向繼紅， 李 俊

綜述與講座

肥胖與結(jié)直腸癌預(yù)后關(guān)系的研究進(jìn)展

向繼紅， 李 俊

隨著生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，肥胖人群在世界范圍內(nèi)廣泛增加，與此同時(shí)，結(jié)直腸癌發(fā)病率也急劇升高，人們已經(jīng)普遍認(rèn)識(shí)到肥胖是結(jié)直腸癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。但是，肥胖是否影響結(jié)直腸癌預(yù)后，各項(xiàng)研究結(jié)果卻不一致。結(jié)直腸癌的篩查、早期診斷(腸鏡、影像學(xué)檢查、結(jié)直腸癌腫瘤標(biāo)記物等)、分期(TNM分期)、治療策略(內(nèi)外科綜合治療)的細(xì)致改進(jìn)以及預(yù)后標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)及應(yīng)用已顯著的改善了結(jié)直腸癌的預(yù)后。目前，結(jié)直腸癌患者在確診后，超過65%的患者生存期超過了5年，結(jié)直腸癌的預(yù)后影響因素中，臨床病理學(xué)因素最為重要，近年來一些研究發(fā)現(xiàn)可以改變預(yù)后的因素，包括肥胖、肥胖相關(guān)炎癥、代謝紊亂，該文就肥胖與結(jié)直腸癌預(yù)后的關(guān)系展開論述。

結(jié)直腸癌； 肥胖； 體質(zhì)量指數(shù)

全世界超重和肥胖的發(fā)病率在近幾十年逐步提高，尤其在高收入國(guó)家。根據(jù)2005年世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)，全球有2000萬(wàn)5歲以下兒童和16億成人(≥15歲)超重，4億成人患有肥胖。世界衛(wèi)生組織預(yù)言，到 2015年，成人中將有23億超重和7億肥胖患者。超重、肥胖和一些嚴(yán)重影響健康的疾病相關(guān)，如Ⅱ型糖尿病、血脂異常、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等。

目前測(cè)量肥胖的方法主要應(yīng)用的有兩種：(1)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)是最常用的方法，BMI=體重(kg)/身高(m2)。WHO規(guī)定25 kg/m2≤BMI< 30 kg/m2超重，BMI≥30 kg/m2為肥胖[1]；(2)內(nèi)臟脂肪面積：用CT掃描第四、五腰椎水平，正常情況下內(nèi)臟脂肪面積≤130 cm2，此標(biāo)準(zhǔn)可用于診斷腹型肥胖，誤差較小。本文主要采用BMI指數(shù)作為肥胖指標(biāo)。

1 肥胖與結(jié)直腸癌預(yù)后

近年來，有關(guān)肥胖與癌的關(guān)系的研究顯示，因肥胖而使患病率、死亡率增高的癌癥有乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、膽囊癌、腎癌、食管癌等[2-3]。BIANCHINI等[4]于2002年發(fā)表于Lancet Oncology的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與 BMI≤22 kg/m2組相比，BMI≥28.5 kg/m2組結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)男性增高1.6倍，女性增高1.3倍。

肥胖不僅與結(jié)直腸癌發(fā)生相關(guān)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)肥胖(BMI≥30 kg/m2)對(duì)結(jié)直腸癌的預(yù)后存在不利影響[5-6]。DIGNAM等[7]對(duì)4 288例結(jié)腸癌患者包括Dukes B期患者(T3～4N0M0)和Dukes C期患者(T1～4N1～3M0)進(jìn)行3～5年隨訪，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌患者中超胖者(BMI≥35 kg/m2)復(fù)發(fā)或再發(fā)新結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性較正常體重者(BMI：18.5～24.9 kg/m2)高(HR=1.38，95%CI1.10～1.73)，肥胖患者死于結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)也較超重患者(BMI≥25 kg/m2)高。MEYERHARDT等[8]研究發(fā)現(xiàn)，女性直腸癌患者(Ⅱ期和Ⅲ期)在確診時(shí)伴有BMI≥30 kg/m2，其死于直腸癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是BMI<30 kg/m2的女性患者的2倍(95%CI:1.07～1.67)，與之相比，男性結(jié)腸癌患者(Ⅱ期、Ⅲ期)在確診時(shí)伴有BMI≥30 kg/m2者發(fā)生原位復(fù)發(fā)的幾率相對(duì)于BMI<30 kg/m2者高。另外，HAYDON等[9]對(duì)526例確診為結(jié)腸癌患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示患者體重每增10 kg，其死于結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增高1.33倍。

關(guān)于肥胖對(duì)結(jié)直腸癌預(yù)后的影響存在不同的結(jié)論。NIKIFOROS等[10]研究提示，腫瘤分期是直腸癌術(shù)后無(wú)病生存期和總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.01)，盡管肥胖增加了腫瘤切除的難度，但是肥胖卻不會(huì)影響直腸癌TME后的預(yù)后。LINEBARGER等[11]研究認(rèn)為，肥胖并不影響淋巴結(jié)的檢出，從而不會(huì)對(duì)患者預(yù)后判斷造成影響。CHERN等[12]通過對(duì)T3/4和(或)N1的596例直腸癌患者術(shù)后生存期進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)肥胖(BMI≥30)只延長(zhǎng)手術(shù)操作時(shí)間和住院周期，但是對(duì)直腸癌術(shù)后長(zhǎng)期生存無(wú)影響。MEYERHARDT等[13]通過對(duì)1 053例結(jié)腸癌患者(Ⅲ期)進(jìn)行Cohort研究，其結(jié)果顯示BMI和體重改變與增加結(jié)腸癌患者復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著聯(lián)系。相關(guān)研究也得出了類似結(jié)論[14]。

