陶慶霞 張鵬 吳翠瑩 孫愷 鄭江華 王翀

大蒜素抗腫瘤作用及其機制的研究進展

陶慶霞1張鵬2吳翠瑩2孫愷2鄭江華3王翀4

大蒜素是從新鮮大蒜中提取的揮發(fā)性油狀物，為多種烯丙基有機硫化合物復合體，是大蒜中主要的有效生物學活性成分。具有多種生物學功能，降血脂、抗菌消炎、提高免疫力，預防心血管疾病等生理學作用。與傳統(tǒng)藥物相比大蒜素具有在人和動物體內(nèi)殘留量低，不易造成環(huán)境污染，來源廣泛的優(yōu)點，近期研究證實大蒜素還具有抗癌作用，對多種腫瘤細胞如肝癌、胃癌、結腸癌、肺癌等具有明顯的抑制作用。本文就大蒜素的抗腫瘤作用及其機制的研究進展做一綜述。

大蒜素；抗腫瘤；藥理作用

近年來，植物提取物的研究越來越多，并且取得了很多可喜的成果。在中國中醫(yī)中藥學，大蒜素作為方劑入藥已有悠久的歷史。近期研究發(fā)現(xiàn)，大蒜素中的含硫化合物是發(fā)揮抗癌、防癌作用的重要成分[1]，可以通過多種途徑、多個作用靶點來抑制細胞生長，誘導細胞凋亡。

一、大蒜素的主要成分、性質(zhì)

大蒜素是多種烯丙基有機硫化物的復合體，一類是脂溶性烯丙基硫化物，如二烯丙基硫化物、二烯丙基二硫化合物和二烯丙基三硫化合物；另一類是水溶性化合物γ-谷氨酰胺和S-稀丙半胱氨酸，如S-稀丙半胱氨酸和S-稀丙巰基半胱氨酸[2]。成品大蒜素為無色油狀物，有較濃的氣味[3]。有研究發(fā)現(xiàn)從大蒜中提取的高濃度蒜氨酸本身并不能抑制細胞的增值，然而加入含有蒜氨酸酶的大蒜粉末可以抑制腫瘤細胞的生長，且該作用具有濃度依賴性，推測大蒜素可能是依賴其分解產(chǎn)物如蒜辣素、聚硫化物來發(fā)揮抗腫瘤作用的[4]。

二、大蒜素對腫瘤細胞的直接作用

（一）對腫瘤細胞凋亡的影響

細胞凋亡和細胞的程序性死亡通常會出現(xiàn)細胞皺縮、核濃縮、DNA裂解以及特殊蛋白的激活。細胞凋亡與原癌基因和抑癌基因的表達異常有關，另外，線粒體細胞色素c的釋放，引發(fā)含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cyssteinyl aspartate specific proteinase,caspases）級聯(lián)反應也可以誘發(fā)細胞凋亡。大蒜素可以誘導腫瘤細胞凋亡體的形成，使細胞核濃縮，DNA裂解。Oommen等[4]用TUNEL法檢測大蒜素對宮頸癌Siha細胞株的影響，對照組未見凋亡細胞，結果為陰性，而經(jīng)過50 μg大蒜素處理后出現(xiàn)大量凋亡細胞，提取的DNA電泳結果發(fā)現(xiàn)大蒜素處理組與陽性對照組都出現(xiàn)明顯的DNA斷裂條帶，而對照組未出現(xiàn)典型條帶。通過免疫熒光檢測caspase-3的活性，結果表明大蒜素處理后的Siha細胞株和L-929（小鼠成纖維細胞）熒光強度明顯高于對照組，接著用Western blotting對caspase-3特異性底物多聚ADP-核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）的表達和 caspase-8和-9的活性進行檢測，發(fā)現(xiàn)PARP含量明顯降低，而caspase-8和-9活性增高，以上結果顯示大蒜素可能是通過增強caspase-3，-8和-9活性，降低PARP的表達來誘導Siha細胞凋亡[4]。夏磊等[5]在研究大蒜素對胃癌細胞 BGC-823、SGC-7901和MKN-28時也證實大蒜素可以活化三種腫瘤細胞中的Caspases-3，而BGC-823還可以活化Caspases-8，原因可能為大蒜素對不同的胃癌細胞誘導其凋亡的通路不同。但在誘導細胞凋亡的作用中Caspases家族都發(fā)揮了重要作用。

