魏亞芬 盧沖 劉麗

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胰高血糖樣肽-1與阿爾茲海默病的研究進展

魏亞芬 盧沖 劉麗

阿爾茨海默病(AD)是一種以進行性認知功能障礙為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，又稱老年性癡呆。在過去的幾十年中AD的發(fā)病率增加了4倍，已成為威脅老年人健康的主要疾病。不僅帶給了患者痛苦，同時也帶給了社會及家庭很大的負擔，目前已被視為威脅人類健康和壽命的“第四大殺手”。AD的主要臨床表現(xiàn)為認知功能障礙、學習障礙、記憶力衰退、人格異常、生活自理能力下降和精神行為異常等，其病理學典型特征為神經(jīng)細胞外老年斑(SPs)、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)和神經(jīng)細胞的大量減少[1-2]。AD并非是正常的衰老過程，而是由多種發(fā)病因素共同導致的病理過程，目前主要有包括β-淀粉樣蛋白(Aβ)毒性在內(nèi)的諸多假說[3]。研究表明，腦內(nèi)可溶性的Aβ低聚體、Aβ多聚體以及纖維性Aβ都具有廣泛的神經(jīng)毒性作用[4-5]。以往的實驗室研究也證實，Aβ能引起培養(yǎng)的大腦皮層神經(jīng)元凋亡[6]，在海馬神經(jīng)元上可以形成新的跨膜離子通道[7]，并且還可以降低大鼠海馬突觸傳遞的可塑性以及損害空間學習及記憶行為[8-10]。這些研究均提示，減少Aβ的產(chǎn)生及聚集、拮抗Aβ神經(jīng)毒性作用可能是AD的有效治療手段之一。然而，目前為止針對Aβ的AD治療藥物，尤其是拮抗Aβ神經(jīng)毒性作用的藥物的研究仍然沒有明顯的進展。

近年來研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病(T2MD)與AD有著一定的關系。T2MD的發(fā)病機制是胰島素抵抗，而在AD患者的腦內(nèi)也發(fā)現(xiàn)類似胰島素抵抗的情況，同時還伴隨有葡萄糖攝入和代謝減弱及中樞胰島素信號傳導通路障礙的情況[11],這也提示胰島素信號損害可能是引起甚至加速神經(jīng)變性的原因。隨著對胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)及其類似物的深入研究，其降糖作用以及對胰腺及心血管系統(tǒng)的保護作用已被人們逐漸認識。近年來，研究表明GLP-1及其類似物也具有腦保護作用。本研究將對AD與T2MD的關系、AD與胰島素的關系、GLP-1的結(jié)構、受體分布及生理功能和GLP-1及其類似物與AD的研究進展作一綜述。

1 AD與T2MD的關系

有研究顯示，腦和胰腺內(nèi)存在一些相同的參與神經(jīng)遞質(zhì)合成的酶，如多巴脫羧酶、酪氨酸羥化酶和谷氨酸脫羧酶等，還有許多相同的激素和生長因子受體，如GLP-1、神經(jīng)生長因子受體和促甲狀腺激素釋放激素等[12]，這些化學信號的相似性可能構成了T2DM與AD發(fā)病的共同風險基礎。T2DM和AD發(fā)病還具有許多類似的生理功能改變及病理特征。兩者在發(fā)病過程中均伴有胰島素信號的異常、海馬長時程增強(LTP)效應的降低、tau蛋白的過度磷酸化、淀粉樣物質(zhì)的出現(xiàn)等。T2DM代謝紊亂的關鍵是胰島素抵抗，而在AD腦內(nèi)也存在類似的胰島素抵抗情況。由于與認知功能有關的內(nèi)嗅區(qū)大腦皮質(zhì)、海馬等都存在有高密度的胰島素受體，所以糖尿病患者更容易出現(xiàn)認知功能障礙。AD的發(fā)生總是伴有進行性胰島素的功能缺失及腦內(nèi)胰島素抵抗，而應用糖尿病治療性藥物也總是能顯著提高AD患者的認知功能[13]。

