方景 李晉虎 范益民

·專題筆談·

免疫檢查點分子與人腦膠質(zhì)瘤

方景 李晉虎 范益民

隨著分子生物學及腫瘤免疫學的發(fā)展，免疫治療已逐漸發(fā)展成為腫瘤繼手術(shù)、放療、化療、靶向治療的又一新興治療手段，通過封閉免疫檢查點分子來阻斷某些抑制性信號通路，可以激活機體免疫系統(tǒng)、增強T細胞活性、抑制腫瘤細胞免疫逃逸，繼而抑制腫瘤生長，改善患者預后。本文就免疫檢查點分子在膠質(zhì)瘤中的最新研究進展做一綜述。

膠質(zhì)瘤；免疫檢查點抑制劑；免疫治療

一、腦組織的免疫學基礎(chǔ)

由于血腦屏障（the blood-brain barrier，BBB）的存在、抗原提呈細胞（antigen presenting cells，APCs）的缺乏以及神經(jīng)細胞和膠質(zhì)細胞不表達主要組織相容復合物（major histocompatibility complex，MHC）[1]，傳統(tǒng)觀念認為大腦是一個免疫豁免器官，因此免疫治療在膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用起初并未引起人們的關(guān)注。然而后續(xù)關(guān)于腦膿腫、實驗性腦脊髓灰質(zhì)炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）以及腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，免疫細胞可以透過血腦屏障抵達病灶區(qū)[2-4]。研究表明，血腦屏障主要通過血管內(nèi)皮細胞、基膜、膠質(zhì)細胞終足的特殊結(jié)構(gòu)和生物化學特性選擇性的控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，但在病理狀態(tài)下血腦屏障卻會遭到破壞，引起微血管通透性增加，血管性水腫，膠質(zhì)細胞終足水腫，從而更加有利于免疫細胞的轉(zhuǎn)移。最新研究發(fā)現(xiàn)，和其他組織類似，腦也能通過腦膜淋巴管來與外周免疫系統(tǒng)相連[5]。進一步的研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細胞、膠質(zhì)細胞以及血管周圍的巨噬細胞和平滑肌細胞在一定程度上也具有抗原提呈能力[6]，從而協(xié)助顱內(nèi)免疫反應(yīng)的發(fā)生。

上述研究表明，大腦并不是免疫豁免器官，尤其是在病理狀態(tài)下，免疫系統(tǒng)不僅可以進入腦組織，而且能發(fā)揮與在外周相似的免疫反應(yīng)[7]。這些基礎(chǔ)研究不僅改變了人們對于大腦與機體免疫系統(tǒng)的傳統(tǒng)觀念，同時也為膠質(zhì)瘤免疫檢查點靶向治療提供了理論基礎(chǔ)。盡管當前對免疫檢查點抑制劑在膠質(zhì)瘤中的研究還相對較少，但是隨著研究的深入，相信免疫檢查點抑制劑在膠質(zhì)瘤的治療中必然會獲得廣闊的應(yīng)用前景。

二、免疫檢查點分子

早期腫瘤疫苗失敗的原因之一是無法充分有效的激活T細胞活性，到80年代后期研究者們才逐漸認識到單純的依靠肽/MHC復合物與T細胞受體結(jié)合（T cell receptor，TCR）并不能使T細胞充分活化[8]。T細胞抑制性通路在T細胞活化的同時也同樣被激活，而在這個過程中細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）起著關(guān)鍵性的作用，而隨著CTLA-4走進研究者的視野，從此開啟了免疫檢查點在腫瘤治療研究的新紀元。T細胞活化首先要將抗原提呈給T細胞受體，然后由共刺激分子和共抑制信號分子作為第二信使共同參與調(diào)節(jié)T細胞免疫反應(yīng)，并決定T細胞反應(yīng)的持續(xù)時間和強度[9]，而這些抑制性信號即為免疫檢查點分子。人腦膠質(zhì)瘤和其它腫瘤類似，可以形成免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，從而利用免疫檢查點抑制通路來抑制T細胞抗腫瘤反應(yīng)[10]。免疫檢查點抑制劑就是以單克隆抗體抑制劑的形式來阻斷這些抑制性信號通路，激活全身免疫、增強T細胞活性，從而抑制腫瘤生長，最終達到消滅腫瘤的目的。