Bcl-2蛋白家族是調(diào)節(jié)細胞程序性死亡的關鍵元件，它們受自身基因表達量的高低及蛋白質(zhì)磷酸化的調(diào)控?？煞譃锽cl-2、Bax及BH3三個亞族。Bcl-2蛋白是bcl-2原癌基因的編碼產(chǎn)物，屬膜整合蛋白，定位于線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和連續(xù)的核周膜。Bcl-2、bax等能夠阻止c從線粒體釋放到細胞質(zhì)，從而抑制了細胞凋亡，是細胞存活促進因子，在胚胎組織中廣泛表達。此外，Bcl-2陰性膀胱腫瘤者比Bcl-2陽性者對順鉑敏感性更高，患者膀胱腫瘤治療后的復發(fā)率和進展率也都降低，說明Bcl-2能過阻止多種刺激物和治療方法如化療藥物，放射治療等引起的細胞凋亡。已有研究證實人膀胱癌細胞株BIU-87中有Bcl-2的異常高表達[6]。Zhang等[7]研究發(fā)現(xiàn)Bcl-2還可以降低端粒酶的活性，抑制細胞生長。Xu等[8]證實卵巢癌細胞bax表達增加，而經(jīng)大蒜素處理后表達下降且具有劑量和時間依賴性。還有學者發(fā)現(xiàn)，大蒜素可以誘導人胃癌SGC-7901細胞和人骨肉瘤Saos-2細胞的凋亡，且該作用也呈濃度和時間依賴性[9,10]，抑制細胞抑癌基因p16INK4的表達來抑制人胃癌細胞系MGC-803細胞的增值等[11]。這些報道都說明大蒜素可能是通過改變多種癌基因和抑癌基因mRNA的表達和蛋白的產(chǎn)生來發(fā)揮抗腫瘤作用。

MARK信號通路是細胞內(nèi)重要的細胞轉導系統(tǒng)，其中P38/MARK信號通路是由應激事件引起的主要信號轉導途徑，P38/MARK可以磷酸化多種轉錄因子，調(diào)節(jié)特定基因的表達，影響蛋白合成和細胞受體的表達，從而引起細胞凋亡。廖洋等[12]免疫組化結果發(fā)現(xiàn)隨著大蒜素藥物濃度的提高，P38/ MARK在細胞核中的表達逐漸增加，發(fā)生核易位，凋亡基因Fas的表達也增加，因此推測大蒜素可能是通過激活P38/ MARK信號通路后上調(diào)凋亡基因Fas的表達，從而誘導THP-1細胞凋亡?？梢?，大蒜素抑制細胞生長，誘導細胞凋亡的作用是多水平、多靶點的。

