李尚霖 王薇薇 吳遜

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胼胝體切開(kāi)術(shù)治療具有跌倒發(fā)作的藥物難治性癲癇的研究進(jìn)展

李尚霖 王薇薇 吳遜

伴有跌倒發(fā)作(drop attack)的藥物難治性癲癇不但治療困難而且對(duì)患者生活質(zhì)量帶來(lái)很多負(fù)面的影響。一些早期發(fā)病的癲癇性腦病例如Lennox-Gastaut(LG)綜合征以及繼發(fā)性全面性癇性發(fā)作均可導(dǎo)致跌倒發(fā)作，可能表現(xiàn)為突然的張力喪失(失張力發(fā)作)或者是全身張力的顯著升高(強(qiáng)直樣癲癇或者是全面強(qiáng)直-陣攣的最初階段)。這些類型的癲癇發(fā)作可能導(dǎo)致患者突然跌倒，從而導(dǎo)致外傷并嚴(yán)重限制日?；顒?dòng)。罹患此類癲癇的患者常常因?yàn)轭l繁的癲癇發(fā)作對(duì)大腦功能造成損傷或是多種抗癲癇藥物的副作用等導(dǎo)致認(rèn)知功能的下降，從而影響患者生活質(zhì)量。因此，探究此類可引起跌倒發(fā)作的難治性癲癇的治療具有重要的意義。一般來(lái)講，當(dāng)抗癲癇藥物使用劑量以及種類已經(jīng)達(dá)到最大時(shí)癲癇發(fā)作仍然控制欠佳，并且在神經(jīng)電生理及影像學(xué)檢查均沒(méi)有明確的局灶性病灶，可以考慮應(yīng)用胼胝體切開(kāi)術(shù)緩解癲癇的發(fā)作頻率及程度。本研究綜合胼胝體切開(kāi)術(shù)相關(guān)文獻(xiàn)以探究胼胝體切開(kāi)術(shù)對(duì)于治療具有跌倒發(fā)作的癲癇效果。

1 具有跌倒發(fā)作的癲癇

具有跌倒發(fā)作的癲癇包括全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作、強(qiáng)直發(fā)作、不典型失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作等發(fā)作形式的藥物難治性癲癇及一些癲癇綜合征如LG綜合征、Doose綜合征、Dravet綜合征等。由于很多類型的藥物難治性癲癇沒(méi)有明確的癲癇局灶起源，無(wú)法通過(guò)外科病灶切除術(shù)治療，因此治療成為一大難題。

既往研究已經(jīng)表明，胼胝體切開(kāi)術(shù)可以比抗癲癇藥物更好地控制癲癇及改善患者認(rèn)知及生活質(zhì)量[1-10]。因此，為了減少跌倒發(fā)作的頻率及程度，減少跌倒發(fā)作對(duì)患者帶來(lái)的負(fù)面生活影響，目前對(duì)于罹患具有跌倒發(fā)作的藥物難治性癲癇推薦采取姑息性手術(shù)方法——胼胝體切開(kāi)術(shù)。

2 胼胝體切開(kāi)術(shù)

胼胝體切開(kāi)術(shù)是1940年由Wagenen和Herren首先用于治療藥物難治性癲癇的姑息療法[11]。胼胝體切開(kāi)術(shù)通過(guò)切斷胼胝體阻斷大腦間聯(lián)系，將癲癇放電局限于一側(cè)大腦半球， 使得兩側(cè)腦細(xì)胞的同步放電變?yōu)榉峭椒烹?，提高癲癇發(fā)作的閾值，從而達(dá)到減少甚至終止癲癇發(fā)作的效果[12]。隨著手術(shù)不斷改進(jìn)，胼胝體切開(kāi)術(shù)目前包括前額葉大腦半球間徑路切斷，胼胝體前2/3切斷，全胼胝體切斷、γ刀胼胝體損毀等[13-16]。既往研究已經(jīng)表明胼胝體切開(kāi)術(shù)不僅對(duì)于治療可以引起跌倒發(fā)作的癲癇有效，而且對(duì)于治療其他類型的癲癇發(fā)作也有積極的作用[17-19]。但是，胼胝體切開(kāi)術(shù)也存在副作用及并發(fā)癥包括手術(shù)并發(fā)癥、離斷綜合征、語(yǔ)言功能損害、記憶損害、日常生活能力受損，有些術(shù)后可產(chǎn)生新的癲癇發(fā)作類型。很多研究表明，胼胝體切開(kāi)術(shù)的手術(shù)致死率以及術(shù)后神經(jīng)功能缺損發(fā)生率在兒童中較在成人中低(神經(jīng)功能缺損發(fā)生率在兒童及成人分別為6%及27%)，這可能與兒童大腦的較強(qiáng)可塑性有關(guān)[17]。

