畢雅維　辛磊　胡良皞　李兆申

200433　上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院消化內(nèi)科

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·綜述與講座·

慢性胰腺炎疼痛發(fā)病機(jī)制及臨床分型

畢雅維辛磊胡良皞李兆申

200433上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院消化內(nèi)科

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)是由酒精攝入、遺傳因素、自身免疫等原因引起的以胰腺細(xì)胞破壞、進(jìn)行性纖維化為主的疾病。疼痛作為CP的首要臨床癥狀，表現(xiàn)形式卻不盡相同[1]，相應(yīng)的治療和轉(zhuǎn)歸也有所差異。本文主要對(duì)CP疼痛的臨床表現(xiàn)、發(fā)生機(jī)制及臨床分型進(jìn)行概述。

一、慢性胰腺炎疼痛的臨床表現(xiàn)

85%～90%的CP患者可發(fā)生腹痛[2]。作為影響患者生活質(zhì)量的首要因素，疼痛成為CP最主要的就診原因[3]。CP疼痛多發(fā)生于中上腹，常伴腰背部腰束帶樣放射痛，休息后可部分緩解。然而不同患者在腹痛程度、發(fā)生頻率及疼痛性質(zhì)上差異性較大[3]。在發(fā)作程度上，腹痛可表現(xiàn)為劇烈疼痛或隱痛不適；在發(fā)作頻率上，可表現(xiàn)為持續(xù)性或間歇性；此外，腹痛可伴或不伴有血淀粉酶升高，接受影像學(xué)檢查的患者可伴或不伴有胰腺炎急性發(fā)作征象。有研究表明，80% CP患者在發(fā)病后10年內(nèi)疼痛癥狀可自行緩解，這一現(xiàn)象被稱為“耗竭”假說，可能與胰腺外分泌功能衰退有關(guān)[[4]]。

二、慢性胰腺炎疼痛機(jī)制

CP疼痛發(fā)病機(jī)制仍不清楚。目前認(rèn)為CP所引起的疼痛可通過多種機(jī)制共同作用，而表現(xiàn)為持續(xù)性疼痛的發(fā)生與神經(jīng)系統(tǒng)改變密切相關(guān)[5]。

1．胰管及胰腺實(shí)質(zhì)高壓：胰管及胰腺實(shí)質(zhì)壓力增高是引起CP疼痛的原因之一，它可使胰腺組織局部缺血損傷產(chǎn)生疼痛[6]。多項(xiàng)研究表明，行內(nèi)鏡治療解除胰管梗阻后患者腹痛癥狀能夠改善[7-9]，然而，仍有50%患者疼痛不能緩解[10]，且CP患者腹痛程度及發(fā)生頻率類型與胰管梗阻、擴(kuò)張等胰腺結(jié)構(gòu)異常之間并不相關(guān)[11]，這都說明CP疼痛發(fā)生并不是單純由胰管及胰腺壓力升高引起。

2．神經(jīng)重塑：在CP患者的胰腺組織中可見神經(jīng)肥大增粗且密度增加。在神經(jīng)損傷研究中發(fā)現(xiàn), 神經(jīng)重塑的標(biāo)志物生長相關(guān)蛋白43(growth-associated protein 43，GAP-43)在胰腺神經(jīng)損傷后過量表達(dá)[12]，CP患者疼痛的嚴(yán)重程度與GAP-43過表達(dá)有關(guān)[13]。在對(duì)營養(yǎng)神經(jīng)因子分析研究中，神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)及其高親和力受體酪氨酸激酶受體A(tropomyosin receptor kinase A, TrkA)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BNDF)在CP發(fā)生過程中表達(dá)上調(diào)，加速神經(jīng)的增粗，并且降低疼痛傳遞的閾值[14]。在胰腺神經(jīng)重塑過程中,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和施-萬細(xì)胞的數(shù)目變化加速了慢性胰腺纖維化的過程,更加重了慢性疼痛的程度[15]。神經(jīng)重塑解釋了腹腔神經(jīng)節(jié)毀損術(shù)及胰腺神經(jīng)毀損術(shù)治療胰腺慢性疼痛效果不佳的原因。

