林曉平, 孫金海

1.第二軍醫(yī)大學衛(wèi)生勤務學系軍隊健康管理學教研室，上?！?00433 2.第二軍醫(yī)大學基礎醫(yī)學部，上?！?00433

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·綜述·

非酒精性脂肪肝致病因素與健康管理策略

林曉平1,2, 孫金海1*

1.第二軍醫(yī)大學衛(wèi)生勤務學系軍隊健康管理學教研室，上海200433 2.第二軍醫(yī)大學基礎醫(yī)學部，上海200433

[關鍵詞]非酒精性脂肪肝病; 環(huán)境因素; 遺傳因素; 健康管理

Pathogenic factors and health management strategies of non-alcoholic fatty liver disease: recent progress

LIN Xiao-ping1,2, SUN Jin-hai1*

1.Department of Health Management, Faculty of Health Service, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China 2.College of Basic Medicine, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China

[Key Words]nonalcoholic fatty liver disease; environmental factors; genetic factors; health management

伴隨代謝性疾病如肥胖、糖尿病等在全球范圍內廣泛流行，非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)已成為全世界廣受關注的公共健康問題之一。據(jù)統(tǒng)計，當前全世界有10億NAFLD患者，在西方發(fā)達國家約有1/3的人口受到該疾病的困擾[1]。2009年發(fā)表的一項研究表明：我國約有15%的城鎮(zhèn)居民罹患NAFLD，預計在不久的將來，NAFLD將成為我國最常見的肝病[2]。NAFLD患者中約有10%～20%的個體將進展為非酒精性脂肪性肝炎，更有報道稱其進展為肝硬化的比率達16%[3]。在美國，非酒精性脂肪性肝炎相關的肝硬化是導致肝移植的第三大原因，并且呈逐年上升趨勢。專家預計，至2020年，非酒精性脂肪性肝炎相關的肝硬化將是導致肝移植的首位原因[4]。與其他許多導致肝硬化的肝臟疾病一樣，非酒精性脂肪性肝炎也會導致肝臟惡性腫瘤[5]。Ascha等[6]研究表明非酒精性脂肪性肝炎相關的肝硬化患者，在近3年的隨訪中，約有12．8%患者進展為原發(fā)性肝細胞癌。目前，我國尚缺乏NAFLD及非酒精性脂肪性肝炎導致原發(fā)性肝細胞癌的權威流行病學數(shù)據(jù)。

1非酒精性脂肪肝病流行特點

NAFLD的易感性呈種族差異。在美國，NAFLD患病率最高的是印度移民，按其患病率的高低依次為：拉美裔人，亞裔黃種人，白種人，患病率最低的是非裔美國人。在NAFLD患者中，進展為非酒精性脂肪性肝炎比率最高的是拉美裔，最低的是非裔。目前對NAFLD患病率及進展種族差異的原因并不清楚。一種可能的解釋是拉美裔美國人有更高的體質指數(shù)值及脂肪的堆積。由于遺傳物質導致的代謝種族差異也有可能是原因之一[7]。非裔移民的果糖吸收率遠低于印度移民，而果糖被認為是肝臟脂肪堆積的重要驅動因素。我國各民族由于遺傳因素、生活區(qū)域及飲食習慣的差異，NAFLD的患病率及進展過程也存在著民族差異。2009年一項針對烏魯木齊市健康體檢人群的調查表明[8]：漢族同維吾爾族比較，NAFLD的總患病率無明顯差別，在兩個民族中NAFLD的總患病率均隨著年齡增長而呈降低的趨勢，但兩民族人群中患NAFLD高峰年齡段是不一樣的，漢族人群中NAFLD患者年齡主要集中在30～40歲年齡段，其比例達26．43%；而維吾爾族人群以40～50歲年齡段的患病率最高，占整個維吾爾族NAFLD患者的31．71%。

