龍銀華 徐德宇 周玲 沙文剛 沈蕾★

可疑抗凝血滅鼠劑中毒1例報(bào)道

龍銀華 徐德宇 周玲 沙文剛 沈蕾★

隨著近年來(lái)第二代抗凝血滅鼠劑（長(zhǎng)效抗凝血滅鼠藥）的使用日益廣泛，抗凝血滅鼠劑中毒時(shí)有發(fā)生?？鼓獪缡髣┲卸镜∏殡[匿者多以不明原因出血就診，大部分主要表現(xiàn)為皮膚、黏膜或臟器出血，患者大多有2～3個(gè)部位的出血［1，2］，表現(xiàn)為牙齦出血、鼻出血、皮膚瘀斑、血尿、黑便、嘔血、腦出血、月經(jīng)過(guò)多等，嚴(yán)重者發(fā)生休克、昏迷。近期本院收治1例可疑抗凝血滅鼠劑中毒致泌尿道出血，而無(wú)其他部位出血的病例，報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者男性，20歲，因“腰痛5d、血尿3d、發(fā)熱2d”，于2014年10月8日入院，既往體健，無(wú)肝病和輸血史，無(wú)血友病及其他出血性疾病病史，無(wú)遺傳病家族史，無(wú)外傷史，無(wú)腎結(jié)石病史，無(wú)特殊用藥史；患者5d前無(wú)明顯誘因發(fā)現(xiàn)左側(cè)腰痛，2d后患者腰痛無(wú)明顯緩解，并出現(xiàn)肉眼血尿，無(wú)血絲、血塊，到外院就診，查泌尿系統(tǒng)B超未見(jiàn)明顯異常，尿常規(guī)紅細(xì)胞（RBC）100個(gè)/μl，尿蛋白（PRO）++，白細(xì)胞（WBC）10個(gè)/μl；血常規(guī)WBC 10.91×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（NE%） 80.2%，血紅蛋白（Hb）173g/ L，NE 8.75×109/L，擬“尿路感染、腰痛待查”收入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，予頭孢抗感染、解痙等治療，入院后第2天，患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫37.5℃左右，無(wú)寒戰(zhàn)，無(wú)咳嗽咳痰，左側(cè)腰痛好轉(zhuǎn)，繼而出現(xiàn)右側(cè)腰痛，血尿較前明顯，但仍無(wú)血絲、血塊，加用止血藥物治療（具體不詳），癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步診治收住本院。

入院體格檢查：體溫 37.5℃，脈搏81次/min，呼吸17次/min，血壓118/70mmHg，神清，精神軟，全身皮膚未見(jiàn)紫癜、瘀斑，心、肺、腹及神經(jīng)系統(tǒng)未見(jiàn)明顯異常，右腎區(qū)稍叩痛。入院后查：血常規(guī)WBC 12.64×109/L，NE 9.34×109/L，Hb 124g/L，血小板（Plt）197×109/L，紅細(xì)胞沉降率（ESR）18mm/h，尿常規(guī)RBC 93200個(gè)/μl，細(xì)菌未見(jiàn)，WBC16個(gè)/μl、尿蛋白（PRO） ++++；降鈣素原（PCT） 0.06ng/ml；生化結(jié)果未見(jiàn)明顯異常；B超提示兩腎及輸尿管感染性病變，兩側(cè)腎盂、腎盞及膀胱內(nèi)血塊可能；予熱淋清清熱解毒、阿莫西林舒巴坦抗感染、卡絡(luò)磺鈉止血、硫酸鎂解痙、小蘇打堿化尿液等治療，第2天患者無(wú)明顯誘因突發(fā)面色蒼白、四肢濕冷、神志模糊、反應(yīng)遲鈍，血壓85/48mmHg，脈搏112次/min，呼吸26次/ min，體溫37.5℃，急查血常規(guī)Hb 85g/L，予升壓，擴(kuò)容，維生素K1、氨甲苯酸注射液、巴曲亭止血，輸注紅細(xì)胞懸液2個(gè)單位，持續(xù)大量肉眼血尿，伴血絲、血塊，予保留導(dǎo)尿，持續(xù)膀胱沖洗；血壓穩(wěn)定后繼續(xù)予維生素K1 30mg，1次/d，卡絡(luò)磺鈉100ml，1次/ d，靜脈滴注止血，維生素C、抗炎及補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療，后入院當(dāng)天血凝常規(guī)顯示：抗凝血酶原Ⅲ活性89%，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）8.77、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）124.5s、血漿凝血酶原時(shí)間（PT）100s、凝血酶時(shí)間（TT）17.8s；存在明顯異常，請(qǐng)血液科會(huì)診，考慮藥物所致凝血功能異常。追問(wèn)病史：患者稱近10d多次食用街邊地?cái)偀?，結(jié)合以往報(bào)道有食用燒烤后出現(xiàn)鼠藥中毒出血病例［2］。根據(jù)患者檢查結(jié)果：PT/APTT明顯延長(zhǎng)，而TT正常，提示共同途徑凝血因子（II、V、X）缺乏、維生素K缺乏［3］，高度懷疑鼠藥中毒，急予新鮮血漿400ml輸注，并連續(xù)4d輸注凝血酶原復(fù)合物 200單位，入院后第3天血紅蛋白77g/L，第6天血紅蛋白111g/L，同時(shí)膀胱沖洗液為淡黃色，無(wú)血絲及血塊，第7天復(fù)查，尿常規(guī)基本正常，Hb 121 g/L；患者出血癥狀完全緩解，拔出導(dǎo)尿管，復(fù)查血凝常規(guī)：抗凝血酶原Ⅲ活性測(cè)定106%，纖維蛋白原5.23 g/L，TT 16.3 s，PT 15.8 s；尿常規(guī)：WBC 20 個(gè)/μl、RBC 25個(gè)/μl、PRO（-），BLD（-）；狼瘡全套：陰性，雙腎B超未見(jiàn)明顯異常；患者無(wú)明顯不適，查體無(wú)明顯陽(yáng)性體征，予出院，出院后予維生素k1 10mg，肌肉注射治療2次/d，1個(gè)月后停藥。出院后復(fù)查，2014年10月19日，血常規(guī) Hb 108g/L，血凝常規(guī) PT 14.2s余正常；2014年11月09日，血常規(guī)Hb 152g/L，血凝常規(guī) TT 22.2s、Fbg 1.9g/L 抗凝血酶原III活性58% 余正常；2014年12月14日，血常規(guī) Hb 167g/L 、血凝常規(guī) Fbg 1.9g/L 余正常。

