溫至回流，保持反應(yīng)20 h。常壓蒸除甲醇，同時(shí)慢慢加入6 mol·L-1的鹽酸220 mL。蒸餾結(jié)束，降溫至25～30 ℃，以二氯甲烷提取3次，每次200 mL，合并二氯甲烷，然后用50 mL飽和碳酸氫鈉溶液和50 mL飽和氯化鈉溶液洗滌，分出二氯甲烷層，加入無(wú)水硫酸鎂干燥1 h。1 h后過(guò)濾，濾液減壓蒸餾，蒸餾完畢，加入216 mL的甲苯，降溫析晶。次日過(guò)濾，并用少量的乙酸乙酯洗滌，抽干，出料，所得固體在50 ℃下真空干燥，得化合物2約33.0 g。收率為60.3%， MS(ES+)：m/z 399.2[M+H]+。

3.4化合物1即依普利酮的合成向500 mL四口反應(yīng)瓶中，依次加入二氯甲烷170 mL，17 g化合物2、三氯乙酰胺12.3 g，攪拌使原料溶解。降溫至0～5 ℃，滴加30%過(guò)氧化氫(85 mL)，滴加完畢。繼續(xù)攪拌約8 h，TLC檢測(cè)反應(yīng)液中至無(wú)原料。靜止分層，分出水層，水層用二氯甲烷萃取2次(50 mL×2)，合并二氯甲烷層，用3%亞硫酸氫鈉溶液洗滌兩次(50 mL×2)，飽和鹽水(40 mL)洗滌1次。分出二氯甲烷層，并加入適量的無(wú)水硫酸鈉干燥4 h。過(guò)濾，減壓蒸餾二氯甲烷溶液減壓濃縮至干，得依普利酮粗品16.2 g;收率為91.7%，MS(ES+)：m/z 437.2[M+Na]+。FT-IR (KBr)：1 777.73,1 725.35,1 655.83,1 619.57 cm-1。1H-NMR (CDCl3,400 Hz),δ (ppm)：1.01 (s,3H),1.40 (m,1H),1.49 (s,3H),1.55 (m,1H),1.70 (dd,1H,J=5.3,14.6 Hz),1.83-2.05 (m,5H),2.17-2.22 (m,2H),2.30 (m,1H),2.40-2.50 (m,4H),2.60 (m,1H),2.71 (d,2H,J=2.9 Hz),2.87 (m,1H),3.10 (d,1H,J=5.3 Hz),3.64 (s,3H),5.87 (s,1H)。13C-NMR (CDCl3,400 Hz),δ (ppm)：16.3,22.0,22.2,26.97,28.8,30.8,31.1,33.0,34.8,34.9,37.3,38.7,39.7,41.2,43.8,51.4,51.4,65.2,94.4,127.0,164.8,172.4,175.9,197.6。

4討論

根據(jù)依普利酮的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，依普利酮的合成中有3個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：①7α-羧酸甲酯的引入；②9α,11-環(huán)氧結(jié)構(gòu)的構(gòu)建；③構(gòu)建前兩者的先后順序。近幾年，由于化學(xué)工作者的努力，前兩者的化學(xué)方法都已基本成熟，但對(duì)于第三個(gè)問(wèn)題，很少有文獻(xiàn)涉及。

在眾多的依普利酮合成文獻(xiàn)中，大都采用11-羥基坎利酮(化合物A)為起始原料，工藝路線如圖2所示。該工藝路線是先引入7α-羧酸甲酯，然后構(gòu)建 9α,11-環(huán)氧結(jié)構(gòu)。對(duì)于該工藝路線，我們進(jìn)行了試驗(yàn)驗(yàn)證。試驗(yàn)結(jié)果表明，在脫水工序，即由化合物D制備化合物2的工序中，產(chǎn)生的雜質(zhì)非常多，且反應(yīng)不完全。經(jīng)研究確認(rèn)，產(chǎn)生的主要雜質(zhì)有7,9-內(nèi)酯(化合物7)和Δ11,12-烯(化合物8)(結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖3)。7,9-內(nèi)酯(化合物7)會(huì)帶入依普利酮粗品中，而Δ11,12-烯(化合物8)在下一步環(huán)氧化工序，會(huì)進(jìn)一步轉(zhuǎn)換為11,12-環(huán)氧(化合物9)。因此采用該路線制備的依普利酮粗品中，副產(chǎn)物7,9-內(nèi)酯(化合物7)和11,12-環(huán)氧(化合物9)的含量偏高。依普利酮粗品(批號(hào)：141002)是采用文獻(xiàn)路線制備的，如圖4所示，在其HPLC圖譜中8.43 min為副產(chǎn)物7,9-內(nèi)酯(化合物7)，12.41 min為11,12-環(huán)氧(化合物9)，含量分別為0.17%、0.25%。

圖2　以11-羥基坎利酮為起始原料的依普利酮的合成路線圖

圖3　7,9 -內(nèi)酯(化合物7)、Δ 11,12-烯(化合物8) 和11,12-環(huán)氧(化合物9)的結(jié)構(gòu)

圖4　采用文獻(xiàn)路線制備的依普利酮粗品(批號(hào)：141002)的HPLC圖譜

圖5　采用本文路線制備的依普利酮粗品(批號(hào)：141009)的HPLC圖譜

依普利酮粗品(批號(hào)：141009)是采用本文路線制備的，對(duì)比圖4和圖5可看出：依普利酮(批號(hào)：141009)中沒(méi)有檢測(cè)到副產(chǎn)物7,9-內(nèi)酯(化合物7)，其中的副產(chǎn)物11,12-環(huán)氧(化合物9)，也由原來(lái)的0.25%降低至0.03%。通過(guò)對(duì)依普利酮合成工藝的改進(jìn)，我們以Δ9(11)坎利酮為起始原料，即：先構(gòu)建 9α-11環(huán)氧結(jié)構(gòu)的前提-9α-11烯，再引入7α-羧酸甲酯，成功的解決了，以11-羥基坎利酮(化合物A)為起始原料，在脫水工序，即由化合物D制備化合物2工序中的諸多問(wèn)題(產(chǎn)生的雜質(zhì)多，且反應(yīng)不完全)，提高了轉(zhuǎn)化率，減少了副產(chǎn)物(7,9-內(nèi)酯和11,12-環(huán)氧)的生成，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

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