汪聽亞 裘敏蕾 樊天佑

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軟骨下骨在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

汪聽亞 裘敏蕾 樊天佑

作者單位：200071 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院

【關(guān)鍵詞】骨關(guān)節(jié)炎；軟骨關(guān)節(jié)；軟骨；膝關(guān)節(jié)

骨關(guān)節(jié)炎 ( osteoarthritis，OA) 是一種慢性關(guān)節(jié)疾病，臨床研究及流行病學(xué)研究表明，骨關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險因素眾多，包括年齡、負(fù)重改變及外傷等。然而，其發(fā)病機(jī)制仍然不明確。目前研究顯示，軟骨下骨和軟骨板存在許多結(jié)構(gòu)改變，如鈣化軟骨層增厚，雙重潮線，軟骨下骨硬化，骨囊腫，骨髓病損和骨贅形成等[1]。軟骨下骨的重要性得到了公認(rèn)，軟骨下骨的變化與關(guān)節(jié)疾病發(fā)展存在相關(guān)性，并且可能在疾病進(jìn)展機(jī)制中起重要作用[2-3]。

目前的圍繞軟骨下骨微觀結(jié)構(gòu)的變化及其與骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)程相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，軟骨下骨板密度與軟骨厚度明顯相關(guān)[4-5]。軟骨下骨硬化與骨關(guān)節(jié)炎等級密切相關(guān)，同時與骨小梁體積分?jǐn)?shù)相關(guān)，骨小梁數(shù)量增加并且增厚變?yōu)榘鍫頪6]。當(dāng)存在骨囊腫時，軟骨損傷及膝關(guān)節(jié)置換風(fēng)險較高，提示骨囊腫與疾病進(jìn)展相關(guān)[7]。并且其數(shù)量與骨體積存在正相關(guān)。對幾內(nèi)亞豬的研究發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎軟骨下骨較軟骨更早出現(xiàn)改變[8-9]。然而，也有部分研究得到了相反的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)軟骨下骨硬化與軟骨破壞的風(fēng)險并無明顯相關(guān)[10]。

因此，探明在骨關(guān)節(jié)炎中軟骨下骨結(jié)構(gòu)、功能等方面的變化，研究軟骨下骨在骨關(guān)節(jié)發(fā)病機(jī)制中的作用，能夠進(jìn)一步闡明骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制，為骨關(guān)節(jié)防治提供新的靶點。

一、軟骨下骨代謝、骨重塑與骨關(guān)節(jié)炎

在骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)程中，軟骨下骨的代謝發(fā)生許多改變，包括骨吸收增加、局部骨密度 ( BMD) 改變、微骨折、新血管生成及后期階段的骨硬化及囊腫形成等，微觀變化主要為礦化程度減少及骨體積密度增加[11]，骨小梁結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換速率的增加，早于軟骨破壞的發(fā)生[12]。多項研究發(fā)現(xiàn)，通過藥物干預(yù)局部骨代謝，抑制骨小梁丟失，可以預(yù)防及抑制軟骨退變進(jìn)展[13-14]。

為了探究骨關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度與骨代謝率的相關(guān)性，Koh 等[15]對卵巢切除鼠及對照組進(jìn)行單側(cè)膝關(guān)節(jié)造模，發(fā)現(xiàn)卵巢切除組的造模側(cè)膝關(guān)節(jié)，其骨小梁體積分?jǐn)?shù)、骨小梁厚度和骨小梁模式因子均低于對側(cè)，而骨小梁間隙、結(jié)構(gòu)模型指數(shù)較對照側(cè)高。而對照組的造模側(cè)只有骨小梁厚度較對側(cè)低，說明隨著骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展，軟骨下骨小梁嚴(yán)重程度受骨代謝率的嚴(yán)重影響。有研究顯示，在病變的早期預(yù)防性給予阿倫磷酸鈉，可以降低骨更新率，并能減輕關(guān)節(jié)軟骨退化，而后期給藥對關(guān)節(jié)軟骨無明顯作用，說明軟骨下骨代謝相關(guān)改變在預(yù)防關(guān)節(jié)軟骨方面發(fā)揮更重要的作用[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，軟骨下骨 BMD 值過高或過低均對軟骨平衡不利，可能誘發(fā)骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展[17]，提示骨代謝率可能具有雙向的調(diào)節(jié)作用。在實驗研究中，需要注意動物模型的選擇問題，研究發(fā)現(xiàn)，作為自發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎模型的幾內(nèi)亞豬，其軟骨下骨的 BMD 值升高，而在前交叉韌帶切斷 ( ACLT) 骨關(guān)節(jié)炎模型中，軟骨下骨的 BMD 降低，尚不清楚這些關(guān)聯(lián)是否與疾病進(jìn)展有關(guān)[18]。在骨重塑方面的研究發(fā)現(xiàn)，骨體積分?jǐn)?shù)增加最主要因為骨小梁厚度增加，而不是骨小梁數(shù)量增加[12]。