（二）對細胞周期的影響

細胞周期包括間期（G1，S，G2期）和有絲分裂期（M期），很多化療藥物可以將細胞阻滯在細胞分裂的某一時期，從而導致細胞凋亡。在真核細胞中，參與細胞周期調(diào)控的蛋白有細胞周期蛋白、細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）、細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑、Rb蛋白和P53蛋白等。很多化療藥物也是通過調(diào)整上述多種蛋白的表達量，將細胞阻滯于某一時期，進而抑制腫瘤的發(fā)展[13]。國內(nèi)李永生等[14]研究發(fā)現(xiàn)，大蒜素可增強長春新堿對膀胱癌BIU-87細胞增殖的抑制作用，兩者具有協(xié)同抗腫瘤作用，免疫細胞化學法和Western blot法結果顯示，大蒜素聯(lián)合長春新堿組中的膀胱癌BIU-87細胞株CDK1和CyclinB1蛋白的表達明顯降低，提示大蒜素阻滯細胞周期、誘導細胞凋亡的機制可能與下調(diào)CDK1和CyclinB1的表達有關。將大蒜素處理人胃癌細胞BGC823后，細胞周期阻滯于G1期，在這一作用中CyclinD1的低表達和p27Kip1蛋白穩(wěn)定性的增加起著關鍵作用，而大蒜素并不影響人胃癌細胞BGC823中CyclinD1和p27Kip1基因水平的表達，推測大蒜素可能通過氧化磷酸化途徑、細胞內(nèi)泛素-蛋白酶系統(tǒng)等多種途徑在轉錄后水平上影響CyclinD1，p27Kip1的表達[15]。

（三）對微管蛋白的影響

Prager-Khoutorsky等[16]探討了大蒜素對微管蛋白的影響，發(fā)現(xiàn)大蒜素直接作用于微管蛋白二聚體，在體外培養(yǎng)的纖維母細胞中加入大蒜素后數(shù)分鐘就可以導致微管蛋白的解聚，而不影響肌動蛋白骨架的形成。由此推測，大蒜素可以在一定程度上影響細胞微管形成來抑制細胞分化、遷移和分裂，而這一作用與臨床上抑制細胞分裂藥諾考達唑的作用相似[16]。

三、大蒜素間接抗腫瘤作用

（一）對機體免疫功能的影響

機體免疫功能分為T淋巴細胞及B淋巴細胞介導的特異性免疫，單核-巨噬細胞、粒細胞、樹突狀細胞、NK細胞、LAK細胞、內(nèi)皮細胞等基質(zhì)細胞介導的非特異性免疫以及紅細胞免疫系統(tǒng)，這些細胞可以釋放炎癥因子抵御外來病原體以及損傷因子而參與炎癥反應。促炎因子和抗炎因子的穩(wěn)定狀態(tài)是維持機體正常功能的重要條件，而炎癥微環(huán)境的破壞可以導致正常細胞發(fā)生基因突變與DNA損傷，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展[17-19]。白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）是一種致炎細胞因子，廣泛參與人體組織的破壞，水腫等多種病理損害過程，其破壞作用大于防御作用。大蒜素具有調(diào)節(jié)炎癥反應的作用，抑制促炎因子，上調(diào)抗炎因子，增強機體免疫力，降低炎癥因子腫瘤壞死因子-α （tumor necrosis factor-α，TNF-α）和IL-1β的表達，改善炎癥性腸病模型小鼠的潰瘍充血、水腫程度，且與美沙拉秦或柳氮磺胺吡啶聯(lián)合應用效果更強，而單用美沙拉秦組和單用柳氮磺胺吡啶組不能完全抑制潰瘍炎癥反應。Li等[20]研究還發(fā)現(xiàn)10和25 μg/mL的大蒜素并不能抑制IL-8的表達水平。但是IL-1β誘導的Caco-2（人克隆結腸腺癌細胞）經(jīng)大蒜素分別作用12 h和48 h后，p38和JNK信號通路受到抑制，NF-κB p65的表達明顯降低，炎癥反應減弱，機體組織的炎癥損傷程度得到改善。Pandurangan等[21]在大蒜素緩解右旋糖酐磷酸酯鈉（DSS-）誘導的潰瘍性結腸炎的研究也在不同程度上證實了大蒜素可以通過上述機制發(fā)揮抗炎作用，提高機體非特異性免疫。

紅細胞表面的C3b受體可以與抗原-抗體復合物結合，并將其轉運至肝脾等免疫體統(tǒng)，清除免疫復合物。惡性腫瘤患者常出現(xiàn)紅細胞粘附功能降低，導致繼發(fā)性紅細胞免疫功能低下，而有報道顯示，服用大蒜素的惡性腫瘤患者紅細胞C3b受體花環(huán)率明顯提高，而紅細胞免疫功能的提高又可進一步增強其他細胞的免疫功能，如淋巴細胞、粒細胞，進而增強機體抗腫瘤免疫能力[22]。

