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(南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南 衡陽(yáng) 421001)

·文獻(xiàn)綜述·

硫化氫供體生物學(xué)作用研究進(jìn)展

羅邦，游詠*

(南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南 衡陽(yáng) 421001)

硫化氫(H2S)在以往被認(rèn)為是一種具有強(qiáng)烈臭雞蛋氣味的無(wú)色有毒氣體。然而現(xiàn)在，它繼一氧化氮和一氧化碳之后成為了第3種內(nèi)源性信號(hào)氣體遞質(zhì)，充當(dāng)著神經(jīng)調(diào)質(zhì)和神經(jīng)保護(hù)劑作用。最近幾年，新的硫化氫供體，也可以稱為衍生物，在硫化氫的基礎(chǔ)上，發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用。本文綜述了這些新的硫化氫供體的生物學(xué)作用研究進(jìn)展。

硫化氫供體； 神經(jīng)保護(hù)； 抗氧化； 抗炎； 含硫結(jié)構(gòu)

眾所周知，硫化氫(H2S)是一種帶有強(qiáng)烈臭雞蛋氣味的無(wú)色有毒氣體。但近年來(lái)的研究表明，它也是一種新型的氣體信號(hào)分子和細(xì)胞保護(hù)劑[1]。內(nèi)源性硫化氫的產(chǎn)生已經(jīng)確定有3種關(guān)鍵酶參與：胱硫醚-β-合酶(cystathionine-β-synthase,CBS)、胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionine-γ-lyase,CSE)和3-巰基丙酮酸硫基轉(zhuǎn)移酶/半胱氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(3-mercaptopyruvate sulfur transferase with cysteine aminotransferase，3-MST/CAT)[2-3]。在一般情況下，硫化氫毒性的水平是在毫摩爾范圍內(nèi)，而生理水平的硫化氫是在微摩爾范圍(50～160 μmol/L)，生理水平硫化氫對(duì)人體有著多種保護(hù)作用，如：抗氧化[4-5]、抗炎[6]、神經(jīng)保護(hù)[7-8]等。在早期對(duì)硫化氫的研究中，一般是以硫氫化鈉作為硫化氫的供體來(lái)研究硫化氫的生物學(xué)作用，硫氫化鈉溶解于水可以在短時(shí)間內(nèi)釋放大量的硫化氫氣體，但這種特點(diǎn)逐漸顯示出一定的弊端[9]。近幾年發(fā)現(xiàn)了一些新的硫化氫供體，它們是一個(gè)含硫結(jié)構(gòu)(ADT-OH)與不同藥物的母體相連接組成的復(fù)合物，也可以稱為這些藥物的衍生物。這種新的供體在體內(nèi)緩慢的釋放硫化氫，展現(xiàn)出許多硫氫化鈉所達(dá)不到的效果。本文綜述了這些新的硫化氫供體的生物學(xué)作用研究進(jìn)展。

1 非甾體抗炎藥衍生物

1.1阿司匹林衍生物(S-aspirin) 阿司匹林是一種非甾體抗炎藥，其衍生物S-aspirin是在母體結(jié)構(gòu)上引入含硫結(jié)構(gòu)(ADT-OH)，能釋放硫化氫，從而可作為硫化氫的供體，該物質(zhì)可能兼具其母體阿司匹林和產(chǎn)物硫化氫的一些作用。近幾年發(fā)現(xiàn)S-aspirin在大鼠抗炎、心血管保護(hù)及神經(jīng)保護(hù)方面起到了很好的效果。

S-aspirin能夠抑制血栓素活性和降低6-酮前列腺素水平，從而起到降低大鼠體內(nèi)血栓素水平和抗炎的作用。另外，S-aspirin在氧化還原反應(yīng)中也起到一定的作用。它能通過(guò)促進(jìn)谷胱甘肽(glutathione，GSH)的形成、增加血紅素加氧酶-1(Heme oxygenase-1，HO-1)啟動(dòng)子的活性、降低8-異前列腺素的水平來(lái)對(duì)抗氧化還原反應(yīng)失衡，從而對(duì)胃腸道黏膜起到保護(hù)作用[10]。其他研究也證明，GSH在對(duì)胃腸道的保護(hù)作用中起到非常重要的作用。S-aspirin增加GSH的機(jī)制可能是通過(guò)增加GSH的前體半胱氨酸的含量，并且抑制能夠使GSH降解的r-GT酶。但是，S-aspirin并不增加GSH的另一種前體高同型半胱氨酸在大鼠血液和器官的含量[11]。在心血管系統(tǒng)方面，S-aspirin能夠?qū)勾笫驡SH下降誘導(dǎo)的心血管的病理改變。GSH的下降會(huì)導(dǎo)致收縮壓上升、血管內(nèi)皮舒張功能的減退、加重心臟缺血/再灌注中心肌的損傷，因S-aspirin能夠?qū)笹SH下降，所以在血管內(nèi)皮障礙、高血壓、心肌損傷惡化這3個(gè)方面都可以起到保護(hù)作用[12]。在神經(jīng)系統(tǒng)方面，脂多糖能夠激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，然后釋放促炎因子和有毒自由基，最終導(dǎo)致神經(jīng)性炎癥。S-aspirin可以抑制腫瘤壞死因子、白介素-6、亞硝酸根離子的釋放，增加受損細(xì)胞的活力來(lái)達(dá)到對(duì)抗神經(jīng)性炎癥的作用[13-14]。據(jù)此可以看出，S-aspirin在胃腸道黏膜、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)炎癥方面具有其獨(dú)特的保護(hù)作用，而這些生物學(xué)作用能夠有望應(yīng)用于臨床，代替?zhèn)鹘y(tǒng)藥物發(fā)揮更好的療效。