除骨關(guān)節(jié)炎外，軟骨下骨代謝差異的形成，還可能受到很多影響因素。Boyde 等[19]通過研究發(fā)現(xiàn)，并發(fā)糖尿病的患者膝關(guān)節(jié)軟骨下骨孔率較高，并發(fā)高血壓的患者軟骨下骨 BMD 較低，說明局部軟骨代謝會受到全身代謝的影響。Boudenot 等[20]通過分析雙能 X 線圖像的結(jié)果與圖像采集時膝關(guān)節(jié)的位置、目標(biāo)區(qū)域的部位和大小的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)不同設(shè)備與軟件，不同的目標(biāo)區(qū)域位置和大小，不同患者體位，都是潛在的變異來源，因此，建議為雙能 X 線分析設(shè)定必要的采集、分析標(biāo)準(zhǔn)。

然而，也有相關(guān)文獻(xiàn)得到了相反的結(jié)論。有學(xué)者通過核磁共振對 163 例患者的軟骨下骨硬化及骨髓損傷信息進(jìn)行了隊列研究[21]，隨訪 3 年的結(jié)果顯示：軟骨下骨硬化并不增加軟骨丟失的風(fēng)險。

二、軟骨下骨相關(guān)生物力學(xué)機(jī)制研究

軟骨下骨作為骨與軟骨間的交界區(qū)，與軟骨直接接觸，具有負(fù)責(zé)傳導(dǎo)垂直應(yīng)力、抵抗剪切應(yīng)力及連接骨與軟骨等的作用[22]。軟骨下骨的改變直接影響到其支撐的軟骨的結(jié)構(gòu)和功能，可能導(dǎo)致軟骨鈣化增加及軟骨損傷。

生物力學(xué)研究顯示，軟骨下骨結(jié)構(gòu)的改變與其生物力學(xué)功能相關(guān)，骨硬度等參數(shù)的增加，會導(dǎo)致骨吸收能量的能力降低，由此推測，骨特性的改變，可能使軟骨剪切應(yīng)力升高，繼發(fā)軟骨損害。局部應(yīng)力的變化與軟骨及軟骨下骨損傷有關(guān)，在內(nèi)側(cè)半月板不穩(wěn)的模型中，可以發(fā)現(xiàn)，半月板覆蓋會影響其下的軟骨下骨結(jié)構(gòu)、骨密度等。關(guān)節(jié)間隙狹窄 ( joint space narrowing，JSN) 常用來衡量關(guān)節(jié)軟骨情況，而近來研究發(fā)現(xiàn)，在軟骨未損傷時，JSN 即可出現(xiàn)，其與軟骨損傷相互獨立，與關(guān)節(jié)力線有關(guān)，可由關(guān)節(jié)松弛誘發(fā)，負(fù)重不均衡可誘發(fā)軟骨下骨與軟骨代償改變[23]。在結(jié)構(gòu)改變方面，發(fā)現(xiàn)軟骨下骨小梁會由棒狀改變?yōu)榘鍫?，可?dǎo)致強(qiáng)度增加，而使傳遞來自軟骨應(yīng)力的能力減弱，對軟骨造成不利影響[24]。有研究發(fā)現(xiàn)，每單位體積的軟骨下骨吸收的能量約為軟骨的 1 / 4，伴有骨折時骨吸收能量可提高 3 倍[25]，提示在應(yīng)力損傷時，軟骨下骨的微骨折有助于減少軟骨損傷。還有研究通過建立數(shù)據(jù)模型，認(rèn)為在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)展過程中，關(guān)節(jié)軟骨與軟骨下骨同時發(fā)生軟骨內(nèi)骨化及應(yīng)力結(jié)構(gòu)變化，前者可以解釋“雙層軟骨下骨板”現(xiàn)象，后者說明了軟骨下骨骨體積分?jǐn)?shù)的增加[26]。

三、軟骨下骨變化的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)

在骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展機(jī)制中，成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞活性及數(shù)目的變化、干細(xì)胞遷移可能發(fā)揮著重要作用，是目前研究的重點，有望成為治療的新靶點。

