苗曉琳，仲少敏，陶 榮，王曉慧，吳 艷

抗菌肽聯(lián)合透明質(zhì)酸治療中度尋常痤瘡臨床療效觀察

苗曉琳，仲少敏，陶 榮，王曉慧，吳 艷

[摘要]目的 觀察抗菌肽聯(lián)合透明質(zhì)酸治療中度尋常痤瘡的有效性和安全性。方法 入選30例面部中度尋常痤瘡(Pillsbury改良分類法Ⅱ～Ⅲ級)的患者，給予抗菌肽聯(lián)合透明質(zhì)酸敷料連續(xù)治療28 d，在0、7、14、28 d進(jìn)行隨訪，每次隨訪均進(jìn)行面部皮損數(shù)量計數(shù)，研究者總體評估(IGA)評分和調(diào)查受試者滿意度，并采用VISIA照相，黑素、紅斑指數(shù)和經(jīng)表皮水分丟失量測量，同時觀察皮膚耐受情況。結(jié)果 患者面部炎性皮損及皮損總數(shù)明顯下降，第14天及第28天與基線相比P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；IGA評分也下降，第28天（1.958 ±0.55）與基線（2.125±0.338）相比，P＜0.05；VISIA照片分析顯示皮損數(shù)量減少，同時卟啉量明顯減少，提示痤瘡丙酸桿菌數(shù)量減少，第28天與基線相比P＜0.05；皮膚紅斑指數(shù)E值下降，第28天與基線相比，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；受試者滿意度調(diào)查中，67%的患者滿意，33%的患者表示一般。研究中僅1例受試者出現(xiàn)產(chǎn)品不耐受現(xiàn)象，經(jīng)分析認(rèn)為其是敏感性皮膚，與受試產(chǎn)品無關(guān)。結(jié)論 抗菌肽聯(lián)合透明質(zhì)酸治療中度尋常痤瘡安全有效。

[關(guān)鍵詞]痤瘡，尋常；抗菌肽；透明質(zhì)酸

[中圖分類號]R758.733

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1674-1293(2015)05-0340-05

DOI：10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20150507

作者簡介：苗曉琳，女，碩士研究生，研究方向：皮膚生理，

[Abstract]Objective To evaluate the efficacy and tolerability of two new products contain antimicrobial peptides and hyaluronic acid in the treatment of moderate acne vulgaris. Methods Thirty patients with moderate acne vulgaris, according to Pillsbury classification, were enrolled. The combined treatment was given to the subjects consistently for 28 days. All subjects were followed-up on 7, 14 and 28 days. The lesion count, IGA score and subject’s satisfaction were collected on each follow-up, as well as taking photos with VISIA, melanin index, erythema index and TWEL measurements. The adverse events were also observed. Results The number of inflammatory lesions and total lesions were significantly reduced after 14 days treatment (P<0.05). IGA score also decreased, which was 1.958±0.55 on day 28 vs. 2.125±0.338 on day 0 (P<0.05). The erythema index and porphyrin values were also significantly reduced at day 28 compared with baseline (P<0.05). Only one subject showed intolerance to the mask, who was considered to be sensitive skin and the reaction was not related to the product. Conclusion The new products contain antimicrobial peptides and hyaluronic acid can be used safely and effectively in moderate acne vulgaris patients.

收稿日期（2015-06-30 修回日期 2015-08-05）

作者單位：100034 北京，北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科（苗曉琳，仲少敏，陶榮，王曉慧，吳艷）

E-mail: shootingstar_2736@163.com

Clinical efficacy of antimicrobial peptide combined with hyaluronic acid in the treatment of moderate acne vulgaris

MIAO Xiao-lin，ZHONG Shao-min，TAO Rong，et al
Department of Dermatology, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China

[Key words]Acne vulgaris；Antimicrobial peptides；Hyaluronic acid

[J Pract Dermatol, 2015, 8(5):340-344]