2 AD與胰島素的關系

胰島素是一種多功能激素，它除了是降糖激素外，還是一種細胞因子，不僅可以調(diào)節(jié)新陳代謝、參與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和調(diào)節(jié)、促進神經(jīng)組織細胞生長發(fā)育，還在學習和記憶等高級神經(jīng)活動中起著重要作用。同時胰島素在腦內(nèi)含量的高低與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展呈正相關[14]。AD患者腦內(nèi)的胰島素及胰島素樣生長因子(IGF)等利用障礙將會導致靶組織的胰島素受體(IR)對胰島素的敏感性降低，并且會出現(xiàn)胰島素信號的傳導異常。研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦內(nèi)的胰島素/IGF調(diào)控基因異常與Aβ增加及神經(jīng)細胞骨架損傷有著密切的關系[15]。隨著AD患者腦的基礎代謝減弱，胰島素抵抗介導的能量代謝也會出現(xiàn)障礙，同時也會引起氧化應激的異常，產(chǎn)生過量活性氧基團(ROS)，造成炎癥、線粒體功能障礙、DNA損傷，從而加重細胞損傷，并最終誘導細胞凋亡[16]。

胰島素能促進多種分泌酶的活性，使其產(chǎn)生可溶性分泌形式sAPP，減少Aβ產(chǎn)生[17]，當胰島素信號效能降低時，具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的sAPP生成減少，從而會使sAPP的神經(jīng)保護作用減低。同時，APP會更多地被β和γ分泌酶裂解，這樣就會產(chǎn)生更多的具有潛在神經(jīng)毒性的Aβ，促進Aβ過度異常沉積，形成老年斑[18]。

3 GLP-1的結(jié)構、受體分布及生理功能

GLP-1是一種由36～37個氨基酸組成，由食物刺激腸道L細胞分泌的腸源性激素，是胰高血糖素原轉(zhuǎn)錄后修飾產(chǎn)物。GLP-1R不僅分布在胰腺，還廣泛分布于心臟、大腦、肺、腎以及胃等組織，在骨骼肌、肝、脂肪組織等葡萄糖代謝量大的主要外周組織中也存在高親和力的GLP-1結(jié)合位點，GLP-1受體分布的廣泛性也就決定了其生物學作用的多樣性和重要性。GLP-1的主要生理功能是調(diào)節(jié)血糖，包括刺激胰島素基因的表達和胰島素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，促進胰島團塊的形成，促進β細胞的增殖與分化，減少β細胞的凋亡等[19]。用125I標記的GLP-1后對人組織切片進行放射自顯影，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GLP-1R在中樞神經(jīng)中的含量非常高，提示GLP-1在神經(jīng)系統(tǒng)中可能發(fā)揮著重要的作用[20]。

4 GLP-1及其類似物與AD的關系

GLP-1及其類似物可以提高記憶，增強大腦中突觸的可塑性[21], 提高認知能力和增加腦血流量[22]。同時，也有多項相關研究發(fā)現(xiàn)GLP-1及其類似物可以提高AD模型學習記憶能力，逆轉(zhuǎn)AD大鼠腦內(nèi)Tau蛋白過度磷酸化[23]。近期的研究發(fā)現(xiàn)Exendin-4可以通過PKB/Akt途徑來調(diào)節(jié)GSK-3β蛋白9位的Ser磷酸化水平，從而進一步調(diào)節(jié)Tau蛋白磷酸化，改善神經(jīng)細胞模型和糖尿病并發(fā)AD大鼠模型的病變程度[24-25]。GLP-1不僅在腸道中產(chǎn)生，也可以在腦內(nèi)產(chǎn)生，其受體在腦內(nèi)分布廣泛，如皮質(zhì)、下丘腦、海馬、黑質(zhì)、紋狀體、腦干等，屬于G蛋白偶聯(lián)的胰高血糖素受體家族。GLP-1通過GLP-1R介導，主要通過PI3K和MAPK途徑，參與胰島素信號下游通路的調(diào)節(jié)，GLP-1與其受體結(jié)合激活G-蛋白偶聯(lián)的環(huán)磷酸腺苷，進而激活PKA和下游的PI3K，進而調(diào)節(jié)突觸的可塑性，促進神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[26]。同時GLP-1通過介導PKA-PI3K等分子來激活下游MAPK，這一通路激活下游轉(zhuǎn)錄因子和編碼基因，從而促進細胞生長及修復所必需的蛋白質(zhì)的生成，并且與調(diào)節(jié)海馬突觸的可塑性、促進神經(jīng)細胞和突觸的生長、增強學習和記憶能力等有密切的關系[27]。此外，GLP-1還可通過PI3K-Akt-GSK3β信號傳導通路參與調(diào)節(jié)腦內(nèi)細胞骨架神經(jīng)絲蛋白和微管結(jié)合蛋白Tau的磷酸化。胰島素受體底物-1(IRS-1)的絲氨酸殘基在S312、S616和S636的磷酸化水平直接關系到IR反應的敏感性，IRS-1與下游的胰島素信號通路關系密切。在AD動物模型中及AD患者腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)IRS-1的磷化水平表現(xiàn)異常[28]。GLP-1及其類似物可以通過調(diào)節(jié)IRS-1的磷酸化水平來改善腦內(nèi)胰島素的抵抗狀態(tài)[29]。同時也有研究報道GLP-1可通過激活GLUT的轉(zhuǎn)運，進而促進腦內(nèi)葡萄糖的代謝，增加腦內(nèi)ATP的生成，同時維持腦內(nèi)血糖的水平[30]。此外，GLP-1還可通過抵御氧化應激、對抗Aβ?lián)p傷、參與調(diào)節(jié)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)、抑制神經(jīng)元凋亡的方式來發(fā)揮神經(jīng)保護作用，進而改善AD的癥狀。