3 胼胝體切開(kāi)術(shù)的療效

3.1 癇性發(fā)作頻率 總結(jié)近3年來(lái)最新文獻(xiàn)均證實(shí)胼胝體切開(kāi)術(shù)對(duì)于控制癲癇發(fā)作，尤其對(duì)跌倒發(fā)作有顯著療效。2013年Bower等人回顧性分析了1990～2011年接受胼胝體切開(kāi)術(shù)的50例藥物難治性癲癇患者，評(píng)價(jià)術(shù)后療效，發(fā)現(xiàn)胼胝體切開(kāi)術(shù)對(duì)跌倒發(fā)作具有顯著效果，而對(duì)于其他可導(dǎo)致跌倒發(fā)作的癲癇類型也有積極作用[20]；應(yīng)用改良Engel分級(jí)進(jìn)行評(píng)定，Ⅰ級(jí)為無(wú)發(fā)作，Ⅱ級(jí)為癲癇發(fā)作減少95%，Ⅲ級(jí)癲癇發(fā)作減少80%～94%，Ⅳ級(jí)發(fā)作減少不到80%。50例分為3組。第1組28人行胼胝體前2/3離斷，第2組17例行胼胝體全部切開(kāi)術(shù)，第3組5例行二期胼胝體全部切開(kāi)術(shù)(即在胼胝體前部切開(kāi)術(shù)后再次接受胼胝體全部切開(kāi)術(shù))，入組患者首次發(fā)作的年齡從0～13歲，中位年齡1.5歲(0.5-5)歲，手術(shù)中位年齡17(9-27.8)歲，術(shù)后隨訪時(shí)間均在3年以上，中位時(shí)間4.2(1.0-8.1)年，依據(jù)術(shù)前、術(shù)后癲癇發(fā)作頻率計(jì)算P值，3組患者均可見(jiàn)跌倒發(fā)作(drop attack)的顯著減少(P值分別為<0.001,<0.001及P=0.20)，其中40%的患者完全緩解，64%的患者術(shù)后癲癇發(fā)作頻率下降至少1個(gè)Engel級(jí)。其他類型的癲癇發(fā)作頻率在第1組及第2組患者中也顯著下降(P值分別為0.0035及0.001)，將Engel分級(jí)中Ⅰ～Ⅲ級(jí)(即緩解率>80% 以上)視為有效，此效果在第1、2、3組出現(xiàn)的機(jī)率分別為50%，59%以及80%。2013年P(guān)ark等人證實(shí)胼胝體切開(kāi)術(shù)對(duì)于治療藥物難治性癲癇有一定效果，其中對(duì)于失張力發(fā)作的效果更為顯著[21]。他們隨訪了1999～2012年15例行胼胝體前部切開(kāi)術(shù)的難治性癥狀性全面性癲癇的成年人，入選者均有跌倒發(fā)作，手術(shù)年齡從19～33歲，平均25歲，中位27歲，隨訪時(shí)間7～122個(gè)月，平均31歲，中位15歲，通過(guò)抗癲癇藥物使用情況及生活質(zhì)量改善(QOL)來(lái)評(píng)價(jià)手術(shù)效果；在所有類型的癲癇發(fā)作總次數(shù)方面5例(33%)減少超過(guò)60%，1例(7%)介于30%～60%，9例(60%)小于30%，而在失張力發(fā)作頻率方面7例(47%)減少超過(guò)60%，3例(20%)30%～60%，5例(33%)減少不到30%。2013年Ali A等人對(duì)18例患有LG綜合征行胼胝體切開(kāi)術(shù)的患者(14例男性，4例女性)進(jìn)行隨訪，其中11例患者(61.6%)術(shù)后1年癲癇發(fā)作減少85%，而2年后66.6%患者得到緩解，38.8%患者胼胝體切開(kāi)1年后無(wú)嚴(yán)重發(fā)作，術(shù)后2年33.3%患者跌倒發(fā)作消失；16.6%術(shù)后1年無(wú)任何類型的發(fā)作。2014年Lee等人回顧分析兒童癲癇性腦病，入組95例難治性癲癇腦病的兒童(其中64例男孩，31例女孩)，其中LG綜合征76例，West綜合征19例，所有患兒均接受了癲癇手術(shù)，包括腦葉切除(41例)、大腦半球切除(13例)以及胼胝體切開(kāi)術(shù)(41例)、采用Engel分級(jí)于術(shù)后1年評(píng)價(jià)效果，三種術(shù)式達(dá)到EngelI級(jí)的比例分別為58.5%、69.2%及26.8%；41例行胼胝體切開(kāi)術(shù)，術(shù)后41.5%(17例)臨床達(dá)到Engel Ⅰ或Ⅱ級(jí)，14.6%(6例)達(dá)到Engel Ⅲ級(jí)[22]。2014年Liang等人通過(guò)前瞻性實(shí)驗(yàn)證明胼胝體前部切開(kāi)術(shù)比抗癲癇藥物更能有效控制癲癇發(fā)作、改善智商(IQ)及生活質(zhì)量(QOL)[10]。該實(shí)驗(yàn)入組60例LG綜合征患者，依據(jù)監(jiān)護(hù)人是否同意手術(shù)分至手術(shù)組或藥物組，隨訪1～5年，對(duì)智商(IQ)及生活質(zhì)量(QOL)進(jìn)行評(píng)估，隨訪結(jié)果顯示手術(shù)組癲癇完全控制比例在隨訪1年、2年及5年分別為17.4%、13.0%及8.7%，藥物組為2.9%、5.9%及2.9%，2組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并且2年隨訪數(shù)據(jù)顯示手術(shù)組患者的IQ及QOL評(píng)分均優(yōu)于藥物組。