2 肥胖影響結(jié)直腸癌預(yù)后的可能機(jī)制

眾多國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道超重和肥胖增加多種癌的危險(xiǎn)性，如前列腺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌(絕經(jīng)后期)、腎癌、膽囊癌等。肥胖導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的可能機(jī)制有：

(1)胰島素抵抗。WATKINS等[15]的體外實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了結(jié)直腸組織存在胰島素受體，胰島素抵抗者的血清胰島素濃度增高，高濃度胰島素與結(jié)直腸胰島素受體結(jié)合，發(fā)生一系列變化，從而導(dǎo)致結(jié)直腸癌。但是，該實(shí)驗(yàn)只能說明胰島素抵抗可能能導(dǎo)致結(jié)直腸癌，但胰島素抵抗是否增加結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍需要相關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)。MCKEOWN-ESSEN[16]與GIOVANNUCCI[17]提出了胰島素抵抗-結(jié)腸癌假設(shè)，認(rèn)為胰島素抵抗以及高胰島素血癥可引發(fā)各種惡性腫瘤。

(2)與肥胖相關(guān)的慢性炎癥。ESPOSITO等[18]研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者血清中TNF、IL-6、炎性因子及C反應(yīng)蛋白升高，從而認(rèn)為脂肪以及葡萄糖的過度堆積導(dǎo)致了體內(nèi)形成促炎及氧化環(huán)境，進(jìn)而導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)生。MCMILLAN等[19]報(bào)道術(shù)前C-反應(yīng)蛋白(CRP)≥10 mg/L與總死亡率(HR=2.63，95%CI：1.42～4.88)和腫瘤特異性死亡率(HR=3.47，95%CI：1.59～7.60)顯著相關(guān)，CHAN等[20]報(bào)道抗炎治療，特別是服用阿司匹林，有助于提高結(jié)直腸癌患者生存率。另外，近期發(fā)現(xiàn)脂肪酸合酶(FASN)是肥胖影響結(jié)直腸癌預(yù)后的一個(gè)因素。OGINO等[21]等通過大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，超重及肥胖患者(BMI≥27.5 kg/m2)的FASN過度表達(dá)可能導(dǎo)致不良的預(yù)后，但該實(shí)驗(yàn)指出，非肥胖患者FASN高表達(dá)卻能改善預(yù)后。

3 討論

肥胖似乎與結(jié)直腸癌的預(yù)后有某種聯(lián)系，有以下幾個(gè)可能的原因?qū)е陆Y(jié)論的不一致：

(1)測(cè)量肥胖方法的選擇 BMI是肥胖的粗略估計(jì)方式，其缺點(diǎn)在于沒有把脂肪分布納入考慮范圍。中心型肥胖被認(rèn)為與代謝紊亂關(guān)系更為密切[21]，但相關(guān)研究使用CT評(píng)估內(nèi)臟脂肪分布，發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟肥胖與不良預(yù)后息息相關(guān)[5]。故對(duì)肥胖的判斷在將來的研究中應(yīng)該采取多種判斷方法，或許可以更加精確的研究肥胖與結(jié)直腸癌發(fā)病及預(yù)后的關(guān)系。

(2)肥胖、機(jī)體缺乏鍛煉、飲食攝入三者之間的相互影響導(dǎo)致在研究中不能完全將這三者完全獨(dú)立進(jìn)行研究和比較，從而很大程度上影響研究結(jié)果。HAYDON等[9]報(bào)道結(jié)直腸癌確診后和治療期間積極進(jìn)行身體鍛煉的患者，相對(duì)于不進(jìn)行身體鍛煉的患者，腫瘤復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)都明顯下降。另外，飲食因素與肥胖密切相關(guān)，可能影響到肥胖與結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)和生存的關(guān)系，從而干擾研究結(jié)果。西方飲食的特點(diǎn)是高熱量、高脂肪、高糖、高蛋白，而東方飲食則主要是高纖維。在發(fā)病前、治療期間以及治療后，主要攝取西方飲食的患者總死亡率明顯上升[13]。

綜上所述，結(jié)直腸癌患者數(shù)量龐大，但預(yù)后卻不盡相同，在過去十幾年內(nèi)，結(jié)直腸癌特異性預(yù)后標(biāo)記物使得結(jié)直腸癌早發(fā)現(xiàn)、早診斷以及更好判斷復(fù)發(fā)有了長(zhǎng)足的進(jìn)展，如KRAS、EGFR、MSI、CEA、Ca199等，加之影像學(xué)如CT、MRI，腸鏡檢查及活檢，對(duì)結(jié)直腸癌的診斷及預(yù)后判斷都有極大的幫助，但這些檢查方法只能診斷疾病，卻不能指導(dǎo)醫(yī)生和患者采取措施改善預(yù)后。肥胖是一個(gè)可以改變的結(jié)直腸癌危險(xiǎn)因素，可以通過減肥手段消除。不斷增加的肥胖患者與不斷增加的結(jié)直腸癌患者復(fù)發(fā)/死亡率，從中我們可以推測(cè)肥胖與不良預(yù)后可能存在某種聯(lián)系。要進(jìn)一步研究肥胖與結(jié)直腸預(yù)后的關(guān)系，有必要進(jìn)行嚴(yán)格的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其結(jié)論能夠更好的指導(dǎo)肥胖患者改善預(yù)后。

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610081 四川 成都，成都大學(xué)附屬醫(yī)院 普外科

向繼紅，女，本科，護(hù)士，研究方向：結(jié)直腸癌的診斷和護(hù)理，E-mail: 250020293@qq.com

李 俊，男，主治醫(yī)師，研究方向：結(jié)直腸癌的診斷和治療，E-mail:junl_paper@sina.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2016.01.015

1674-4136(2016)01-0051-03

2015-07-07][本文編輯：李筱蕾]