王召陽(yáng)，張立新，徐子剛，向 欣，馬 琳

阿維A治療18例兒童泛發(fā)性膿皰性銀屑病療效及安全性分析

王召陽(yáng)，張立新，徐子剛，向 欣，馬 琳

[摘要]目的 探討阿維A治療兒童泛發(fā)性膿皰性銀屑病的有效性及安全性。方法 回顧性分析應(yīng)用阿維A治療18例泛發(fā)性膿皰性銀屑病患兒的臨床資料及隨訪情況。結(jié)果 阿維A治療的有效率為100%，50%的患兒于用藥1個(gè)月達(dá)到臨床痊愈，起效時(shí)間為1～2周。不良反應(yīng)以皮膚瘙癢及黏膜干燥最為常見（77.8%），其次為肝酶異常（33.3%）、血脂升高（33.3%）、甲脆性增加及甲溝炎（16.7%）、脫發(fā)（5.6%），隨訪期間未發(fā)現(xiàn)骨骼系統(tǒng)異常。復(fù)發(fā)原因以感染最為常見。結(jié)論 阿維A治療兒童泛發(fā)性膿皰性銀屑病療效好，安全性高，可以作為治療兒童泛發(fā)性膿皰性銀屑病的首選藥物。

[關(guān)鍵詞]銀屑病，膿皰性，泛發(fā)性；阿維A；兒童

[中圖分類號(hào)]R758.63

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1674-1293(2015)05-0321-03

DOI：10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20150501

作者簡(jiǎn)介：王召陽(yáng)，碩士，住院醫(yī)師，E-mail: anjiuvsqishi@126.com

通訊作者：馬琳，E-mail: bchmaleen@aliyun.com

[Abstract]Objective To investigate the efficacy, side effects and safety of oral acitretin in the treatment of childhood generalized pustular psoriasis. Methods Eighteen cases of generalized pustular psoriasis who hospitalized in the Department of dermatology of Beijing Children’s Hospital were collected. The efficacy and safety of acitretin were analyzed retrospectively. Results The treatment of Acitretin was considered to be effective in all cases. Clinical cure achieved in 50% cases in the first month of treatment. The most common adverse effects were itch and mucocutaneous effects that presented in 77.8% patients during treatment, followed by hepatotoxicity(33.3%), hyperlipidemia(33.3%), paronychia(16.7%) and alopecia(5.6%), no skeletal system abnormalities were found during the follow-up period. The most common predisposing factor of recurrence was infection. Conclusion As monotherapy, Acitretin is effective and safe for pediatric generalized pustular psoriasis and can be used as the first choice treatment of the disease.

收稿日期（2015-03-31 修回日期 2015-05-19）

作者單位：100045 北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科（王召陽(yáng)，張立新，徐子剛，向欣，馬琳）

Efficacy and safety of acitretin in the treatment of 18 children with generalized pustular psoriasis

WANG Zhao-yang，ZHANG Li-xin，XU Zi-gang，et al
Department of Dermatology, Beijing Children’s Hospital, Capital Medical University, Beijing 100045, China

[Key words]Psoriasis，pustular，generalized；Acitretin；Children

[J Pract Dermatol, 2015, 8(5):321-323]

泛發(fā)性膿皰性銀屑?。╣eneralized pustular psoriasis，GPP）是一種系統(tǒng)性疾病，一般起病急，臨床表現(xiàn)為播散性無(wú)菌性膿皰，常伴反復(fù)高熱、寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)痛等全身癥狀，可并發(fā)敗血癥、電解質(zhì)紊亂、肝功能損害、感染性休克、充血性心功能衰竭等，嚴(yán)重者危及生命。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于兒童的研究較少。我科采用阿維A治療18例兒童GPP取得滿意療效，現(xiàn)分析報(bào)告如下。

1　臨床資料

1.1 病例

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)臨床及組織病理檢查診斷為泛發(fā)性膿皰性銀屑病。所有患兒的紅斑、膿皰、膿湖等皮損面積均大于體表面積的50%，無(wú)阿維A口服禁忌證，并同意采用阿維A進(jìn)行系統(tǒng)治療。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 伴有嚴(yán)重肝臟、腎臟、心臟、代謝性疾病者，隨訪資料缺失者。

