廈門大學(xué)分子影像與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心 (福建 廈門 361102)

楊彩霞 唐山貴 劉 剛

綜 述

PET-MRI雙模態(tài)分子影像探針研究進(jìn)展＊

廈門大學(xué)分子影像與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心 (福建 廈門 361102)

楊彩霞 唐山貴 劉 剛

PET-MRI；磁共振成像；正電子發(fā)射斷層掃描成像；多模態(tài)；分子影像

現(xiàn)今，將各種醫(yī)學(xué)成像模式相結(jié)合已經(jīng)成為一種趨勢，能夠更好的診斷疾病的發(fā)生，進(jìn)而針對病癥進(jìn)行治療和療效監(jiān)控[1-3]。MRI和PET相結(jié)合的成像模式已經(jīng)得到廣泛的認(rèn)同，兩者互相補(bǔ)充，所獲得圖像兼有MRI高空間分辨率，高對比度的優(yōu)勢，又有PET成像高靈敏性，分子水平成像的特點(diǎn)[4-7]。以神經(jīng)退行性病變診斷為例，MRI-PET雙模態(tài)成像綜合了磁共振掃描獲得的組織學(xué)影像和PET成像([18F]氟脫氧葡萄糖FDG)反映的功能代謝活動(dòng)，明顯優(yōu)于單一成像模式[8]。在腫瘤的診斷治療中MRI和FDG-PET雙模態(tài)成像同樣值得推廣，通過雙模態(tài)成像可以提高診斷準(zhǔn)確度進(jìn)而制訂治療方案。

隨著PET-MRI雙模態(tài)成像設(shè)備的廣泛應(yīng)用，PET-MRI雙模態(tài)成像造影劑在臨床前研究中蓬勃發(fā)展。其中，將兩種造影劑結(jié)合在一起使用最為常見，并多用于分子及細(xì)胞水平的成像。通常利用大分子以及細(xì)胞與配體選擇性結(jié)合，在配體上連接可被檢測到的MRI或PET探針，為功能性成像以及分子影像的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)[9]。本文綜述了當(dāng)前PET-MRI雙模態(tài)成像探針的研究進(jìn)展，并討論其臨床應(yīng)用可行性及發(fā)展前景。

1 PET-MRI雙模態(tài)造影劑

PET-MRI雙模態(tài)成像探針不但可以減少對多種化學(xué)試劑的混合使用，還可以同時(shí)獲得反映同一生物過程的PET-MRI兩種影像。由于產(chǎn)生該兩種影像的造影劑定位完全一致，兩種影像可以疊加為單張影像圖片，反映同一生理過程。因此，這種聯(lián)合成像可以更加準(zhǔn)確的定量信號強(qiáng)度、弛豫率以及藥物濃度。

PET-MRI雙模態(tài)成像同時(shí)也簡化了圖像處理過程。如果圖像數(shù)據(jù)是在單獨(dú)的PET、MRI兩臺儀器上獲得，那么圖像疊加時(shí)就必須進(jìn)行回顧性圖像配準(zhǔn)，從而遇到一些困難：比如腹部成像在兩次掃描間隔內(nèi)存在呼吸的改變和其他的生理變化；治療成像要求時(shí)間間隔較短，如果在兩臺獨(dú)立的儀器進(jìn)行，兩次單獨(dú)給藥時(shí)則難以實(shí)現(xiàn)；另外，多模態(tài)造影劑與單獨(dú)的造影劑相比有同樣的藥代動(dòng)力學(xué)特性，但可以減少藥物注射次數(shù)以及病人的掃描時(shí)間，進(jìn)而減少花費(fèi)，提高病人生活質(zhì)量。

雖然PET和MRI造影劑可以同時(shí)注射，但鑒于兩種造影劑不同的藥代動(dòng)力學(xué)特性，單純的混用可能存在著有效性的問題。PET成像造影劑通常用量很少，大約在皮摩爾數(shù)量級，而MRI成像造影劑用量則較大，需要毫摩爾數(shù)量級[10]。鑒于此，PET-MRI雙模態(tài)造影劑可以通過在MRI造影劑上鏈接PET探針的方法進(jìn)行合成[10,11]。

2 PET-MRI雙模態(tài)造影劑及其應(yīng)用

現(xiàn)今發(fā)展中的多數(shù)PET-MRI雙模態(tài)造影劑仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，然而其臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景十分廣闊。