1.2雙氯芬酸衍生物(S-diclofenac) 雙氯芬酸本身是一種抗炎藥，S-diclofenac是把一個(gè)能夠釋放硫化氫的含硫結(jié)構(gòu)(ADT-OH)通過(guò)脂鍵與雙氯芬酸連接起來(lái)的復(fù)合物，既具備母體的一些效用，又展現(xiàn)出新的其母體不具備的效果。近幾年研究了它在抗炎、心血管系統(tǒng)方面的一些作用。

多項(xiàng)研究表明，S-diclofenac在大鼠中具有很好的抗炎效果和胃腸道安全性[15]。在角叉菜膠誘導(dǎo)大鼠后肢水腫的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)S-diclofenac能夠抑制環(huán)氧合酶(cox-1、cox-2)的活性，從而導(dǎo)致了前列腺素的合成減少，阻止白細(xì)胞向正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附，并且能夠抑制髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)的活性，減少中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)。從而發(fā)揮抗炎效果，減輕大鼠后肢的水腫嚴(yán)重性，并且不損傷胃腸道[16-17]。在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，脂多糖誘導(dǎo)炎癥導(dǎo)致大鼠內(nèi)毒性休克中，S-diclofenac的這種抗炎效果也被證明了非常有效[15]。在心血管系統(tǒng)的研究中，發(fā)現(xiàn)S-diclofenac能夠增加大鼠血管平滑肌細(xì)胞的凋亡率，減少異步化細(xì)胞有絲分裂的指數(shù)，從而抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖。這種作用可能在血管閉塞性疾病中起到保護(hù)作用，例如：血管成形術(shù)后再狹窄，動(dòng)脈粥樣硬化[18]。在兔離體心臟缺血/再灌注實(shí)驗(yàn)中，S-diclofenac減輕了缺血/再灌注造成的損傷，這種保護(hù)作用可能和增加了還原性谷胱甘肽的生成及KATP通道的開放有關(guān)[19]。雙氯芬酸本身是一種抗炎藥，但具有損傷胃腸黏膜的副作用，S-diclofenac既能保護(hù)胃腸道又具備強(qiáng)力的抗炎效果，并且在血管閉塞性疾病中有獨(dú)特保護(hù)作用，減輕缺血/再灌注損傷，這些表明S-diclofenac能夠成為在發(fā)揮其抗炎和心血管保護(hù)的同時(shí)，又具備更小副作用的一種新藥，然而這有待更進(jìn)一步的臨床研究。

1.3馬沙拉嗪衍生物(ATB-429) 馬沙拉嗪是一種治療慢性結(jié)腸炎藥物柳氨磺吡啶的主要原料，其本身也具有相似的治療作用。其衍生物ATB-429具有含硫結(jié)構(gòu)(ADT-OH)，亦可作為硫化氫的供體，近年來(lái)主要研究了它在大鼠炎癥性腸病方面的治療效果。

研究發(fā)現(xiàn)，ATB-429能夠減少結(jié)腸組織粒細(xì)胞的浸潤(rùn)和抑制各種抗炎因子mRNA的表達(dá)，減輕了大腸炎的嚴(yán)重程度，在大腸炎的大鼠中展現(xiàn)出很強(qiáng)的抗炎效果[20]。另一方面，ATB-429能夠降低結(jié)腸炎后大鼠內(nèi)臟敏感性和痛知覺。在結(jié)腸炎后大鼠，結(jié)直腸擴(kuò)張能夠?qū)е峦从X超敏反應(yīng)，ATB-429可以抑制結(jié)直腸擴(kuò)張誘導(dǎo)的超敏性，起到鎮(zhèn)痛作用。但是，這種鎮(zhèn)痛作用可以被KATP通道的抑制劑格列本脲逆轉(zhuǎn)，說(shuō)明ATB-429的鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制和KATP通道有關(guān)[20-21]?？梢钥闯鯝TB-429比傳統(tǒng)治療炎癥性腸病的藥物具有更強(qiáng)的抗炎效果，并且具有降低結(jié)腸炎后大鼠內(nèi)臟敏感性和痛知覺的獨(dú)特作用，表明ATB-429可能成為新的治療炎癥性腸病的藥物。