癲癇發(fā)作頻率影響患者生活質(zhì)量及患者和親屬對(duì)于治療效果的評(píng)價(jià)。2013年Iwasaki等人發(fā)現(xiàn)父母對(duì)于患兒手術(shù)效果滿意度的評(píng)價(jià)往往取決于癲癇發(fā)作次數(shù)減少的程度。既往研究表明一期(胼胝體完全切開(kāi)術(shù)在一開(kāi)始進(jìn)行稱一期，行部分切開(kāi)后再次接受全部切開(kāi)手術(shù)時(shí)稱二期胼胝體完全切開(kāi)術(shù))行胼胝體完全切開(kāi)術(shù)的患者完全無(wú)癲癇發(fā)作的比例不到10%，但I(xiàn)wasaki等人隨訪發(fā)現(xiàn)早期行胼胝體切開(kāi)術(shù)的患兒完全無(wú)癲癇發(fā)作的比例可達(dá)到25%，患兒家屬的滿意度較高。他們通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查方式隨訪了2008～2011年行胼胝體全部切開(kāi)術(shù)后的16例嬰兒期或兒童期早期癲癇發(fā)病的患兒的術(shù)后癲癇發(fā)作情況，隨訪時(shí)間6～45個(gè)月，中位隨訪時(shí)間24個(gè)月，其中25%患者完全無(wú)癲癇發(fā)作，而跌倒發(fā)作可減少50%[23]。