3．神經(jīng)源性炎癥：CP患者的胰腺組織學(xué)常表現(xiàn)為局部神經(jīng)束膜被免疫細(xì)胞浸潤、破壞，神經(jīng)束直接暴露在周圍環(huán)境中[16]。CP發(fā)生發(fā)展中，胰腺腺泡細(xì)胞損傷后釋放出的中間產(chǎn)物(如緩激肽、鈣離子等)反復(fù)刺激胰腺神經(jīng)蛋白酶激活受體2(protease activated receptor 2, PAR-2)和瞬時(shí)受體電位香草酸受體1(transient receptor potential vanilloid subfamily member1，TRPV1)，使得大量神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸鹽、P物質(zhì)、及降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)釋放，從而導(dǎo)致局限性神經(jīng)性炎改變，引發(fā)疼痛[17]。神經(jīng)損傷后代償釋放的NGF及TrKA的激活直接刺激胰腺周圍神經(jīng)從而產(chǎn)生疼痛[18]。

4．中樞敏化：中樞敏化是脊髓或脊髓上位傷害性感覺神經(jīng)元對(duì)外周刺激過度興奮或過度反應(yīng)的狀態(tài)。當(dāng)上述原因引起的疼痛刺激積累到一定程度時(shí),可引發(fā)長時(shí)間增強(qiáng)效應(yīng)，使得突觸傳遞效能增加，產(chǎn)生更多電生理活動(dòng)，引起中樞系統(tǒng)的自發(fā)性狀態(tài)，即沒有外周刺激也可產(chǎn)生疼痛信號(hào)[19]。強(qiáng)烈的傷害性疼痛信號(hào)傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，神經(jīng)傳導(dǎo)過程中產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)能使脊髓神經(jīng)重塑及疼痛感覺受體增敏,導(dǎo)致中樞疼痛敏感性明顯增加[20]。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在中樞敏化中也起著重要作用[21]。患有內(nèi)臟疾病的患者下行抑制系統(tǒng)常被充分激活，這將阻止損傷疼痛信號(hào)傳入增多帶來的痛覺增敏。這一現(xiàn)象被稱為彌漫性傷害抑制性控制(diffuse noxious inhibitory controls, DNIC),是機(jī)體在面對(duì)持續(xù)有害刺激作出的抵抗措施[22]。因此當(dāng)下行抑制通路受到損傷后，機(jī)體將無法合理抑制疼痛信號(hào)向上傳遞，出現(xiàn)中樞敏化現(xiàn)象[23]。

三、慢性胰腺炎疼痛的臨床分型

根據(jù)疼痛程度、發(fā)作頻率和檢查、檢驗(yàn)結(jié)果等臨床表現(xiàn)的不同，國內(nèi)外學(xué)者提出不同的CP疼痛分型，包括AB分型、ABC分型、ABCDE分型和基于AP發(fā)作的疼痛分型，各分型一般對(duì)應(yīng)不同的治療方式及臨床轉(zhuǎn)歸。

1．AB分型：Ammann等[24]在1999年首次提出CP疼痛的AB分型。A型腹痛是一種短期的(通常不足10 d)復(fù)發(fā)性腹痛，腹痛表現(xiàn)類似于急性胰腺炎，發(fā)作間期(幾個(gè)月到1年以上)無腹痛；B型腹痛是一種慢性持續(xù)性(疼痛時(shí)間>8 h/d)或反復(fù)頻繁發(fā)作的疼痛(發(fā)作頻率>2次/周)，每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間通常大于2個(gè)月。該研究對(duì)207例酒精性慢性胰腺炎(alcoholic chronic pancreatitis, ACP)患者平均隨訪17年，發(fā)現(xiàn)91例(44%)表現(xiàn)為A型疼痛；116例(56%)表現(xiàn)為B型疼痛并行手術(shù)治療，69例(59%)術(shù)后疼痛復(fù)發(fā)，其中26例轉(zhuǎn)為A型，39例仍為B型疼痛，4例失訪。