有研究發(fā)現(xiàn)，軟骨下骨內(nèi)造骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞活性發(fā)生變化，Osterix 染色陽性細(xì)胞數(shù)目明顯增多，提示造骨細(xì)胞活動增加，可能與成骨細(xì)胞分化增加有關(guān)，繼而影響到軟骨的生化及力學(xué)特性[27]。Sanchez 等[28]研究表明，造骨細(xì)胞活動可以誘導(dǎo)正常軟骨細(xì)胞的增殖分化及基質(zhì)礦化，骨關(guān)節(jié)炎過程中出現(xiàn)軟骨細(xì)胞增殖，深層軟骨細(xì)胞肥大，破骨細(xì)胞浸潤及新生血管形成，肥大的軟骨細(xì)胞可以產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子 ( vascular endothelial growth factor，VEGF) 對破骨細(xì)胞產(chǎn)生影響，破骨細(xì)胞穿過鈣化軟骨，新生血管隨即長入。

Benthien 等[29]的研究顯示，人類血清具有募集間充質(zhì)母細(xì)胞的能力，以修復(fù)軟骨的損傷。然而，其中何種因子是介導(dǎo)的中間角色仍然未知。進(jìn)一步的研究通過光譜測定，篩選出了 58 種潛在蛋白，其中，黏連蛋白、凝溶膠蛋白、光蛋白聚糖、凝血栓蛋白-1 及 WNT-9a 被篩選作為關(guān)鍵蛋白，其中，黏連蛋白是募集間充質(zhì)干細(xì)胞的關(guān)鍵角色，可能與干細(xì)胞遷移至軟骨損傷處機(jī)制相關(guān)[30]。

四、軟骨下骨與軟骨的交互作用

目前研究強(qiáng)調(diào)將軟骨與骨作為一個功能單元，包括非鈣化軟骨、潮線、鈣化軟骨、沉積線與軟骨下骨，任一結(jié)構(gòu)發(fā)生變化都會影響其它的結(jié)構(gòu)和功能，此區(qū)域存在緊密的生物力學(xué)及生物化學(xué)交互作用 ( crosstalk)，可能在關(guān)節(jié)平衡及退變過程中發(fā)揮重要作用。

鈣化軟骨層對小分子轉(zhuǎn)運具有通透性，在非鈣化軟骨與軟骨下骨交互作用中扮演重要角色，有國內(nèi)研究顯示，膠原纖維不斷地穿過潮線，造骨細(xì)胞釋放的前列腺素、白三烯類及各種生長因子也能夠到達(dá)軟骨層。軟骨也能夠釋放炎性因子及促破骨活動因子，從而影響軟骨下骨重塑[31]。Burguera 等[32]將骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞分別與正常軟骨下骨細(xì)胞及骨關(guān)節(jié)炎軟骨下骨細(xì)胞共培養(yǎng)，分別測定軟骨下骨細(xì)胞相應(yīng) RNA 表達(dá)，主要包括堿性磷酸酶( ALP)、骨鈣素 ( OCN)、I 型膠原蛋白 ( COLI) 及骨保護(hù)素 ( OPG) 及 RANKL 相關(guān)表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩種軟骨下骨細(xì)胞的表達(dá)均相應(yīng)增加，提示骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞可以調(diào)節(jié)造骨細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)，調(diào)節(jié)骨基質(zhì)形成及重塑。有研究通過熒光檢測方法，測量分子的擴(kuò)散系數(shù)，發(fā)現(xiàn)鈣化軟骨擴(kuò)散系數(shù)增加明顯，機(jī)制可能為鈣化軟骨內(nèi)新生血管較多，鈣化軟骨層厚度減少。軟骨下骨板硬化及增厚可能阻礙軟骨與骨的信號交流[33]。血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子基因 ( PECAM1) 表達(dá)的 CD31 是內(nèi)皮細(xì)胞特異性標(biāo)志，反映了新生血管情況，研究發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎模型鼠局部 CD31 細(xì)胞明顯增加，同時發(fā)現(xiàn)，一種名為 lubricin 的蛋白質(zhì)使局部血管體積及數(shù)目減少，可以通過抑制血管生成阻止軟骨退變。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，保護(hù)軟骨有助于阻止骨吸收與重建。而骨重建的減少能夠通過抑制新生血管長入鈣化軟骨區(qū)域[34]。

五、局部相關(guān)分子信號研究

近年來，對軟骨下骨相關(guān)分子信號研究逐漸增多[35-36]，有利于進(jìn)一步闡明骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制。Poulet 等[37]通過建立重復(fù)負(fù)重誘導(dǎo)的膝骨關(guān)節(jié)炎模型，發(fā)現(xiàn)單側(cè)膝關(guān)節(jié)負(fù)重，會影響到對側(cè)的膝關(guān)節(jié)，提示骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生過程，存在全身性調(diào)控因素的作用。