雖然很多研究探索了胼胝體切開(kāi)術(shù)的效果，但是他們絕大多數(shù)是回顧性研究。值得一提的是，2014年Broman等人對(duì)胼胝體切開(kāi)術(shù)治療效果進(jìn)行了前瞻性研究，結(jié)果提示無(wú)論采取何種手術(shù)方式，在短期及長(zhǎng)期隨訪中胼胝體切開(kāi)術(shù)對(duì)于跌倒發(fā)作均有顯著效果；研究從瑞典6個(gè)研究中心搜集1995～2007年接受胼胝體切開(kāi)術(shù)的患者隨訪至少2年以上，共31例；患者癲癇發(fā)作類型包括全面強(qiáng)直-陣攣、失張力、強(qiáng)直發(fā)作、跌倒發(fā)作、LG綜合征等，接受手術(shù)的年齡從2.5～41.8歲，平均年齡13.3歲，中位年齡10.8歲，其中行胼胝體全部切開(kāi)術(shù)11例，胼胝體前部切開(kāi)術(shù)19例，胼胝體后部切開(kāi)術(shù)1例；隨訪2年，統(tǒng)計(jì)所有類型癲癇發(fā)作情況發(fā)現(xiàn)31例中有6.5%(2例)術(shù)后完全無(wú)癲癇發(fā)作，癲癇發(fā)作頻率減少>75%，50%～75%及0～50%的比例分別為16.1%(5例)，16.1%(5例)及51.6%(16例)，2例術(shù)后癲癇發(fā)作增多；存在跌倒發(fā)作的18例(強(qiáng)直或失張力發(fā)作)中66.7%(12例)患者癲癇發(fā)作頻率減低，其中9例癲癇發(fā)作頻率減少>50%；長(zhǎng)期隨訪5或10年，平均每月癲癇發(fā)作次數(shù)比術(shù)前減少68.0%，7.7%(2例)患者完全無(wú)癇性發(fā)作；對(duì)于有跌倒發(fā)作的患兒，手術(shù)效果更為顯著，其中55.6%(10例)患者完全無(wú)發(fā)作，88.9%患者發(fā)作頻率減少>50%，而其他類型的發(fā)作如陣攣及強(qiáng)直-陣攣發(fā)作的14例患者中長(zhǎng)期隨訪35.8%(5例)無(wú)發(fā)作，35.7%(5例)可見(jiàn)發(fā)作頻率較少，28.6%(4例)發(fā)作頻率增加[24]。

3.2 癲癇用藥改變 Broman等人的多中心前瞻性研究證實(shí)胼胝體切開(kāi)術(shù)可以顯著減少癲癇發(fā)作頻率，但患者手術(shù)前后癲癇藥物的使用種類并沒(méi)有顯著變化[24]。此外，2013年P(guān)ark等人研究同樣表明入組的12個(gè)患者(60%)在癲癇藥物使用方面沒(méi)有改變[21]。

3.3 可能影響手術(shù)預(yù)后的因素 2014年Kasasbeh等人的研究提示不同的術(shù)式對(duì)于控制不同癲癇發(fā)作類型有一定影響。他們通過(guò)回顧性研究比較了58例藥物難治性癲癇患者(手術(shù)時(shí)年齡在3～22歲)，總結(jié)了胼胝體切開(kāi)術(shù)的效果，根據(jù)術(shù)前及術(shù)后癇性發(fā)作頻率計(jì)算P值，發(fā)現(xiàn)胼胝體前2/3切開(kāi)術(shù)對(duì)減少失神發(fā)作(P=0.03)、起立不能發(fā)作(P=0.03)有效，二期胼胝體全部切開(kāi)術(shù)(行胼胝體前部切開(kāi)術(shù)后再行胼胝體全部切開(kāi)術(shù))對(duì)減少全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作(P=0.03)、肌陣攣發(fā)作(P=0.03)及站立不能發(fā)作(P=0.005)有效，一期行胼胝體全部切開(kāi)術(shù)對(duì)失神(P=0.002)、站立不能發(fā)作(P<0.0001)、肌陣攣(P=0.007)及復(fù)雜部分發(fā)作(P=0.008)有效[25]。2013年Bower等人研究提示胼胝體前部切開(kāi)、一期行胼胝體全部切開(kāi)及二期行胼胝體全部切開(kāi)均可減少跌倒發(fā)作頻率，三種術(shù)式P值分別為P<0.001，P<0.001，P=0.02，而前兩種術(shù)式對(duì)于減少其他類型的發(fā)作(肌陣攣發(fā)作、失神發(fā)作、繼發(fā)性全面性發(fā)作、復(fù)雜部分性、簡(jiǎn)單部分性發(fā)作等)有效(P值分別為0. 0035及0.001)[20]。此外，Broman等人研究提示癲癇控制效果與術(shù)前IQ水平無(wú)相關(guān)性，但與手術(shù)時(shí)患兒年齡有關(guān)，手術(shù)時(shí)年齡越小，治療癲癇的效果越好[24]。同樣，Bower等人的研究也表明手術(shù)療效與手術(shù)時(shí)的年齡存在相關(guān)性，術(shù)時(shí)年齡越小，術(shù)后療效越好(P=0.043)[20]。