（一）CTLA-4

CTLA-4是一種目前受到廣泛關(guān)注的免疫檢查點，其研究也相對較為成熟，為一種與CD28同源的跨膜糖蛋白，胞內(nèi)段含有一個免疫受體酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM），通常表達在幼稚淋巴細胞上，可與激活受體CD28競爭相同配體B7-1（CD80）和B7-2（CD86），且比前者更具親和力，從而抑制免疫細胞活化和增殖，防止自身免疫性疾病發(fā)生，研究表明在CTLA-4基因敲除的小鼠中會患有一種急性致死性的淋巴結(jié)病[11]。機理研究揭示CTLA-4抗腫瘤活性增加與CD4、CD8效應(yīng)細胞和FoxP3+調(diào)節(jié)性T細胞的比率相關(guān)聯(lián)[12]。此外CTLA-4的還能協(xié)同經(jīng)腫瘤細胞工程學改造表達細胞因子GM-CSF的腫瘤疫苗來根除腫瘤[13]。

2011年，美國食品藥品管理局和歐洲藥品管理局批準了易普利姆瑪作為不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療藥物，它是一種完全人源化的抗CTLA-4單克隆抗體，并且在多種腫瘤研究中顯示出具有顯著臨床獲益，這些腫瘤包括黑色素瘤，腎細胞癌、前列腺癌、膀胱癌和卵巢癌。早期研究發(fā)現(xiàn)，通過封閉CTLA-4，能使膠質(zhì)瘤小鼠中誘導改變的CD4+T細胞發(fā)生逆轉(zhuǎn)，并且增強抗腫瘤免疫反應(yīng)，且這些獲益是通過抑制調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory cells，Tregs）免疫抑制作用獲得的，而非直接作用于調(diào)節(jié)性T細胞[14]。在Wainwright等[15]開展的一項關(guān)于膠質(zhì)瘤的研究中，利用膠質(zhì)瘤小鼠模型（GL261）設(shè)置對照組和實驗組，發(fā)現(xiàn)對照組小鼠中位生存期為29 d，而使用CTLA-4單克隆抗體治療后的小鼠，有40%小鼠超過90后仍然能存活。顯然，通過靶向封閉CTLA-4介導的免疫抑制性信號通路極大地提升了膠質(zhì)瘤小鼠的生存時間，其他相關(guān)研究也同時證實了這一觀點[16]。最新臨床研究表明易普利姆瑪與貝伐單抗治療膠質(zhì)瘤有效且毒副作用在可控范圍[17]。

（二）PD-1/PDL-1

PD-1與CTLA-4同屬于抑制性免疫檢點分子，其配體有PDL-1（B7-H1）和PDL-2（B7-DC）。PD-1信號通路的活化會抑制IFN-γ，IL-2和TNF-α的合成，增加IL-10的生成。隨著這些細胞因子環(huán)境的改變，不僅抑制淋巴細胞的活性，同時也誘導無反應(yīng)性和抗原特異性T淋巴細胞的細胞凋亡。眾所周知，PDL-1可表達在腫瘤細胞表面，可引起腫瘤微環(huán)境改變從而抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)[18]。在膠質(zhì)瘤的研究中發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞表面PDL-1的表達與PTEN缺乏和PI3（k）-Akt通路過度活化有關(guān)，當敲除PD-1基因則會導致自身免疫耐受的缺失，從而引起局部或全身性自身免疫疾病[19]。這些研究都證實了PD-1可以發(fā)揮重要的負性免疫調(diào)控功能。當前FDA批準用于臨床抗腫瘤治療的抗 PD-1藥物有 Nivolumab和Pembrolizumab，這些新型抗腫瘤藥物在用于治療黑色素瘤、直腸癌、非小細胞肺癌以及膀胱癌時都取得了不錯的效果。研究者們最初認為只有在腫瘤細胞PDL-1陽性表達的患者，才有可能從抗PD-1單抗治療中獲益[20]。然而在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，抗PD-1抗體治療PDL-1陰性腫瘤也存在反應(yīng)，只是在PDL-1陽性表達的腫瘤中反應(yīng)率更高[21]。因此，PDL-1的陽性表達和抗腫瘤治療反應(yīng)存在高度相關(guān)性，但這并不意味著PDL-1表達陰性的腫瘤患者沒有療效。一項針對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者抗PD-1治療研究中也發(fā)現(xiàn)，在各組治療中PDL-1陽性表達的患者中位生存期最高，但是應(yīng)用抗PD-1藥物治療的各組其生存獲益都要高于傳統(tǒng)化療組[22]。在膠質(zhì)瘤中，PD-1和PDL-1最早發(fā)現(xiàn)于膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastoma，GBM）中[23]，這為PD-1作為腦腫瘤免疫檢查點靶向治療的靶點提供了可能。最新研究發(fā)現(xiàn)，PD-1在各級膠質(zhì)瘤中都有表達，且其表達水平和膠質(zhì)瘤WHO分級相關(guān)，Ⅳ級膠質(zhì)瘤表達水平最高，然而PDL-1的表達僅局限于Ⅳ級膠質(zhì)瘤，且表達水平與PD-1的表達相關(guān)聯(lián)[24]。另有研究表發(fā)現(xiàn)PD-1／B7H1通路的阻斷可促進小鼠NK細胞殺死GL261膠質(zhì)瘤干細胞，結(jié)果表明PD-1的阻斷促進NK細胞殺傷GBM，是一個可行的免疫治療策略[25]。雖然PD-1在膠質(zhì)瘤中的研究才剛剛起步，但是隨著研究的深入，相信免疫檢查靶向治療在腦腫瘤治療領(lǐng)域必將有所作為。