痤瘡是一種毛囊皮脂腺單位的慢性炎癥性疾病，主要由4個方面的原因引起：由雄激素引起的毛囊皮脂腺皮脂分泌增加，毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常，痤瘡丙酸桿菌在毛囊的定植以及炎癥因子的釋放[1,2]。其中，痤瘡丙酸桿菌在多個致病因素中起核心作用[3]，通過固有免疫、獲得性免疫以及介導(dǎo)炎癥遞質(zhì)釋放參與痤瘡的發(fā)生發(fā)展[2,4]。由于痤瘡發(fā)生在面部，嚴(yán)重影響患者的身心健康[1]，因此有效針對痤瘡及繼發(fā)炎癥后色素沉著的治療，具有很高的臨床價值。芙清抗菌功能性敷料，含有抗菌肽，體外實驗證明其具有殺滅痤瘡丙酸桿菌的作用[4,5]，同時含有透明質(zhì)酸，具有高效保濕、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的作用[6]。目前，對于抗菌肽局部外用治療痤瘡的研究數(shù)據(jù)很少，其與透明質(zhì)酸聯(lián)合治療痤瘡也鮮有報道。本研究擬評估抗菌肽聯(lián)

合透明質(zhì)酸局部外用對中度尋常痤瘡炎癥性皮損的效果，對痤瘡丙酸桿菌數(shù)量的影響，以及患者皮膚生理指標(biāo)如紅斑、色素、TEWL等的變化。

1　病例和方法

1.1 病例資料

選擇30例面部中度尋常痤瘡(Pillsbury改良分類法Ⅱ～Ⅲ級)的受試者，平均年齡28歲（19～41歲），其中女27例，男3例，需要排除面部有重度痤瘡；已知對試驗藥物成分過敏；2 周內(nèi)使用過局部外用治療痤瘡藥物者或4 周內(nèi)口服過抗生素類、維A酸類及其他治療痤瘡藥物；4周內(nèi)使用過系統(tǒng)或局部糖皮質(zhì)激素治療或使用過物理療法治療痤瘡；妊娠或哺乳期婦女或在研究期間有生育計劃；當(dāng)前并發(fā)有局限性結(jié)腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎，或有抗生素相關(guān)性結(jié)腸炎病史的患者。本試驗經(jīng)過北京大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 試驗設(shè)計 研究采用開放、自身前后對照的方法。隨訪期間患者單純使用芙清抗菌功能性敷料（貼）[吉林省藍(lán)鼎陸和科技有限公司生產(chǎn)，北京安德普泰醫(yī)療科技有限公司資助和提供。產(chǎn)品主要由抗菌修復(fù)液和敷料組成。敷料由無紡布制成，抗菌修復(fù)液主要成分以抗菌肽（濃度為0.1‰）、透明質(zhì)酸（濃度為5%）、甘油、去離子水等組成，應(yīng)貯存于溫度≤35℃，相對濕度≤80%，通風(fēng)良好的室內(nèi)]，有面膜敷貼型和凝膠型兩種劑型，凝膠型每日3次，直接涂抹于患處，面膜敷貼型每晚1次，覆蓋于整個面部，停留15～30 min后去除。連續(xù)使用28 d。并在第0、7、14、28天進(jìn)行隨訪。 每次隨訪觀察皮膚耐受情況。

1.2.2 測試條件 測試環(huán)境均需保持溫度、濕度恒定，受試者使用同一洗面奶潔面后在溫度（22±2）℃和相對濕度（50±5）%的房間內(nèi)安靜等待30 min后進(jìn)行皮膚生理指標(biāo)測試。

1.2.3 療效評價方法 ①痤瘡皮損計數(shù)：每次隨訪分別計數(shù)面部炎癥性皮損、非炎癥性皮損和總皮損數(shù)。②研究者總體評估（investigator's global assessment，IGA）：針對炎性及非炎性病變程度進(jìn)行整體評估：0級為皮膚光潔，沒有任何炎性或非炎性病變；1級為皮膚幾乎光潔，罕有非炎性病變，且小的炎性病變不超過1個；2級為輕度，有一些非炎性病變，且僅有少數(shù)炎性病變（僅為丘疹、膿包，沒有結(jié)節(jié)性病變）；3級為中度，有多個非炎性病變，并且可能有一些炎性病變，但小的結(jié)節(jié)性病變不超過1個；4級為重度，有多個非炎性和炎性病變，但僅有少數(shù)結(jié)節(jié)性病變；5級為極重度，有多個非炎性和炎性病變，且有多個結(jié)節(jié)囊腫性病變[7]。③受試者滿意度評價：受試者在實驗第7、14、28天對治療效果進(jìn)行滿意度評價，評價標(biāo)準(zhǔn)為5級評分：2分=非常滿意，1分=滿意，0分=一般，-1分=不滿意，-2分=非常不滿意。評分≥1分視作滿意，滿意度（%）=（評分≥1分個體數(shù)/受試者總數(shù)）×100%。