（二）對氧化應激的影響

人們很早就發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展與體內(nèi)氧負荷增加有著密切的關系?；钚匝踝杂苫╮eactive oxygen species，ROS）是具有較高氧化活性的分子和離子的統(tǒng)稱，化學性質(zhì)活潑，包括氧自由基和非自由基活性氧物質(zhì)如超氧陰離子（O-2）、過氧化氫（H2O2）、羥自由基（HO）、一氧化氮（NO）等，過量的ROS可以導致細胞基因突變，誘發(fā)腫瘤的形成[23,24]。Ili等[25]用DPPH氧自由基清除實驗檢測大蒜素抗氧化作用，結果顯示，大蒜素濃度為2 mg/m l時，氧自由基清除能力達到最大，可達到90%?？梢姡笏馑乜梢酝ㄟ^對抗氧自由基，而提高腫瘤患者的細胞免疫功能。大量文獻報道，大蒜素一方面可以通過維持線粒體細胞膜蛋白的功能，提高三磷酸腺甘（adenosine triphosphate，ATP）的產(chǎn)生，降低細胞色素c的釋放等多種途徑維持線粒體生物學功能，進而清除氧自由基，另一方面可以減少ROS的產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化，維持內(nèi)生性過氧化物酶的活性，緩解組織氧化壓力，保護DNA、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)，減少細胞癌變的誘發(fā)因素。

（三）對腫瘤細胞耐藥性的影響

目前化療已經(jīng)成為臨床上治療腫瘤的主要手段，但化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時還可以改變腫瘤細胞的代謝、導致基因重組，使其殘存為腫瘤干細胞，腫瘤干細胞是腫瘤復發(fā)和轉移的一個重要因素。此外，腫瘤干細胞又可以大量表達特異性 ATP結合盒轉運蛋白（ATP-binding cassette transporter，ABC transporter），如ABCB1、ABCG2等腫瘤多藥耐藥基因，ABCB1編碼P-gp，ABCG2編碼BCRP，這些蛋白可以將細胞內(nèi)的抗腫瘤藥轉運到細胞外，降低細胞內(nèi)化療藥物的濃度，從而對抗藥物對腫瘤細胞的殺傷作用，是腫瘤產(chǎn)生交叉耐藥和多重耐藥的另一重要因素[26]。MDR1和Bcl2是產(chǎn)生腫瘤耐藥性的另一重要因素。將甲氨蝶呤加入人骨肉瘤Saos-2細胞作用一段時間后可以誘導出耐藥型Saos-2（Saos-2/R），對Saos-2/R進行分析發(fā)現(xiàn)CD133+（一種腫瘤干細胞）細胞比例增加，并且CD133+Saos-2與CD133-Saos-2相比，MDR1（P-gp）表達量明顯增加。Li等[27]接著向Saos-2/R細胞中加入不同濃度的大蒜素，結果顯示隨著大蒜素濃度的提高CD133+Saos-2細胞比例明顯降低、MDR1（P-gp）的表達也逐漸減少，推測大蒜素可以調(diào)節(jié)腫瘤細胞對化療藥物的反應，逆轉腫瘤細胞的耐藥性。