1.4萘普生衍生物(ATB-346) 眾所周知，萘普生具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛的作用，主要應(yīng)用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。ATB-346是把含硫結(jié)構(gòu)(ADT-OH)與萘普生相連接的復(fù)合物，近年來(lái)的研究比較了ATB-346和萘普生的抗炎效果和毒副作用。

在角叉菜膠引起大鼠滑膜炎的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)有效劑量的ATB-346和萘普生都能減少水腫和疼痛評(píng)分，觸覺異常性疼痛同樣被兩個(gè)藥物抑制，兩者具有相似的抗炎效果[22]。但在患有關(guān)節(jié)炎的大鼠中，ATB-346和萘普生相比表現(xiàn)出更快的抗炎效果[23]。在毒副作用方面，ATB-346不會(huì)損傷胃腸道，甚至可以促進(jìn)預(yù)先存在的胃潰瘍的愈合，而萘普生會(huì)增加胃腸道的損傷[22-23]。ATB-346雖然在抗炎效果上與萘普生無(wú)明顯差異，但其能縮短發(fā)揮藥效的時(shí)間，在短時(shí)間內(nèi)減輕風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的痛苦，最重要的一點(diǎn)，相比萘普生，ATB-346不僅不會(huì)損傷胃腸道，而且還有一定的保護(hù)作用。所以，在治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎方面，ATB-346可能替代萘普生這一類傳統(tǒng)的抗炎藥。

2 GYY4137

GYY4137是一種新的水溶性的能夠緩慢釋放硫化氫的復(fù)合物，其內(nèi)含有一個(gè)嗎啉結(jié)構(gòu)。

近年來(lái)研究表明它在炎癥和心血管系統(tǒng)方面具有很好的療效。脂多糖能夠誘導(dǎo)炎癥形成，GYY4137能夠抑制促炎因子(白介素-6、腫瘤壞死因子、前列腺素、一氧化氮)的形成，并且促進(jìn)抗炎因子(白介素-10)的合成，從而起到抑制脂多糖誘導(dǎo)的炎癥。這種抗炎效果不僅和GYY4137生成硫化氫的濃度有關(guān)，還和硫化氫的生成率有關(guān)，最后得出藥物在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)釋放少量的硫化氫比短時(shí)間釋放大量的硫化氫具有更好的抗炎效果[24]。GYY4137具有抗小鼠血栓形成和調(diào)節(jié)血栓形成的作用，這種作用是通過(guò)干擾血小板活化和黏附分子介導(dǎo)的血小板聚集來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在抗高血壓病方面，GYY4137也有一定的療效。它能開放大鼠血管平滑肌KATP通道使血管舒張，導(dǎo)致血壓持續(xù)下降，從而對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠進(jìn)行慢性治療，并且對(duì)心臟的收縮力/率無(wú)直接影響[25]。GYY4137通過(guò)其緩慢釋放硫化氫這一特性，可以表現(xiàn)出更好的抗炎效果，并且同時(shí)具有抗血小板和降血壓的雙重作用，這種作用在心腦血管疾病的治療和預(yù)防中具有重要的意義。可以認(rèn)為，GYY4137將是一個(gè)探討硫化氫在心血管系統(tǒng)的生物學(xué)意義這方面十分有用的工具，并且對(duì)開發(fā)藥物緩釋劑型有很重的提示作用。

3 拉坦前列素衍生物(ACS67)

拉坦前列素是一種無(wú)活性但能迅速滲透到角膜里的物質(zhì)，在角膜和血漿中可水解為具有活性的游離酸。它能增加房水通過(guò)眼角素層的流出量，用藥量小，但促進(jìn)房水流出量大，藥液能滲透到眼球上睫脈絡(luò)膜上層，具有良好降眼壓效果。ACS67是把一個(gè)含硫結(jié)構(gòu)(ADT-OH)與拉坦前列素相連接構(gòu)成的復(fù)合物。