2.1 “智能”探針監(jiān)測理化特性PET-MRI“智能”多模態(tài)成像探針通常由病變微環(huán)境或酶激活。在特定條件下，例如酶存在、特定的pH、鐵濃度、氧分壓、溫度等，“智能”成像探針的磁共振弛豫率會(huì)發(fā)生改變[12-14]，進(jìn)而能夠檢測體內(nèi)理化特性改變，發(fā)現(xiàn)酶含量降低及功能紊亂[15]。當(dāng)前，體內(nèi)MRI分子成像探針濃度定量較為困難，由于PET成像中探針定量簡單可靠，若與PET成像聯(lián)合，定量體內(nèi)MRI探針濃度則容易實(shí)現(xiàn)[15-16]。

細(xì)胞外液pH降低與腫瘤及其他缺血性疾病(如中風(fēng)，缺血性心肌病，腎病等)的發(fā)生密切相關(guān)。因而，通過PET-MRI雙模態(tài)成像探針監(jiān)測體內(nèi)pH變化可以揭示重要臨床診斷及治療資料。已有報(bào)道顯示雙模態(tài)探針Gd-DOTA-4AMP-F能夠安全、定量評價(jià)體內(nèi)pH水平[15]。PET信號強(qiáng)度與放射性核素的濃度呈線性關(guān)系，而MRI T1信號強(qiáng)度與弛豫率及pH水平相關(guān)，該無創(chuàng)實(shí)時(shí)成像結(jié)果與有損性pH測量方法所測得的結(jié)果有良好的一致性。

2.2 血管及動(dòng)脈粥樣硬化成像目前，血管成像一般需要注射含碘造影劑或者釓螯合物,這些藥物主要通過腎臟代謝，可能會(huì)導(dǎo)致腎病，尤其是腎功能不全的病人。而需要進(jìn)行血管造影的人群多是心血管病以及腎功能不全的高風(fēng)險(xiǎn)人群。因此發(fā)展新型血管成像造影劑極為緊迫。Tartis等人利用18F標(biāo)記的微泡評估其生物分布及藥代學(xué)特性[17]，結(jié)果顯示血管成像效果良好。Willmann等人也同樣應(yīng)用18F標(biāo)記的微泡，并同時(shí)在微泡上修飾了血管受體VEGFR2作為靶標(biāo)，在微泡中裝載特定的MRI造影劑，例如極化氣體(3He或129Xe)，以增強(qiáng)MRI信噪比[18,19]。該類微泡能夠有效的進(jìn)行血管成像，同時(shí)具有較高M(jìn)RI信噪比，并且沒有副作用，可望作為碘劑及釓劑的替代成像探針[20]。

動(dòng)脈粥樣硬化是心血管病的主要原因，通過無損的影像學(xué)方法在癥狀出現(xiàn)前早期診斷，有助于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病[21,22]。報(bào)道顯示一種結(jié)合了SPIO和64Cu的新型PET-MRI雙模態(tài)成像探針能夠靶向循環(huán)血中的巨噬細(xì)胞，進(jìn)而檢測炎癥斑塊[23,24]。雖然該探針合成過程復(fù)雜，但從長期的角度看來，這種造影劑可能用于篩查高心血管病風(fēng)險(xiǎn)人群，特別是糖尿病患者。由于該探針可以檢測高風(fēng)險(xiǎn)斑塊，其在監(jiān)測患者預(yù)后及治療后反應(yīng)中也可能發(fā)揮重要作用[25]。

2.3 腫瘤學(xué)成像惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期檢測通常通過FDG-PET和MRI來完成，同時(shí)結(jié)合使用前哨淋巴結(jié)成像技術(shù)[26,27]。利用多模態(tài)影像探針提高前哨淋巴結(jié)精準(zhǔn)成像技術(shù)已成為當(dāng)今研究熱點(diǎn)[28]。Choi等人將124I和SPIO相結(jié)合，制備的PET-MRI雙模態(tài)成像探針[29]，能夠顯著提高體內(nèi)淋巴結(jié)檢測，可望提高手術(shù)切除準(zhǔn)確性，減少由非必要切除所造成的危害。

