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強(qiáng)化抗結(jié)核藥物治療對(duì)成人結(jié)核性腦膜炎預(yù)后的影響

Heemskerk AD, Bang ND, Mai NT, et al. Intensified Antituberculosis Therapy in Adults with Tuberculous Meningitis. N Engl J Med, 2016, 374(2):124-134.

背景 結(jié)核性腦膜炎往往是致命的。盡管早期應(yīng)用抗結(jié)核藥物治療及糖皮質(zhì)激素輔助治療可提高生存率，但仍有近1/3的患者死亡。本研究假設(shè)，強(qiáng)化抗結(jié)核藥物治療可以促進(jìn)腦內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的殺滅，并降低患者的死亡率。

方法 該研究為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，研究對(duì)象為臨床診斷為結(jié)核性腦膜炎的成年患者，包括部分并發(fā)人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)感染患者。研究共納入患者817例(包括349例并發(fā)HIV感染患者)，其中409例接受標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，408例接受強(qiáng)化治療方案。兩組患者在人口學(xué)特征、HIV感染、耐藥情況、結(jié)核性腦膜炎診斷分類(lèi)(明確、極為可能、可能、不太可能、其他情況)等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。所有患者均被送至指定的2家越南醫(yī)院，并接受標(biāo)準(zhǔn)口服抗結(jié)核藥物治療，包括：異煙肼(5 mg·kg-1·d-1，每天最多300 mg)、利福平(10 mg·kg-1·d-1)、吡嗪酰胺(25 mg·kg-1·d-1，每天最多2000 mg)和乙胺丁醇(20 mg·kg-1·d-1，每天最多1200 mg)，治療3個(gè)月，隨后改為利福平和異煙肼相同劑量口服6個(gè)月。既往接受抗結(jié)核藥物治療的患者在治療前3個(gè)月加用鏈霉素(20 mg·kg-1·d-1，每天最多1000 mg)治療。所有患者均在治療的前6～8周接受地塞米松聯(lián)合治療。強(qiáng)化治療以標(biāo)準(zhǔn)的9個(gè)月治療方案為基礎(chǔ)，在治療前2個(gè)月增加利福平(15 mg·kg-1·d-1)劑量并加用左氧氟沙星(20 mg·kg-1·d-1)聯(lián)合治療。對(duì)于耐異煙肼、利福平或者耐多藥患者，治療方案根據(jù)當(dāng)?shù)氐牟呗约八幬锩舾行栽囼?yàn)結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。HIV感染患者根據(jù)越南的策略接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療：入組前開(kāi)始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者延續(xù)原方案(若治療方案中包含藥物奈韋拉平，需調(diào)整為依非韋倫)；既往未接受治療的患者，在抗結(jié)核藥物治療2個(gè)月后開(kāi)始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。對(duì)于CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/μl的患者，給予復(fù)方新諾明(960 mg/d)進(jìn)行預(yù)防性治療。統(tǒng)計(jì)分析治療9個(gè)月內(nèi)的兩組患者死亡情況(主要指標(biāo))，及神經(jīng)功能障礙情況(次要指標(biāo))。

結(jié)果 在9個(gè)月的隨訪中，標(biāo)準(zhǔn)治療組114例及強(qiáng)化治療組113例患者死亡[風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)：0.94；95%CI:0.73～1.22；P=0.66]。在整體樣本及各個(gè)亞組[包括：意向治療數(shù)據(jù)集、符合方案數(shù)據(jù)集、意識(shí)障礙嚴(yán)重程度(英國(guó))醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)(MRC)分級(jí)、HIV感染、既往結(jié)核病病史、入組前是否接受抗結(jié)核藥物治療、耐異煙肼、耐利福平或耐多藥、結(jié)核性腦膜炎診斷分類(lèi)]中，兩組死亡率并未顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。除了癲癇發(fā)作(標(biāo)準(zhǔn)治療組11例，強(qiáng)化治療組23例，P=0.04)、視力損傷(標(biāo)準(zhǔn)治療組4例，強(qiáng)化治療組14例，P=0.02)，兩組的神經(jīng)功能障礙情況(小腦癥狀、單癱、偏癱、截癱、四肢癱、顱神經(jīng)麻痹、格拉斯哥昏迷評(píng)分≤2)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。導(dǎo)致治療中斷的不良事件總數(shù)兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(標(biāo)準(zhǔn)治療組64個(gè)，強(qiáng)化治療組95個(gè)，P=0.08)。

結(jié)論 強(qiáng)化抗結(jié)核藥物治療方案較之標(biāo)準(zhǔn)藥物治療方案，并不具有較高的存活率。

上海市肺科醫(yī)院 顧瑾 沙巍 編譯

(本文編輯：薛愛(ài)華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.08.016

2016-07-11)