1.1.3 一般情況 18例均系筆者所在科室病房患兒，其中男13例，女5例，男∶女為2.6∶1。平均年齡為（6.43±3.69）歲（2個(gè)月～16歲），平均發(fā)病年齡為（3.66±3.03）歲（20 d～8.2歲），病程（2.77±4.08）年（14 d～16年）。7例患兒（38.9%）有尋常性銀屑病病史，其中1例有尋常性銀屑病家族史。7例患

兒（38.9%）入院前曾使用糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、甲氨蝶呤、雷公藤等免疫抑制劑治療。13例患兒（72.2%）發(fā)病前有感染史，其中12例為上呼吸道感染，1例為尿路感染。1例患兒（5.6%）停止外用超強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素制劑，4例患兒（22.2%）無(wú)明確誘發(fā)因素。

1.1.4 病情嚴(yán)重程度評(píng)估 根據(jù)Ohkawara等提出的膿皰性銀屑病嚴(yán)重程度評(píng)估系統(tǒng)進(jìn)行病情評(píng)估，結(jié)果見表1。

表1　18例GPP患兒病情嚴(yán)重程度分級(jí) [例(%)]

無(wú)尋常性銀屑病病史的患兒疾病嚴(yán)重程度評(píng)分平均為（5.73±1.49）分，有尋常性銀屑病病史的患兒平均為（4.29±2.93）分，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

入院后給予阿維A初始劑量平均為（0.63±0.13）mg/(kg·d)，每日1次，與奶同服。2周后評(píng)價(jià)藥物療效，如有效，繼續(xù)原劑量；如無(wú)效，則增加至有效劑量以控制病情。本組患兒平均有效劑量為（0.68± 0.16）mg/(kg·d)，最小劑量為0.44 mg/(kg·d)，最大劑量為0.97 mg/(kg·d)。有效劑量口服時(shí)間平均為(2.33 ±1.25)個(gè)月，待皮損消退90%以上后逐漸減量，總療程平均為（5.75±2.73）個(gè)月。

所有患兒住院期間除系統(tǒng)使用阿維A外，均同時(shí)給予抗生素（2代頭孢類抗生素或阿奇霉素）抗感染治療，如白蛋白低，間斷給予白蛋白輸注等支持治療，皮損外用滅菌液體石蠟油。治療期間最初1個(gè)月每隔2周復(fù)查肝、腎功能，血脂及血糖，以后每隔1個(gè)月復(fù)查上述指標(biāo)，每隔3個(gè)月行骨骼X線檢查并測(cè)骨齡。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

治愈：體溫正常，膿皰及紅斑消退＞95%；顯效：體溫正常，膿皰、紅斑消退60%～95%；有效：偶有發(fā)熱，膿皰、紅斑消退20%～59%；無(wú)效：持續(xù)發(fā)熱，有新發(fā)膿皰，無(wú)紅斑變淡。

2　結(jié)果

2.1 臨床療效及隨訪

14例患兒于用藥1周內(nèi)出現(xiàn)體溫峰值降低、紅斑變淡、無(wú)新發(fā)膿皰。4例于用藥1～2周體溫降至正常，13例出院時(shí)仍有發(fā)熱，但熱峰較用藥前降低，均于用藥后1個(gè)月內(nèi)體溫降至正常。紅斑開始消退時(shí)間平均為（7.22±3.62）d（3～17 d），用藥1個(gè)月后9例（50.0%）達(dá)到臨床痊愈，其余均顯效，用藥3個(gè)月全部達(dá)到臨床痊愈。

隨訪時(shí)間為1年～3年零4個(gè)月，9例患兒（50.0%）于停藥1年內(nèi)復(fù)發(fā)，總復(fù)發(fā)率為50.0%。在醫(yī)生指導(dǎo)下停藥者復(fù)發(fā)5例，4例因上呼吸道感染復(fù)發(fā)，1例無(wú)明顯誘發(fā)因素，平均復(fù)發(fā)時(shí)間為（8.40±2.61）個(gè)月。自行停藥者4例均復(fù)發(fā)，1例因上呼吸道感染，3例無(wú)明顯誘發(fā)因素，復(fù)發(fā)時(shí)間平均為（4.50±3.11）個(gè)月。