1.2.4 皮膚生理指標(biāo)測試 ①采用VISIA 成像系統(tǒng)（Canfield，美國）對受試者面部正側(cè)面進(jìn)行拍照，同時采集普通光源和UV 光源圖像，選取雙側(cè)面部等大固定區(qū)域進(jìn)行卟啉值分析。痤瘡丙酸桿菌可以產(chǎn)生內(nèi)源性卟啉，是皮膚中主要的卟啉來源，因此可以在320～400 nm UVA波段下收集內(nèi)源性卟啉發(fā)射的紅色熒光點來間接反應(yīng)皮膚中痤瘡丙酸桿菌的數(shù)量，紅色熒光點計數(shù)值即卟啉值，卟啉值越高表示痤瘡丙酸桿菌越多。②采用窄譜皮膚測色儀Mexameter MX 18（COURAGE+KHAZAKA Electronic，德國）檢測皮膚黑素、紅斑改變，在避光的環(huán)境中使用前先校準(zhǔn)（E值為0，M值為241±5方可），然后選擇受試者頰部中心點附近采取相同的壓力連續(xù)測量3 次，取平均值。結(jié)果以M值和E值的方式顯示，M值代表黑素含量，E值代表血紅素（紅斑）含量，兩者的取值范圍均是0～1 000，M值越大表示顏色越接近黑色，M值越小表示顏色越接近白色。E值越大代表紅斑含量越多。在皮膚顏色測量中，M值通常反映黑素含量，E值通常反應(yīng)紅潤程度。③經(jīng)表皮水分丟失測量儀Vapometer?（Delfin Technologies Ltd，芬蘭）：儀器的封閉小室內(nèi)有感受溫度和濕度的傳感器，當(dāng)與測量部位接觸后，小室內(nèi)的濕度值（RH%）呈線性增加，根據(jù)RH%增加的程度可以得到經(jīng)皮水分流失(TEWL)值[g/(m2·h)]，每側(cè)面頰各測量1次。因此，TEWL值可用來評估經(jīng)TEWL的情況，TEWL值越高，說明皮膚散失的水分越多，表皮的屏障功能越差。

1.2.5 安全性評價 記錄試驗期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括紅斑、脫屑、瘙癢、刺痛及燒灼感情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究最終用于分析的數(shù)據(jù)為24例，其中5例受試者因寒假回家而失訪,1例受試者出現(xiàn)刺激癥狀而退出。應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行分析。兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用重復(fù)測量方差分析。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1 面部炎性皮損、非炎性皮損及皮損總數(shù)的變化

經(jīng)過抗菌肽聯(lián)合透明質(zhì)酸治療后，面部炎性皮損及皮損總數(shù)比治療前明顯減少，第14天炎性皮損（9.13±7.33）個、皮損總數(shù)（33.42±13.26）個和第28天炎性皮損（8.21±5.98）個、皮損總數(shù)（32.33± 12.10）個，與基線炎性皮損（11.54±5.92）個、皮損總數(shù)（36.29±12.46) 個相比，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。而面部非炎性皮損數(shù)在治

療后雖有下降的趨勢，但是變化不明顯，各時間點與基線相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1　中度尋常痤瘡受試者治療前后炎性、非炎性皮損及皮損總數(shù)的變化

2.2 治療前后面部IGA評分的變化

經(jīng)過抗菌肽聯(lián)合透明質(zhì)酸治療后，患者IGA評分也下降，第28天IGA評分為（1.96±0.55）分，與基線（2.13±0.34）分相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）（表2）。