近年來(lái)主要研究了ACS67在神經(jīng)保護(hù)方面的作用。ACS67能夠減少大鼠視網(wǎng)膜缺血/再灌注所造成的損傷，另外在對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC-5)的培養(yǎng)中，發(fā)現(xiàn)ACS67抑制氧化應(yīng)激對(duì)RGC-5細(xì)胞的毒性，從而得出ACS67減輕了缺血/再灌注對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷[26]。以上結(jié)果表明ACS67比拉坦前列素具有更好的降眼壓效果，有望成為治療青光眼的新型藥物。

4 西地那非衍生物(ACS6)

西地那非即偉哥，用于治療勃起功能障礙以及早泄，對(duì)于勃起功能減退與早泄有非常顯著的改善。ACS6是把一個(gè)含硫結(jié)構(gòu)(ADT-OH)與西地那非相連接構(gòu)成的復(fù)合物。

有研究表明ACS6能夠抑制豬肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞NADPH氧化酶的活性，導(dǎo)致超氧化物含量的減少，并且能夠提高內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)CGMP的含量，這種作用可以被蛋白激酶A(PKA)或蛋白激酶G(PKG)的阻斷劑阻斷。根據(jù)這種作用可以推測(cè)ACS6在急性呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)中可以起到保護(hù)作用[27-28]。在對(duì)高血壓大鼠的研究中也發(fā)現(xiàn)ACS6能夠抑制丁硫氨酸亞礬胺(BSO)誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激。在對(duì)兔離體海綿體組織的研究中證實(shí)，ACS6可以使5型磷酸二酯酶(Phosphodiesterase type 5，PDE5)的含量下降，而PDE5能夠抑制NO/cGMP通路造成海綿體平滑肌松弛和陰部動(dòng)脈舒張障礙導(dǎo)致勃起障礙[29]。因此推測(cè)ACS6有望成為治療勃起功能障礙(ED)的新藥，并且由于其在西地那非的基礎(chǔ)上增加了含硫結(jié)構(gòu)，同時(shí)對(duì)于患有急性呼吸窘迫綜合征的患者具備很好的治療作用。

5 左旋多巴衍生物(ACS84)

左旋多巴又名左多巴，為抗震顫麻痹藥。適用于原發(fā)性震顫麻痹癥及非藥原性震顫麻痹綜合征。ACS84是通過(guò)酰胺鍵把一個(gè)含硫結(jié)構(gòu)(ADT-OH)與左旋多巴相連接構(gòu)成的復(fù)合物，它具備多種生物學(xué)作用，特別是在神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)方面。

最近在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的研究表明ACS84能夠抑制單胺氧化酶-B(Monoamine oxidase B，MAO-B)起到抗氧化的作用，同時(shí)也能抑制促炎因子(腫瘤壞死因子、白介素-6、亞硝酸根離子)的釋放而起到抗炎的作用，但是ACS84不減少細(xì)胞中環(huán)氧化酶-2(Cyclooxygenase-2，cox-2)的表達(dá)[30]。在抗神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞毒性方面，發(fā)現(xiàn)ACS84能夠增加腦內(nèi)谷胱甘肽和多巴胺的量，在用β-淀粉蛋白誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的毒性實(shí)驗(yàn)中，ACS84能夠增加β-淀粉蛋白處理過(guò)的細(xì)胞的活性，并且還能防止線粒體膜電位的丟失，從而起到神經(jīng)保護(hù)作用[31]。ACS84不但具備左旋多巴的抗震顫麻痹作用，還具備特有的抗炎作用，最重要的是在神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用。這些作用表明ACS84有潛在的治療神經(jīng)退行性疾病的可能。

6 前景與展望

這些新的能夠釋放出硫化氫的化合物(硫化氫供體)如：非甾體抗炎藥衍生物、GYY4137、拉坦前列素衍生物、西地那非衍生物及左旋多巴衍生物都是同時(shí)具備其母體藥物本身的療效和硫化氫的生物學(xué)作用，這些硫化氫供體不僅能夠在一定程度上減弱其母體藥物的毒副作用，還能強(qiáng)化母體藥物本來(lái)具備的效能，同時(shí)因?yàn)檫@種化合物能夠釋放出硫化氫，所以還能發(fā)揮出一些其母體藥物不具備的作用。未來(lái)，期望能夠把含硫結(jié)構(gòu)(ADT-OH)與更多的藥物相連接構(gòu)成具備更好療效的復(fù)合物，但關(guān)于它們?nèi)绾伟l(fā)揮生物學(xué)作用的具體機(jī)制有待深入研究。進(jìn)一步闡明這些化合物如何釋放硫化氫和探討怎樣應(yīng)用于臨床，為臨床用藥提供更好更多的選擇。

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2015-11-15

湖南省級(jí)科技計(jì)劃項(xiàng)目(2015SK20462).

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朱雯霞)