2.2 不良反應(yīng)

14例患兒（77.8%）出現(xiàn)全身瘙癢及黏膜干燥（眼干、口干及口角炎），6例（33.3%）出現(xiàn)肝酶輕度升高，給予保肝治療后均恢復(fù)正常。3例患兒出現(xiàn)血脂異常（16.7%），其中2例表現(xiàn)為三酰甘油升高，1例表現(xiàn)為膽固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白均升高，經(jīng)調(diào)理飲食后緩解。3例出現(xiàn)甲脆性增加（16.7%），其中2例并發(fā)甲溝炎。1例出現(xiàn)脫發(fā)（5.6%），停藥后自行恢復(fù)。所有患兒定期復(fù)查骨骼X線并測(cè)骨齡，未發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)異常、骨骺早閉、韌帶鈣化等異常。

3　討論

GPP是以系統(tǒng)性的炎癥反應(yīng)綜合征為表現(xiàn)的嚴(yán)重的銀屑病類型。國(guó)外研究顯示其并發(fā)癥發(fā)生率為17%，病死率為2%，其中頑固難治性GPP的比例高達(dá)42%[1]。本病男女均可發(fā)病，以男性多見，本組研究與文獻(xiàn)相符[2]。本組患兒平均發(fā)病年齡為3.66歲，最小發(fā)病年齡為生后20 d，提示遺傳因素在兒童GPP的發(fā)病中起到更重要的作用。近年來國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)IL-36RN基因突變與GPP密切相關(guān)，尤其是無(wú)尋常性銀屑病病史的GPP[3]。李明等[4]研究已證實(shí)兒童起病的GPP其IL-36RN突變率明顯高于成年人起病的GPP。本組患兒臨床類型以無(wú)尋常性銀屑病病史GPP最常見（61.1%），可能與該病的遺傳背景相關(guān)。兒童GPP的誘發(fā)因素與成人不同，以感染最為常見，尤其是上呼吸道感染，本組研究與之相符，提示皮膚科醫(yī)生需重視感染在兒童GPP疾病發(fā)生與加重的重要性，為該病預(yù)防提供理論依據(jù)。

目前對(duì)膿皰性銀屑病病情嚴(yán)重程度評(píng)估尚無(wú)統(tǒng)一客觀標(biāo)準(zhǔn)。雖然銀屑病皮損面積嚴(yán)重度指數(shù)(PASI)評(píng)分已普遍運(yùn)用于評(píng)價(jià)尋常性銀屑病，但因膿皰性銀屑病伴有系統(tǒng)癥狀及血液學(xué)改變，故不適用于該病的評(píng)估。1998年Ohkawara 等[5]通過對(duì)臨床表現(xiàn)、血液學(xué)檢查等來評(píng)估本病的嚴(yán)重程度，該評(píng)估系統(tǒng)較為客觀、全面，得到越來越多學(xué)者的肯定和采納。本組患兒病情嚴(yán)重程度以中度為主（55.6%），重度占27.8%，輕度占16.7%。無(wú)尋常性銀屑病病史的GPP較有尋常性銀屑病病史的GPP疾病嚴(yán)重程度的平均評(píng)分高，但未發(fā)現(xiàn)其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本