表2　中度尋常痤瘡受試者治療前后IGA評分的變化

2.3 受試者滿意度評價

受試者第7、14及28天的滿意度分別為13/24例（54.17%），14/24例（58.33%）和16/24例（66.67%）。2.4 治療前后卟啉值的變化

在VISIA照片中，通過電腦選雙側(cè)面部等大固定區(qū)域進(jìn)行卟啉含量分析，可見治療后卟啉計數(shù)點明顯減少，第28天（225.56±235.65）與基線（296.71 ±309.13）相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3），說明痤瘡丙酸桿菌的數(shù)量明顯減少。在UV光源圖像中可以看到，在320～400 nm UVA波段下發(fā)出紅色熒光的卟啉計數(shù)點在治療前后明顯減少，說明產(chǎn)生內(nèi)源性卟啉的痤瘡丙酸桿菌數(shù)量明顯減少（圖1）。

表3　中度尋常痤瘡受試者治療前后卟啉值的變化

2.5 治療前后皮膚生理指標(biāo)的變化

經(jīng)過抗菌肽聯(lián)合透明質(zhì)酸治療后，皮膚紅斑指數(shù)（E值）較治療前降低，第28天左側(cè)為313.54± 54.78，右側(cè)為310.61±54.44，與基線左側(cè)341.18± 57.14和右側(cè)338.32±45.16相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表4），說明皮膚炎癥反應(yīng)減輕，紅斑和充血程度減輕。治療前后皮膚黑素指數(shù)（M值）沒有明顯變化，各時間點和基線相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。皮膚的TEWL值在治療后有下降的趨勢，但是各時間點和基線相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）

（表5）。

圖1　中度尋常痤瘡受試者治療前后面部UV光源成像圖

表4　中度尋常痤瘡受試者治療前后E值的變化

表5　中度尋常痤瘡受試者治療前后M值和TEWL值的變化 （±s）

表5　中度尋常痤瘡受試者治療前后M值和TEWL值的變化 （±s）

注：n為完成所有隨訪的實際受試者人數(shù)

部 位　　時間（d）　M值　TEWL值左側(cè)面部（n=24）　0　 162.64±26.71　 20.53±8.54 7　 161.71±26.41　 20.35±4.67 14　 163.56±24.19　 19.75±4.95 28　 167.81±28.51　 20.86±6.04右側(cè)面部(n=24)　0　 163.49±29.72　 21.33±10.40 7　 159.75±20.89　 20.76±4.99 14　 157.85±20.18　 20.16±4.25 28　 169.24±27.61　 21.06±5.59

2.6 受試者照片評分

在VISIA照相系統(tǒng)中照片分析結(jié)果與皮損計數(shù)以及IGA的結(jié)果類似，治療后面部炎性皮損數(shù)明顯減少，皮損顏色明顯變淺，炎癥反應(yīng)減輕（圖2）。

圖2　中度尋常型痤瘡受試者治療前后面部標(biāo)準(zhǔn)光源成像圖

2.7 不良反應(yīng)

試驗期間僅有1例受試者出現(xiàn)對產(chǎn)品不耐受癥狀，追問病史有敏感性皮膚的表現(xiàn)，在停用該產(chǎn)品2個月后，化妝品不耐受癥狀仍然存在，追加背部斑貼試驗，結(jié)果為陰性，考慮與該產(chǎn)品無關(guān)。

3　討論

痤瘡丙酸桿菌是痤瘡發(fā)病的重要因素，其通過固有免疫、獲得性免疫以及介導(dǎo)炎癥遞質(zhì)釋放參與痤瘡的發(fā)生與發(fā)展[2-4]，其持續(xù)存在也是導(dǎo)致痤瘡反復(fù)發(fā)作的因素之一。 目前針對中度痤瘡的炎癥性皮損，口服和外用抗生素仍然是常規(guī)使用的藥物[1,2]。但是由于抗生素的廣泛應(yīng)用，耐藥菌株的出現(xiàn)，使得局部外用傳統(tǒng)抗生素治療痤瘡難以收到預(yù)期的效果[6,8]。