研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)換生長因子-β1 ( transforming growth factor beta 1，TGF-β1) 及骨形態(tài)發(fā)生蛋白-4 ( bone morphogenetic protein 4，BMP-4) 分別具有誘導(dǎo)干細(xì)胞分化為軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的能力，可以作為今后治療的新靶點[38]。TGFβ 在維持骨與軟骨平衡方面起重要作用，TGF-β1 的異常表達(dá)可以導(dǎo)致軟骨下骨異常的骨重建。調(diào)控 TGFβ 通路，通過直接降低其活性或通過甲狀旁腺激素( parathyroid hormone，PTH) 介導(dǎo)的骨髓微環(huán)境的改變，可以作為膝關(guān)節(jié)疾病的潛在治療方法[39]。

蛋白酶類尤其是基質(zhì)金屬蛋白酶 ( matrix metalloproteinases，MMPs) 被認(rèn)為在軟骨降解過程中起到重要作用，而針對其不同亞型的研究也不斷取得進(jìn)展。研究顯示，MMP-1 表達(dá)與組織學(xué)進(jìn)程相關(guān)，高 Mankin 評分組軟骨及軟骨下骨均有 MMP-1 表達(dá)，而低 Mankin 評分組僅在軟骨檢測到 MMP-1 表達(dá)[40]。Kaspiris 等[41]通過對骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)標(biāo)本進(jìn)行免疫定位，發(fā)現(xiàn) MMP-12 在軟骨及軟骨下骨均表達(dá)明顯。OPG / RANKL / RANK 通路可能與骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)程有關(guān)，主要為 MMP-9、MMP-13 等表達(dá)增加，國外研究早期應(yīng)用阿倫磷酸鹽治療，可以阻斷軟骨與軟骨下骨交接層的 MMP-9 表達(dá)及軟骨層的 MMP-13 增加[42]。帕米磷酸二鈉 ( PAM) 的實驗研究也發(fā)現(xiàn) MMP-9 與TLR-4 的表達(dá)的下調(diào)，骨保護(hù)素 ( osteoprotegerin，OPG)與核因子 kB 受體活化因子配基 ( receptor activator of NFkB ligand，RANKL) 比率較對照組明顯升高，提示機(jī)制可能為 OPG 的表達(dá)上調(diào)與 MMP-9 與 TLR-4 表達(dá)的下調(diào)[43]。

同時，與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的其它分子信號作用被不斷發(fā)現(xiàn)。關(guān)節(jié)滑液內(nèi)生長因子 ( pleiotrophin，PTN) 受體主要分布在軟骨下骨細(xì)胞中，在骨關(guān)節(jié)炎早期即可表達(dá)增加，有研究發(fā)現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)炎 Ahlback 分級 II、III 度的患者中，軟骨及軟骨下骨的 PTN 表達(dá)明顯均增加，而血管內(nèi)皮生長因子變化卻不明顯[44]，提示 PTN 可能是潛在的重要研究靶點。內(nèi)皮素-1 ( endothelin 1，ET-1) 能夠刺激由造骨細(xì)胞介導(dǎo)的成骨過程，還參與多種組織器官的纖維化過程，研究發(fā)現(xiàn)，ET-1 有可能參與骨關(guān)節(jié)炎軟骨下骨的骨硬化，并且促進(jìn)軟骨細(xì)胞 MMP-1、MMP-13 的表達(dá)，誘發(fā)軟骨退變，可能是骨關(guān)節(jié)炎疾病機(jī)制中的一個重要中間分子標(biāo)記物[45]。還有學(xué)者認(rèn)為，維生素 K2 可能影響軟骨下骨代謝，嚴(yán)重骨關(guān)節(jié)炎常伴有較低的維生素 K2 水平[46]，其意義尚需進(jìn)一步的研究證實。