2．ABC分型：Brand[25]在2000年提出CP疼痛的ABC分型。A型指反復(fù)發(fā)作的短期疼痛，發(fā)作間期至少1個(gè)月，且疼痛程度按VAS疼痛評(píng)分>2分；B型指持續(xù)性疼痛(疼痛時(shí)間>8 h/d)或發(fā)作頻繁的腹痛(發(fā)作次數(shù)≥2次/周)，且疼痛程度按VAS疼痛評(píng)分>2分；C型指VAS疼痛評(píng)分≤2的腹痛。該研究對(duì)38例接受體外震波碎石(ESWL)治療的CP伴疼痛的患者進(jìn)行為期平均7個(gè)月的隨訪。結(jié)果顯示ESWL治療后，25例A型疼痛患者中13例轉(zhuǎn)為C型，12例仍為A型；12例B型疼痛患者中術(shù)后轉(zhuǎn)為A型3例，C型4例，5例仍為B型；1例C型患者術(shù)后疼痛轉(zhuǎn)為A型，表明ESWL治療對(duì)于A型及B型疼痛的治療均能取得較好效果。

3．ABCDE分型：2010年Mullady等[26]按照疼痛的發(fā)作頻率和疼痛程度將CP疼痛劃分為A、B、C、D、E 5種。A型：間斷發(fā)作的輕至中度疼痛，能夠通過藥物得到控制；B型：持續(xù)的輕至中度疼痛，能夠通過藥物得到控制；C型：大多時(shí)間無疼痛，偶發(fā)劇烈疼痛；D型：持續(xù)的輕度疼痛伴數(shù)次劇烈疼痛發(fā)作；E型：持續(xù)劇烈疼痛。CP患者中，表現(xiàn)為D型腹痛最多[11、26]。與“耗竭”假說相反，該研究發(fā)現(xiàn)CP的病程長短與疼痛發(fā)生頻率及程度無相關(guān)性。

4．基于AP發(fā)作的疼痛分型：針對(duì)CP不同的疼痛類型應(yīng)采取不同的治療方法。急性發(fā)作期的治療原則同急性胰腺炎，恢復(fù)期后行內(nèi)鏡或外科治療；慢性疼痛可使用止痛藥、胰酶制劑等藥物初步緩解疼痛，并行內(nèi)鏡或外科治療[27]。為了使得疼痛分型能夠體現(xiàn)疼痛性質(zhì)，有助于臨床醫(yī)師治療方案的選擇，上海長海醫(yī)院消化內(nèi)科根據(jù)是否伴有AP發(fā)作提出了以下3種分型：(1)復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis，RAP)；(2)反復(fù)的腹痛發(fā)作(recurrent pain，RP)，影像學(xué)無急性胰腺炎改變，血淀粉酶在正常值范圍3倍以下；(3)慢性胰性腹痛(chronic pancreatic pain，CPP)，指腹痛呈持續(xù)性(疼痛>8 h/d)或反復(fù)頻繁發(fā)作(發(fā)作頻率>2次/周)，每次發(fā)作時(shí)間持續(xù)2個(gè)月以上，若病程中伴有AP發(fā)作或RP，仍歸為此類[28]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，RAP在CP患者最為多見[9、28-29]。Li等[29]對(duì)37例接受ERCP治療的兒童及青少年CP患者隨訪中發(fā)現(xiàn)，在術(shù)后平均61.4個(gè)月內(nèi)，13例患者疼痛復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)患者中8例RAP，4例轉(zhuǎn)為RP，4例痛型未變；5例RAP+RP轉(zhuǎn)為RAP 2例，轉(zhuǎn)為RP 3例。

綜上，根據(jù)不同疼痛分型特點(diǎn)及其治療前后的臨床轉(zhuǎn)歸結(jié)果，持續(xù)性疼痛的患者治療效果尚不理想，這可能是由于持續(xù)性疼痛的發(fā)生與神經(jīng)改變機(jī)制有關(guān)。對(duì)于這種由神經(jīng)系統(tǒng)改變引發(fā)的疼痛治療目前需依賴于多功能性藥物，作用于中樞不同靶點(diǎn)。針對(duì)疼痛性質(zhì)不同選擇不同治療方式在臨床治療中至關(guān)重要，基于AP發(fā)作的疼痛分型能幫助臨床醫(yī)師明確患者腹痛性質(zhì)，有效指導(dǎo)治療方案的選擇。

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(本文編輯：呂芳萍)

(收稿日期：2015-11-15)

通信作者：李兆申，Email: zhsli@81890.net

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(81100316、81270541、81470884、81422010、81300355和81470883)；上海市晨光計(jì)劃(12CG40)；上海市衛(wèi)生局青年基金(AB83070002011019)；上海青年醫(yī)生培養(yǎng)計(jì)劃(AB83030002015034)

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.02.019