（三）CEACAM1

癌胚抗原相關(guān)細胞黏附分子 1（carcino-embryonic antigenrelated cellular adhesion molecule 1，CEACAM1）有兩個亞型，分別是CEACAM1-L和CEACAM1-S，CEACAM1-L胞內(nèi)段含兩個ITIM，T細胞活化時引起CEACAM1-L絲氨酸殘基磷酸化，并促使其轉(zhuǎn)移到T細胞膜表面，CEACAM1-L單體通過氨基末端的免疫球蛋白區(qū)域與腫瘤或免疫細胞膜表面CEACAM1單體相連，從而參與抑制性信號的轉(zhuǎn)導，主要表現(xiàn)為抑制T細胞活化，減少IFN-γ、IL-4和IL-2等細胞因子的分泌[26]。新近研究發(fā)現(xiàn)TIM-3是CEACAM1的一種異源二聚體，二者相互作用能介導T細胞免疫耐受，抑制T細胞功能[27]。

CEACAM1作為重要的免疫檢查點分子之一，在關(guān)于黑色素瘤的最新研究發(fā)現(xiàn) SOX9在轉(zhuǎn)錄水平間接調(diào)控CEACAM1的表達，敲除SOX9能使CEACAM1表達水平增高，從而使腫瘤細逃避T細胞介導的免疫殺傷[28]，因此，通過封閉CEACAM1介導的抑制性信號通路，可以增強T細胞抗腫瘤效應(yīng)。相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用 MRG1（一種鼠科抗CEACAM1單克隆抗體）治療黑色素瘤小鼠時能顯著增強T細胞抗腫瘤效應(yīng)，且不同于其他免疫調(diào)節(jié)方式，其主要在腫瘤細胞和遲發(fā)型效應(yīng)淋巴細胞間相互作用，因此研究者認為是一種安全有效的治療手段[29]。而在近期開展的非小細胞肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，CEACAM1作為主要的免疫檢查點分子之一在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮重要作用，研究者認為通過封閉該免疫檢查點分子能增強細胞因子誘導的殺傷細胞（cytokineinduced killer，CIK）的療效，從而為非小細胞肺癌找到了治療途徑[30]。CEACAM1在腫瘤的新生血管生成、細胞增殖、侵襲遷移中的研究已較為深入，但是作為新的免疫檢查點分子在腫瘤免疫研究中鮮見報道，相信在以后的研究中會逐漸獲得研究者們的青睞。

（四）其他免疫檢查點的探索研究

淋巴細胞活化基因3（lymphocyte activation gene 3，LAG-3）表達在激活的T細胞和自然殺傷細胞上，是抑制性免疫檢查點分子，同時可促進Tregs發(fā)揮免疫抑制功能以及誘導樹突狀細胞合成IL-12和TNF。在小鼠腫瘤模型中，通過應(yīng)用抗LAG-3單抗可抑制Tregs免疫抑制功能，同時增強CD8+T細胞增殖能力，抑制腫瘤生長[31]。T細胞免疫球蛋白粘蛋白-3（T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3，TIM-3）與配體半乳凝素9（galectin-9，Gal-9）結(jié)合，可誘導效應(yīng)淋巴細胞凋亡，TIM-3和PD-1在T細胞共表達可能預示著T細胞嚴重耗竭。在腫瘤動物模型中發(fā)現(xiàn)通過靶向阻斷這兩種免疫檢查點分子可抑制腫瘤增殖，同時明顯其延長生存期[32]。吲哚胺 2，3-雙加氧酶 （in do1ea mine2，3-dioxygenase，IDO）是一種色氨酸代謝酶，在抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮關(guān)鍵作用，研究發(fā)現(xiàn)腦腫瘤細胞也能表達IDO，且同樣發(fā)揮著負性免疫調(diào)控的作用[33]。最新的研究表明CD200在多種腦腫瘤中都有表達，而GBM患者血清CD200濃度表達量最高，且和骨髓來源的抑制性細胞 （myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）擴增顯著相關(guān)，他們認為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤可以通過CD200參與逃避免疫監(jiān)視，而阻斷CD200能增強抗腫瘤效應(yīng)[34]。