2 討論

我國(guó)目前生活中應(yīng)用最廣泛的滅鼠劑是抗凝血滅鼠劑，主要毒理作用為通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制體內(nèi)維生素K代謝從而影響凝血酶原及相關(guān)部分凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ 合成，導(dǎo)致出、凝血時(shí)間和凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。同時(shí)其代謝產(chǎn)物還能直接損害毛細(xì)血管，導(dǎo)致出現(xiàn)臨床出血癥狀［4］?？鼓獪缡髣┲卸竞?，因鼠藥對(duì)體內(nèi)已合成的凝血因子無(wú)對(duì)抗作用，應(yīng)待相關(guān)凝血因子在體內(nèi)耗竭后，才會(huì)導(dǎo)致凝血時(shí)間延長(zhǎng)，因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的血漿半衰期分別達(dá)60～70h、3～6h、18～24h、30～40h［5］，所以出血癥狀常出現(xiàn)于中毒后1～7d［6］，最長(zhǎng)者為10d［7］，因相對(duì)潛伏期較長(zhǎng)，且中毒早期癥狀常輕微，多未引起患者重視，所以臨床上早期診斷困難。該病例為青年男性，無(wú)遺傳病和特殊藥物使用史，肝腎功能均正常，有報(bào)道顯示，從家鼠糞便中可檢測(cè)到抗凝血滅鼠劑，提醒人們注意鼠藥中毒不僅可以是直接口服，也可能是通過(guò)糞-口途徑［8］，考慮患者食用了毒物污染的禽類、畜所致，且經(jīng)過(guò)維生素K1及補(bǔ)充血漿和凝血酶原復(fù)合物后，出血停止，血凝常規(guī)也在短期內(nèi)恢復(fù)正常，故考慮抗凝血滅鼠藥中毒可能性。

針對(duì)抗凝血滅鼠劑所致的凝血功能異常的治療，及時(shí)、足量靜脈滴注維生素Kl是特效治療，用量為40～50mg/d，待凝血功能恢復(fù)正常、出血停止后，再改為口服維持，共用藥＞60d，以防止遲發(fā)性出血。對(duì)于出血嚴(yán)重者輸注新鮮冰凍血漿200～400ml/d，或凝血酶原復(fù)合物300～600單位/d，l～2d即可控制出血［9］。可同時(shí)使用皮質(zhì)激素，大劑量維生素C亦是必要的。補(bǔ)充維生素Kl的治療時(shí)間應(yīng)足夠長(zhǎng)，一般＞60d，療程過(guò)短也會(huì)造成病情反復(fù)［10］。在最后一次服用維生素Kl后的24 h、3d及l(fā)周分別檢查PT 以最后確定是否可以停止治療［11］。因此臨床中遇到以血尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的患者不應(yīng)只考慮泌尿系統(tǒng)疾病，還要提高警惕，如有不潔飲食史，應(yīng)進(jìn)行凝血指標(biāo)篩查，詳細(xì)詢問(wèn)病史，考慮抗凝血滅鼠劑中毒的可能，以免延誤治療，造成嚴(yán)重后果，如有條件也可早期行血藥濃度檢測(cè)。本例患者由于就診較晚，血藥濃度不易查出，故未進(jìn)行檢查。血藥濃度與出血表現(xiàn)不同步，weitzel等［12］曾報(bào)道1例抗凝血滅鼠藥中毒血中已檢測(cè)不到滅鼠藥，但即使檢測(cè)不出血藥濃度，藥物對(duì)凝血功能的影響仍持續(xù)存在，可能是該類鼠藥為脂溶性，脂肪分布廣，且作用部位在肝臟，而肝臟脂肪分布高，但需更多抗凝血滅鼠藥中毒者血藥濃度和抗凝效果的觀察以證實(shí)。因此采用維生素K1治療有效，最終停用后出血癥狀不再出現(xiàn)者，應(yīng)考慮為此類滅鼠藥中毒。早期進(jìn)行凝血功能檢查?？商峁┰\斷線索，維生素K1治療效果好，因此必要時(shí)可予維生素K1做診斷性治療。

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·檢測(cè)診斷·

215006 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎臟病科