腫瘤的擴(kuò)散與腫瘤新血管生成密不可分。腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞過表達(dá)特異性的標(biāo)志物，例如能夠特異性識別含RGD序列多肽的ανβ3整合素。Ha-Young Lee 將64Cu和SPIO結(jié)合，進(jìn)而修飾靶向RGD肽，開發(fā)了一種新的腫瘤靶向PET-MRI雙模態(tài)成像探針[30]。不僅能夠高靈敏度，高特異性的檢測腫瘤，同時(shí)獲得準(zhǔn)確的組織學(xué)及功能性信息，在腫瘤診斷及治療監(jiān)測的臨床轉(zhuǎn)化前景廣闊[30]。

臨床上通常用全身成像進(jìn)行癌癥成像及分期。利用PET-MRI成像進(jìn)行全身癌癥分期成像比PETCT成像更為有效。與PET-CT成像不同，PET-MRI成像有更多的成像探針及成像參數(shù)。磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)對惡性腫瘤的病變檢測更為敏感，大量研究已將DWI作為PET-MRI成像的一部分進(jìn)行病變檢測。雖然部分研究人員認(rèn)為將DWI納入全身性[18F]FDG PET-MRI檢測對病變檢測并無益處[31]，但研究顯示DWI能在全身成像中提供更多有用信息。

3 挑戰(zhàn)與展望

多模態(tài)成像探針已經(jīng)從實(shí)驗(yàn)室研究轉(zhuǎn)向了前臨床、臨床應(yīng)用，多模態(tài)成像探針已成為一研究熱點(diǎn)，他們與多模態(tài)成像系統(tǒng)的發(fā)展互相補(bǔ)充，前景廣闊。結(jié)合成像與治療的“診療一體化”影像探針是未來成像劑的發(fā)展方向。通過定量PET核素探針濃度實(shí)現(xiàn)定量MRI造影劑是動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像及動(dòng)態(tài)磁敏感對比磁共振成像所面臨的一個(gè)重要挑戰(zhàn)。PET-MRI多模態(tài)成像探針的設(shè)計(jì)需要多學(xué)科背景的機(jī)械工程師、生物學(xué)家、化學(xué)家以及臨床醫(yī)生的共同努力，協(xié)同創(chuàng)新。

基于納米顆粒的PET-MRI多模態(tài)影像探針是當(dāng)前研究熱點(diǎn)，并已在多模態(tài)成像、治療中得到廣泛應(yīng)用。但納米探針容易受到網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、脾、腎、肝臟等器官的非特異性識別、捕獲及清除。解決方案通常為優(yōu)化納米顆粒的理化特性，例如粒徑、表面電荷、水溶分散性等，使納米顆粒成像探針具有良好的血液循環(huán)半衰期，提高其生物利用度。

PET-MRI雙模態(tài)成像探針現(xiàn)階段主要集中在腫瘤以及心血管成像方面。如腫瘤無創(chuàng)低氧成像可以用于篩選對抗腫瘤新生血管生成藥物治療敏感的患者，并預(yù)估其治療效果。多功能化PET-MRI雙模態(tài)成像探針也可以同時(shí)用于診斷和治療。如化療藥物順鉑很容易直接裝載在微泡或SPIO載藥系統(tǒng)中。通過耦合特定腫瘤抗原抗體靶向腫瘤既可以獲得診斷資料，又可以獲得預(yù)后資料，是分子影像中極有前景的研究方向。惡性膠質(zhì)瘤患者注射特異性抗原靶向修飾的PET-MRI成像探針，能夠?qū)δ[瘤進(jìn)行術(shù)前病變評估，術(shù)中手術(shù)指導(dǎo)，術(shù)后療效監(jiān)測。該類探針不僅可以早期檢測腫瘤復(fù)發(fā)，還可以對腫瘤進(jìn)行靶向治療。

總之，PET-MRI雙模態(tài)成像探針可望從根本上改變我們現(xiàn)有的疾病診斷、治療方法，獲得精確的形態(tài)學(xué)以及功能學(xué)信息，進(jìn)而推進(jìn)疾病診療一體化發(fā)展。

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(本文編輯: 黎永濱)

R445.2；R814.49

A

國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)項(xiàng)目(2014CB7445 03，2013CB733802)，國家自然科學(xué)基金(NSFC)(8142 2023，81101101，5127316 5)，教育部科技重點(diǎn)項(xiàng)目(212149)，教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃(ncet-13-0502)。

10.3969/j.issn.1672-5131.2016.08.044

劉 剛

2016-06-24