三、聯(lián)合多種免疫檢查點分子治療腫瘤

腫瘤免疫治療的機制目前仍令研究者們感到困惑，而對單一靶點進行治療可能無法根治腫瘤。Sharma和Allison[35]認為抗CTLA-4抗體雖然可以被用來通過增加T細胞數(shù)量以及IFN-γ生成來驅(qū)動T細胞抗腫瘤反應(yīng)，但另一方面，這也會誘導腫瘤微環(huán)境PDL-1的表達，繼而出現(xiàn)新的抑制性通路抑制T細胞抗腫瘤免疫反應(yīng)。研究表明，抗CTLA-4（Ipilimumab）聯(lián)合抗PD-1（Nivolumab）治療PDL-1表達陰性的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和PDL-1陽性表達的患者其療效相似，而且相對較為安全并能迅速而持久的抑制腫瘤生長，同時可明顯延長晚期黑色素瘤患者的生存時間[36]。以上研究結(jié)果表明在腫瘤免疫治療過程中是各種生物標記物是動態(tài)變化的，因此聯(lián)合多種免疫檢查點抑制劑可能給患者帶來更好的收益。相關(guān)的研究也證明抗腫瘤疫苗聯(lián)合抗兩種免疫檢查點抑制劑 （抗CTLA-4單抗、抗PD-1單抗）在B16黑色素瘤模型中的治療有效率要顯著高于抗腫瘤疫苗單獨聯(lián)合其中一種免疫檢查點抑制劑[37]。三聯(lián)免疫療法抗IDO聯(lián)合抗CTLA-4以及抗PD-L1在小鼠腦腫瘤模型中獲得了顯著療效[15]。在抗PD-1聯(lián)合抗LAG-3以及抗PD-1聯(lián)合抗TIM-3的的腫瘤試驗中也取得了不錯的療效[38,39]。

四、小結(jié)與展望

隨著免疫檢查點分子在腫瘤免疫研究中的逐漸深入，腫瘤免疫檢查點靶向治療也得到了廣泛的認可，Ipilimumab、Nivolumab和Pembrolizumab在治療其他腫瘤中也得到較為廣泛的開展。最新的免疫檢查點抑制劑，如抗TIM-3、BMS-986016（抗LAG-3）、BMS-663513（抗-41BB）等研究也在如火如荼的進行當中。雖然目前免疫檢查點抑制劑在膠質(zhì)瘤中的研究仍然仍處于起步階段，但卻為膠質(zhì)瘤的免疫治療帶來了新的曙光，相信后續(xù)的基礎(chǔ)研究和大規(guī)模臨床試驗會逐漸顯現(xiàn)出免疫檢查點抑制劑在膠質(zhì)瘤治療中應(yīng)用價值。

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Reserch progress of immune checkpoint molecules and glioma

Fang Jing,Li Jinhu,Fan Yimin. Department of Neurosurgery,The First Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,China

Fan Yimin,Email:fanyimin5678@126.com

With the development of molecular biology and tumor immunology,immunotherapy has gradually developed into an important strategy for cancer treatment in recent years,following surgery, radiotherapy,chemotherapy and targeted therapy.By blocking the immune checkpoint molecules to block certain inhibitory signals pathway,it can activate the immune system,enhance T cell activity, inhibit the immune escape of tumor cells,ultimately inhibit tumor growth and improve patient prognosis.In this paper,we would illustrate the reserch progress of immune checkpoint molecules in glioma.

Glioma;Immune checkpoint;Immune therapy

2016-05-16）

（本文編輯：張麗）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2016.06.009

山西省研究生教育創(chuàng)新項目（2016BY081）；山西省衛(wèi)計委科研課題（2015025）；山西省教育廳高?！?31”領(lǐng)軍人才工程項目

030001 太原，山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院神經(jīng)外科

范益民，Email：fanyimin5678@126.com

方景,李晉虎,范益民.免疫檢查點分子與人腦膠質(zhì)瘤[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2016,2(6):361-364.