2非酒精性脂肪肝病的致病因素

2.1環(huán)境因素NAFLD一度被認為是主要由環(huán)境因素導致的疾病，膳食結構和生活方式的改變是導致近年來NAFLD患病率一路攀升的重要原因。近年來由于城市生活的快節(jié)奏, 人們必須面臨并承受各方面壓力,迫使人們的生活方式做出改變。具體表現(xiàn)為戶外活動的時間逐漸減少，強度明顯減弱；而伏案工作的時間、操作電腦的時間、以車代步的時間逐漸增加。隨著生活水平的提高，特別是動物性食物攝入量的增加，導致外源性三酰甘油和糖攝入增加,導致內源性三酰甘油產生增多,造成體質量增加、高血糖、高脂血癥或者胰島素抵抗, 從而引發(fā)NAFLD。黃春明等[9]研究結果顯示NAFLD發(fā)病與年齡、腰圍、腰臀比、體質指數(shù)、血膽固醇水平相關。NAFLD患病率男性明顯高于女性,主要危險因素為不良的生活和工作方式[10]。

2.2遺傳因素盡管普遍認為環(huán)境因素是引發(fā)NAFLD的主要原因，研究者也逐漸意識到環(huán)境因素必須與遺傳易感性相互作用而促進NAFLD的發(fā)生與進展。事實上，目前已經有多項獨立研究表明NAFLD具有家族聚集性，特別是有研究表明高脂血癥患者及其有遺傳關系親屬的NAFLD患病率要明顯高于其配偶。這就說明膳食結構和生活方式并不是導致NAFLD的全部原因，遺傳因素在該疾病的發(fā)生和進展過程中也有著重要作用。

隨著近年組學技術的發(fā)展，已經有多個課題組發(fā)表了關于NAFLD的全基因組關聯(lián)分析數(shù)據(jù)。2008年Romeo等[11]發(fā)表了關于NAFLD的首個全基因組關聯(lián)分析研究。這項研究以2 111例美國普通人群作為研究對象，包含西班牙裔、非洲裔、歐洲裔人種。與正常對照組相比，NAFLD組發(fā)現(xiàn)了9 000余個非同義突變的單核苷酸多態(tài)性位點。脂肪滋養(yǎng)蛋白(patatin like phospholipase domain containing family member A3，PNPLA3)，位于22號染色體，其rs738409位點能影響其蛋白序列的編碼，進一步的研究結果表明其G 等位基因能增加肝臟組織脂質含量，并表現(xiàn)為較高的炎癥水平，攜帶G 等位基因純合子人群肝臟組織中脂質含量是不攜帶G 等位基因人群的2倍。歐洲裔美國人群的G 等位基因頻率較西班牙裔低，而非洲裔美國人則最低，這與各類人群肝組織中的脂質含量差異保持一致，即歐洲裔美國人肝組織中脂質含量較西班牙裔要低，而非洲裔美國人是最低的。這些結論在另一個全基因組關聯(lián)分析研究中得到證實，其以1 000余個經過組織病理學證實為NAFLD的人群為研究對象，發(fā)現(xiàn)共有6個單核苷酸位點的多態(tài)性與肝臟脂質含量、肝酶學水平相關[12]。

2.3 表觀遺傳學因素表觀遺傳學是研究不涉及DNA 序列改變，并可以在發(fā)育和細胞增殖過程中穩(wěn)定傳遞的基因表達的改變，主要包括有DNA 甲基化、組蛋白翻譯后修飾、非編碼RNA調控和RNA編輯等。近年來，表觀遺傳學改變在疾病發(fā)生以及進展過程中的作用受到人們的廣泛關注。