六、基因研究進(jìn)展

近年來研究發(fā)現(xiàn)眾多基因表達(dá)與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)。Botter 等[47]發(fā)現(xiàn) Aggrecanase-2 基因敲除鼠在關(guān)節(jié)不穩(wěn)造模后可以預(yù)防軟骨退變，同時也較野生型鼠 ( wild type， WT) 的軟骨下骨變化較小。Chou 等[48]對人膝關(guān)節(jié)脛骨平臺進(jìn)行 RNA 表達(dá)檢測，結(jié)果顯示 19 個基因與關(guān)節(jié)軟骨退變及軟骨下骨結(jié)構(gòu)改變有關(guān)，包括：ADAMTS1、ASPN、BMP6、BMPER、CCL2、CCL8、COL5A1、COL6A3、COL7A1、COL16A1、FRZB、GDF10、MMP3、OGN、OMD、POSTN、PTGES、TNFSF11 及 WNT1 等。提示這些基因表達(dá)的改變，可能同時影響關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨病理學(xué)改變及疾病進(jìn)展。Joiner 等[49]發(fā)現(xiàn)，敲除掉小鼠的有絲分裂誘導(dǎo)基因 6 ( mikoyan-gurevich 6，MIG6) 并造模，與對照組相比，其軟骨及骨的損傷發(fā)展迅速而嚴(yán)重，EGFR通路表達(dá)及局部破骨細(xì)胞活動增加，提示 MIG6 及 EGFR通路是潛在的防治軟骨與骨損傷的新靶點。

綜上所述，軟骨下骨代謝和骨重塑與骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展存在重要相關(guān)性，具體機(jī)制仍然有待闡明，同時需要研究骨關(guān)節(jié)炎不同階段及軟骨下骨不同區(qū)域存在的差異及內(nèi)在的機(jī)制，還需要注意一些全身及局部因素的影響。未來如何通過藥物等治療方式，調(diào)整軟骨下骨的代謝平衡，是骨關(guān)節(jié)炎治療的新挑戰(zhàn)。軟骨下骨結(jié)構(gòu)的改變與生物力學(xué)功能相關(guān)，關(guān)節(jié)松弛、半月板等結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致力線發(fā)生變化，能夠影響軟骨下骨微觀結(jié)構(gòu)及相關(guān)參數(shù)發(fā)生變化，軟骨下骨結(jié)構(gòu)的改變是生物力學(xué)適應(yīng)的結(jié)果。同時，軟骨下骨力學(xué)特性變化直接影響到其支撐的軟骨的結(jié)構(gòu)和功能，可能導(dǎo)致軟骨鈣化增加及軟骨損傷。在骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展過程中，軟骨下骨內(nèi)造骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞活性發(fā)生變化，并可能對軟骨細(xì)胞造成影響。其受關(guān)節(jié)應(yīng)力、局部及全身調(diào)控因子影響的機(jī)制，尚有待進(jìn)一步研究。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可能參與軟骨的修復(fù)過程，機(jī)制可能包括軟骨下骨結(jié)構(gòu)變化及相關(guān)因素的募集作用引發(fā)的細(xì)胞遷移活動。軟骨與骨之間存在重要的交互作用。但其交流的方向、相關(guān)信號因子等，可能成為骨關(guān)節(jié)炎治療的新靶點。目前實驗研究多以創(chuàng)傷性模型及自發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎模型為主，不能完全模擬人類骨關(guān)節(jié)炎復(fù)雜的病因及發(fā)病機(jī)制。為對骨關(guān)節(jié)炎機(jī)制進(jìn)行深入研究，需要對各分型進(jìn)行嚴(yán)格的定義和區(qū)分研究。

軟骨下骨在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病及疾病進(jìn)展中發(fā)揮著重要的作用，是闡明疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制、試驗新的治療方法的重要靶點。深入研究骨關(guān)節(jié)炎中軟骨下骨的作用機(jī)制，有望為骨關(guān)節(jié)炎研究和治療提供新的方法和思路。

參 考 文 獻(xiàn)

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( 本文編輯：李貴存)

Research progress on the role of subchondral bone in the mechanism for the initiation and progression of osteoarthritis WANG Ting-ya, QIU Min-lei, FAN Tian-you. Shanghai Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shanghai, 200071, PRC

【Abstract】Osteoarthritis ( OA) is a degenerative joint disease characterized by uneven and gradual loss of articular cartilage with unknown initiation and pathogenesis. The role of subchondral bone is currently believed to be of particular importance in the pathogenesis of the disease. Changes in organization and composition of subchondral bone mainly include sclerosis, subchondral cyst, abnormal force for subchondral bone remodeling, changes in the biomechanics of the joint and modulation of gene expressions and so on, helping to understand the pathogenesis of OA degeneration and potential treatment of OA. This article summarizes the research progress on cytology, subchondral bone metabolism, molecular and signaling pathways, biomechanics and genes.

【Key words】Osteoarthritis; Cartilage, articular; Cartilage; Knee joint

( 收稿日期：2015-05-03)

Corresponding author:QIU Min-lei, Email: 0551@szy.sh.cn

通信作者：裘敏蕾，Email: 0551@szy.sh.cn

DOI:10.3969/j.issn.2095-252X.2016.02.016

中圖分類號：R684