量小有關(guān)。

阿維A無(wú)免疫抑制作用，有較好的安全性及耐受性，是兒童GPP的首選[6]。建議開始和維持劑量＜0.5～1 mg/(kg·d)，病情改善后可逐漸減量至0.5 mg/(kg·d)，并維持治療2個(gè)月以上[7]。本組患兒均單一應(yīng)用阿維A治療，所有患兒均于用藥后3個(gè)月內(nèi)達(dá)到臨床痊愈,維持劑量平均為（2.33± 1.25）個(gè)月，逐漸減量，總療程平均（5.75±2.73）個(gè)月。陶建鳳等[8]使用阿維A治療兒童GPP，用藥2個(gè)月有效率為86%。既往我科采用阿維A治療12例泛發(fā)性膿皰性銀屑病，用藥2周的有效率為83%[9]，均證實(shí)阿維A治療兒童GPP療效佳。阿維A的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，以皮膚及黏膜癥狀最為常見，占77.8%，其他依次是肝酶異常（33.3%）、血脂升高（33.3%）、甲脆性增加及甲溝炎（16.7%）、脫發(fā)（5.6%），但以上藥物的不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理均可緩解。脫發(fā)者停藥后亦可自行恢復(fù)，且至隨訪結(jié)束骨骼X線及骨齡檢查均未見異常者。本組中1例2歲4個(gè)月發(fā)病、無(wú)尋常性銀屑病病史GPP患兒連續(xù)使用阿維A 13個(gè)月（至今仍繼續(xù)服藥中），累積用量為3 g，平均0.35 mg/(kg·d)；另1例7個(gè)月齡發(fā)病、無(wú)尋常性銀屑病病史GPP患兒連續(xù)使用阿維A 10個(gè)月（至今已停藥），累積用量為1.15 g，平均0.38 mg/(kg·d)，2例患兒除皮膚黏膜反應(yīng)外，均未發(fā)現(xiàn)肝酶及血脂升高、生長(zhǎng)障礙、韌帶鈣化、骨肥厚等不良反應(yīng)，生長(zhǎng)發(fā)育評(píng)估亦未見異常，進(jìn)一步證實(shí)阿維A治療兒童GPP短期及長(zhǎng)期使用的安全性較高。GPP病程遷延，病情反復(fù)。本組18例患兒總體復(fù)發(fā)率為50.0%，誘發(fā)因素以感染為主，占55.6%。值得注意的是復(fù)發(fā)者中有4例患兒（44.4%）于病情控制后自行停藥，復(fù)發(fā)間隔時(shí)間較規(guī)范用藥組短，是否與阿維A用藥時(shí)間短有關(guān)尚待進(jìn)一步研究。臨床上可待患兒病情控制后緩慢減量，在監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)的情況下以較小劑量維持治療。

【參 考 文 獻(xiàn)】

[1]Augey F, Renaudier P, Nicolas JF. Generalized pustular psoriasis (Zumbusch): a French epidemiological survey [J]. Eur J Dermatol, 2006, 16(6):669-673.

[2]de Oliveira ST, Maragno L, Arnone M, et al. Generalized pustular psoriasis in childhood [J]. Pediatr Dermatol, 2010, 27(4):349-354.

[3]Sugiura K, Takemoto A, Yamaguchi M, et al. The majority of generalized pustular psoriasis without psoriasis vulgaris is caused by deficiencyof interleukin-36 receptor antagonist [J]. J Invest Dermatol, 2013, 133(11):2514-2521.

[4]Li M, Han J, Lu Z, et al. Prevalent and rare mutations in IL-36RN gene in Chinese patients with generalized pustular psoriasis and psoriasis vulgaris [J]. J Invest Dermatol, 2013, 133(11):2637-2639.

[5]Ohkawara A(1998)To propose the diagnostic criteria for severity rating of pustular psoriasis. A Report of the MHW Investigation and Research Team in Specific and Rare Refractory Skin Diseases in 1997. Ministry of Health, Labor and Weffare, Tokyo. PP44-45.

[6]Carretero G, Ribera M, Belinchón I, et al. Guidelines for the use of acitretin in psoriasis. Psoriasis Group of the Spanish Academy of Dermatology and Venereology [J]. Actas Dermosifiliogr, 2013, 104(7):598-616.

[7]敖俊紅, 楊蓉婭. 兒童銀屑病 [J]. 實(shí)用皮膚病學(xué)雜志, 2012, 5(2):89-92.

[8]陶建鳳, 郭一峰, 陳仁貴. 兒童 Von Zumbusch性膿皰性銀屑病26例臨床分析 [J]. 臨床皮膚科雜志, 2005, 34(1):17-19.

[9]張立新, 馬琳. 阿維A治療12例兒童泛發(fā)性膿皰性銀屑病療效分析[J]. 臨床皮膚科雜志, 2007, 36(9):594-595.

（本文編輯 耿建麗）