隨著NAFLD相關研究的深入，越來越多的證據(jù)表明在NAFLD進展的過程中能量代謝相關基因的表觀遺傳修飾變化至關重要。最近研究結果顯示編碼NADH6脫氫酶基因的啟動子區(qū)域DNA甲基化修飾水平與NAFLD的嚴重程度密切相關[13]，其修飾水平越高，NAFLD越嚴重。位于葡萄糖轉運蛋白4啟動子區(qū)域CpG島甲基化修飾增高可抑制該基因的表達，從而促進脂肪細胞的分化[14]。可見，脂肪代謝通路中關鍵基因啟動子區(qū)域的DNA甲基化修飾改變可引起相關基因的表達量發(fā)生改變，在高脂飲食等環(huán)境因素導致肝臟細胞中脂肪沉積過程中發(fā)揮重要作用[15-18]。受此類機制調控的基因還包括有：細胞色素C亞單位7A多肽1(COXTA1)、過氧化物酶體增殖物活化受體γ共激活因子-1α(PGC-1α)及煙酰胺腺嘌呤二核苷酸脫氫酶(NDUFB)6和葡萄糖激酶。此外，在NAFLD患者的肝組織中存在多種microRNA的異常表達。肝臟組織中特異性高表達的miR-122在病毒感染導致的慢性肝炎、NAFLD、原發(fā)性肝細胞癌等肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中有重要調控作用。最近的研究表明NAFLD患者肝臟組織中miR-122表達水平明顯升高，提示miR-122可能參與了肝臟脂類代謝過程中，與NAFLD發(fā)生進展過程密切相關[19]。近期國內學者發(fā)現(xiàn)組蛋白/非組蛋白去乙酰化酶SIRT1在NAFLD中的新機制[20]，SIRT1活性部分缺失的情況下，正常飲食即可導致SIRT1+/-小鼠肝臟出現(xiàn)明顯脂肪堆積。其機制研究表明SIRT1+/-小鼠肝臟的脂質合成明顯高于野生型小鼠，且SIRT1+/-小鼠肝臟中炎癥明顯增強。

3非酒精性脂肪肝病的健康管理策略

NAFLD相關的危險因素很多，盡管遺傳突變及表觀遺傳修飾會增加某些人群的易感性，但目前的健康管理還是從生活方式等環(huán)境因素進行干預。主張通過合理膳食、節(jié)制飲酒、增加運動、控制體質量、治療糖尿病及脂質代謝等疾病，避免肝毒性藥物等健康管理措施，使早期NAFLD得到改善。針對NAFLD的健康管理策略主要體現(xiàn)在以下4個方面。

3.1認知分為集體教育和單人教育，重點講解NAFLD的病因、癥狀、良惡性預后以及NAFLD與飲食、運動、生活方式等因素的關系，使易感者對該疾病的病因、癥狀、危害等方面有充分認識。

3.2飲食NAFLD患者一般從事輕度體力活動，其熱能的供應不宜過高，每日每公斤體質量可供給30～35 kcal熱能。而對于肥胖的NAFLD患者，更應該嚴格控制其熱能的攝入，每日每公斤體質量供應20～25 kcal熱能以達到控制和減輕體質量的目的。注意各類營養(yǎng)物的比例，碳水化合物提供的能量占總能量的60%～70%。嚴格控制高膽固醇和高脂肪食物的攝入量，以全天食物和烹調油所供給的脂肪總量不超過40 g為標準，并且盡量食用植物油，減少動物脂肪的攝入。提高優(yōu)質蛋白質的攝入，有助于肝細胞的修復和再生。另外，注意適量補充維生素、礦物質和膳食纖維、水，以促進和維持正常代謝。

3.3運動增加運動量，目前認為運動是燃燒脂肪最好最健康的方式?？茖W的有氧運動鍛煉可促進糖類、脂肪物質的代謝，可防止甚至減退肝細胞中脂肪的堆積。然而有氧運動的方式和強度應注意根據(jù)個人的實際情況而定，一般認為運動的強度以運動時脈搏為100～160 次/min，運動持續(xù)的時間在20～30 min，運動后的疲勞感20 min內消退為宜。

3.4藥物積極治療糖尿病及脂質代謝等疾病，避免肝毒性藥物的使用。

4結語

隨著生活水平的提高和生活方式的改變，與飲-環(huán)境-遺傳密切相關的NAFLD的發(fā)病率呈上升趨勢，與非酒精性脂肪性肝炎相關的肝硬化、原發(fā)性肝細胞癌的發(fā)病率也隨之升高。NAFLD發(fā)展為肝硬化甚至原發(fā)性肝細胞癌，是一個漫長、隱匿的過程，目前對其致癌機制的認識還有待深入。在全民中普及防治知識并推廣各種切實可行的健康管理措施，可能是當前綜合預防NAFLD、控制NAFLD流行的重要戰(zhàn)略步驟。

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[本文編輯]葉婷，賈澤軍

[中圖分類號]R 193.2

[文獻標志碼]A

[作者簡介]林曉平, 中級實驗師. E-mail:xiaolin714714@126.com*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-81870913，E-mail: sunjinhai2003@sina.com

[收稿日期]2015-12-20[接受日期]2016-03-01