最近的研究表明在AD的APP/PS1的小鼠模型上GLP-1類似物(利拉魯肽)可以通過血腦屏障來防止損害突觸的可塑性及記憶的形成，減少淀粉樣蛋白斑塊負荷，增加軸突數(shù)量，提高齒狀回的神經(jīng)祖細胞的增殖以及神經(jīng)細胞的發(fā)生[31]，減少氧化應激以及腦的炎癥反應[32]，利拉魯肽不僅能在早期發(fā)揮對AD的預防作用，而且在晚期也有恢復AD效應[33]。同時Exendin-4也被證實在AD的轉(zhuǎn)基因小鼠模型上有一系列神經(jīng)保護效應[34]，它不僅能夠劑量依賴性的保護Aβ誘導的細胞凋亡，還能夠減少小鼠腦中的內(nèi)源性Aβ的水平[35]。Exendin-4與GLP-1受體結(jié)合后能夠激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)，AC催化ATP生成cAMP，提高胞內(nèi)cAMP水平，從而觸發(fā)Ca2+內(nèi)流，使神經(jīng)遞質(zhì)的釋放增加，進而使神經(jīng)興奮性傳導加快，增強學習、認知和記憶能力?？偠灾?，GLP-1類似物促進神經(jīng)發(fā)生、突觸形成、細胞修復、炎癥反應的減輕以及減少腦中淀粉樣斑塊的作用可能會使之能成為治療AD的新型藥物。

5 展 望

目前對AD尚缺乏有效的預防措施和治療方法，尋找其預防和治療方法是目前亟待解決的難題。而鑒于AD和T2DM具有相當類似的發(fā)病分子機制和病理特征，將治療T2DM的藥物用于AD的預防和治療已成為近年來研究的熱點。GLP-1作為目前T2DM最有希望和最重要的治療性藥物，其不僅在外周與GLP-1R結(jié)合發(fā)揮作用，也可在腦內(nèi)通過與GLP-1R結(jié)合來發(fā)揮對神經(jīng)系統(tǒng)氧化損傷的保護性作用。GLP-1能夠通過減少Tau蛋白過度磷酸化、抵御Aβ毒性等AD發(fā)生的病理表現(xiàn)和減少神經(jīng)元凋亡，明顯改善AD模型的認知、學習及記憶能力。因此，GLP-1極有可能成為將來的AD臨床治療的重要藥物，具有非常廣闊的發(fā)展前景。

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(2016-03-13收稿)

黑龍江省自然科學基金(重點項目)(ZD2015018)，省青年科學基金QC2015123

150000 哈爾濱，黑龍江省醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科

R749.1+6

A

1007-0478(2016)06-0462-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.06.021