（四）與其他藥物聯(lián)合應用

大蒜素在臨床上作為治療癌癥的輔助用藥已經(jīng)得到廣泛的應用。最近，大量文獻報道，大蒜素對多種惡性腫瘤細胞具有抑制作用。Gao等[28]建立了成神經(jīng)細胞瘤小鼠模型，單用環(huán)磷酰胺組腫瘤生長抑制率為而63.1%而大蒜素與環(huán)磷酰胺聯(lián)合應用組為92.6%，結果顯示聯(lián)合應用大蒜素可以增強環(huán)磷酰胺的藥物作用，明顯降低腫瘤的生長，提高成神經(jīng)細胞瘤小鼠的生存率。研究還發(fā)現(xiàn)，大蒜素可以使人類腫瘤細胞在培養(yǎng)過程中，通過氧化轉換引起腫瘤細胞死亡。Wang等[29]聯(lián)合應用大蒜素，rIL-2治療胰腺腫瘤小鼠模型，結果顯示聯(lián)合用藥后腫瘤生長受到抑制，CD4+細胞、CD8+細胞、NK細胞的干擾素水平明顯提高，腫瘤小鼠的生存時間較單藥組也明顯延長，謝軍等[30]也觀察到，大蒜素聯(lián)合環(huán)磷酰胺對體外人神經(jīng)母細胞株SK-N-SH的增值抑制作用也明顯高于單一用藥組，這可能與大蒜素將SK-N-SH細胞阻滯于G0/G1期有關。因此，大蒜素具有化療保護作用，聯(lián)合用藥可以使化療藥物發(fā)揮最大限度的殺傷作用而又不損傷或低損傷正常細胞。

綜上所述，大蒜素的抗腫瘤作用是多種途徑、多個方面的，對多種腫瘤細胞如胃癌、結腸癌、宮頸癌、肝癌等的生長、侵襲等都有抑制作用。一方面大蒜素可以特異性阻滯細胞周期，調(diào)節(jié)癌基因和抑癌基因的表達，影響端粒酶活性等途徑直接作用于腫瘤細胞，誘導細胞凋亡，另一方面還可以通過提高機體免疫力，抗炎抗氧化作用，改善機體耐藥性等途徑發(fā)揮間接抗腫瘤作用。對不同腫瘤細胞可能通過不同的作用方式或多條途徑發(fā)揮作用，具體機制尚需要進一步研究。但與傳統(tǒng)抗腫瘤藥物相比，大蒜素在體內(nèi)無殘留，對人體沒有毒副作用已經(jīng)得到證實，因此值得在臨床上推廣應用。

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Recent research progress in the anti-tumor effect and mechanism of allicin

Tao Qingxia1,Zhang Peng2,Wu Cuiying2,Sun Kai2,Zheng Jianghua3,Wang Chong4.1Weifang Medical University,Weifang 261053,China;2The Affiliated Bayi Brain Hospital,PLA Army General Hospital,Beijing 100700,China;3Ji’ning Medical University,Ji’ning 272000,China;4Ji’ning No.1 People’s Hospital,Ji’ning 200700, China

Wang Chong,Email:wangch2408@163.com

Allicin as a volatile oil content extracted from freshly garlic which is a complx includes a variety of allyl organosulfur components.One of the most biologically active ingredient of garlic.Allicin contents abundant of biological functions,lipid-lowering,anti-bacterial,alleviates inflammation,immune-enhancing,to prevent heart vascular disease and other physiological function. Compared with traditional chemical theropy,allicin is low residues in human and animals,non environmental pollution and has a broad resource.Recent study verify that allicin is able to obviously inhibite cancer cell proliferation,such as liver cancer,gastric cancer,colon carcinoma,lung cancer. Author briefly summarized recent research progress in the anti-tumor effect and mechanism of allicin.

Allicin;Anticancer;Pharmacological action

2016-05-26）

（本文編輯：張麗）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2016.06.010

國家自然科學基金青年項目（81401031）

261053 濰坊，濰坊醫(yī)學院1；100700 北京，中國人民解放軍陸軍總醫(yī)院附屬八一腦科醫(yī)院2；272000 濟寧，濟寧醫(yī)學院神經(jīng)外科3；200700 濟寧，濟寧市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科4

王翀，E-mail：wangch2408@163.com

陶慶霞,張鵬,吳翠瑩,等.大蒜素抗腫瘤作用及其機制的研究進展[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2016,2(6):365-368.