3.4 胼胝體切開(kāi)術(shù)與迷走神經(jīng)刺激效果的比較 2013年Cukiert 等人對(duì)2006～2007年的24個(gè)LG綜合征患者進(jìn)行胼胝體切開(kāi)術(shù)(1組)，2008～2009年20例患者行3.0 mA強(qiáng)度(30 Hz，500 μs)的迷走神經(jīng)刺激(2組)，這些患者有LG綜合征或似Lennox型的全面性發(fā)作，研究顯示完全無(wú)癲癇發(fā)作在胼胝體切除患者組為10%，而在迷走神經(jīng)刺激組為0，所有患者中85%訴有注意力及生活質(zhì)量的改善；手術(shù)前后2組不同類型發(fā)作的頻率變化如下：強(qiáng)直發(fā)作1組術(shù)前為8.4±4.9，術(shù)后為6.9±2.3，2組分別為8.6±6.1，7.8±5.9；失張力發(fā)作1組分別為10.0±5.7及1.2±1.2，2組為9.3±5.2及11.6±3.8；肌陣攣發(fā)作1組分別為37.0±18.0及26.0±16.8，2組為27.0±18.2及5.3±5.1；全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作1組分別為7.0±3.5及2.9±2.4，2組為8.0±6.2及2.0±0.3；不典型失神發(fā)作1組分別為25.0±9.7及4.2±2.4，2組為15.0±8.1及7.6±7.2；研究顯示胼胝體切開(kāi)術(shù)及迷走神經(jīng)刺激術(shù)對(duì)于改善非典型失神發(fā)作、全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作及強(qiáng)直發(fā)作無(wú)明顯差別，胼胝體切開(kāi)術(shù)對(duì)減少失張力發(fā)作更有效(P=0.001)，而迷走神經(jīng)刺激對(duì)于減少肌陣攣癲癇發(fā)作效果較好(P=0.011)[26]。

4 胼胝體切開(kāi)術(shù)的并發(fā)癥(離斷綜合征、偏癱、認(rèn)知功能減退)

以往研究顯示，胼胝體切開(kāi)術(shù)的副作用包括離斷綜合征、語(yǔ)言損害、記憶減退等，它們大多是短暫的，但也可能成為永久性的[17,27]。2013年Bower等人的研究顯示50例手術(shù)后感染的發(fā)生率為2%(1例)，神經(jīng)系統(tǒng)副作用的發(fā)生率為12%(6例)，其中絕大多數(shù)為短暫性的偏癱6%(3例)，4%(2例)出現(xiàn)了離斷綜合征[20]。Park等人的研究中接受胼胝體切開(kāi)術(shù)的患者(15例)均未出現(xiàn)離斷綜合征[21]。既往研究表明離斷綜合征發(fā)生與胼胝體切開(kāi)的范圍無(wú)關(guān),它的發(fā)生可能與年齡相關(guān)，年齡越大，發(fā)生離斷綜合征的風(fēng)險(xiǎn)越高[28-31]。Bower等人研究也提示出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)副作用的患者多為成年期接受胼胝體切開(kāi)術(shù)患者。這些研究結(jié)果均提示，早期行胼胝體切開(kāi)術(shù)有助于減輕手術(shù)并發(fā)癥。

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(2016-03-06收稿)

100034 北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[李尚霖 王薇薇(通信作者) 吳遜]

R742.1

A

1007-0478(2016)06-0468-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.06.023