抗菌肽（antimicrobial peptides，AMPs）是機體固有免疫反應(yīng)的效應(yīng)分子，是構(gòu)成機體抵抗病原體第一道防線的關(guān)鍵因子[8]。AMPs可以在各種誘導(dǎo)條件下由皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞或免疫細(xì)胞產(chǎn)生，是具有抗菌活性的小分子多肽，相對分子質(zhì)量為3 000～6 000，抗菌譜廣，最小抑菌深度(MIC)低，耐藥菌少，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、真菌和衣原體均有效[4]。AMPs可以作用于細(xì)菌的細(xì)胞膜，在膜上形成孔道，分解和水解磷脂雙分子細(xì)胞膜，數(shù)分鐘內(nèi)殺滅細(xì)菌[9]。是非常有前景的抗生素替代治療[4]。有研究顯示皮膚AMP分泌下降和反饋調(diào)節(jié)機制受抑制，與很多炎癥性皮膚病的發(fā)生有關(guān)，包括尋常痤瘡[8,10]。已有文獻(xiàn)報道本研究采用的小分子AMPs temporin具有殺滅痤瘡丙酸桿菌的作用[4,5]，temporin對痤瘡丙酸桿菌的MIC在3～25 μmol/L[5]，可以高效殺滅痤瘡丙酸桿菌。同時，AMPs能夠參與細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，協(xié)同固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，促進(jìn)血管生成，調(diào)控細(xì)胞因子釋放，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)創(chuàng)傷愈合，減少瘢痕的形成[8,10]。此外，AMPs temporin在人體pH條件下溶解度高，對人體細(xì)胞無細(xì)胞毒性[5]，因此是理想的痤瘡治療藥物。本研究顯示，使用含有temporin的抗菌功能性敷料，痤瘡皮損尤其是炎癥性皮損數(shù)量明顯下降，與此同時皮膚表面卟啉含量下降，提示皮膚中痤瘡丙酸桿菌的數(shù)量減少。在體內(nèi)水平證實該AMPs成分具有殺滅痤瘡丙酸桿菌和抑制皮膚炎癥反應(yīng)的作用。此外，生理指標(biāo)測試中皮膚的紅斑指數(shù)下降，也證實了外用含有AMPs和透明質(zhì)酸的該敷料可以減輕炎癥反應(yīng)，有助于預(yù)防痤瘡之后的炎癥后色素沉著。

痤瘡患者往往存在皮膚屏障功能受損，主要是由于炎癥反應(yīng)會破壞皮膚正常的屏障功能，痤瘡的嚴(yán)重程度往往與屏障功能損傷程度直接

相關(guān)。屏障功能受損一方面會讓患者皮膚敏感性增加，對局部治療不耐受；同時會加重表皮角化過度，粉刺形成增加[11]，形成惡性循環(huán)。透明質(zhì)酸是人體組織中自然廣泛存在而不可缺少的一種直鏈高分子多糖，具有高效保濕、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合、調(diào)節(jié)膠原合成、減少瘢痕形成、抑制炎癥反應(yīng)、減少炎癥后色沉的特性[6,12,13]，已在臨床應(yīng)用多年，被證明具有促進(jìn)皮膚屏障功能恢復(fù)的作用，并且能夠在皮膚表面形成水化膜，從而維持和增強皮膚屏障功能[14]，因此提高了皮膚對治療的耐受性。由于透明質(zhì)酸屬于吸濕劑，不同于封包劑，不會像后者堵塞毛孔加重痤瘡。已有文獻(xiàn)報道，使用本款敷料有利于二氧化碳點陣激光術(shù)后皮膚屏障功能的恢復(fù)及減輕炎癥反應(yīng)[14]，與本研究中我們觀察到痤瘡患者在使用抗菌功能性敷料治療后皮膚紅斑指數(shù)下降，TEWL相較治療前有下降趨勢的結(jié)果一致，證明抗菌肽聯(lián)合透明質(zhì)酸具有幫助痤瘡患者皮膚屏障功能恢復(fù)及抑制炎癥反應(yīng)的作用。而且本研究過程中，受試者的耐受性很好，沒有產(chǎn)品相關(guān)的不良反應(yīng)，患者使用該產(chǎn)品后粉刺數(shù)量沒有增加，說明該產(chǎn)品沒有堵塞毛孔的作用。

本文使用的抗菌功能性敷料結(jié)合了抗菌肽和透明質(zhì)酸，可以有效減少痤瘡丙酸桿菌的數(shù)量，減少炎性皮損數(shù)量，降低IGA評分，抑制炎癥反應(yīng)，減輕炎癥后色素沉著。而且產(chǎn)品的耐受性好，安全性較高，可以作為痤瘡臨床治療的一個選擇。

【參 考 文 獻(xiàn)】

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（本文編輯 耿建麗）

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