張 芳 張錫寶

·綜述·

角蛋白魚鱗病研究進(jìn)展

張 芳1張錫寶2

角蛋白魚鱗病即由角蛋白基因缺陷所致的魚鱗病，其致病基因主要是角蛋白1、角蛋白2和角蛋白10基因。本文詳細(xì)介紹了先天性大皰性魚鱗病樣紅皮病和Siemens大皰性魚鱗病基因突變的遺傳學(xué)特點(diǎn)和基因型與臨床表型的關(guān)系，以及另外四種少見角蛋白魚鱗病的臨床特征及基因遺傳學(xué)特點(diǎn)。

角蛋白； 魚鱗病

2009年世界魚鱗病大會將所有因角蛋白基因缺陷引起的魚鱗病全部歸類為角蛋白魚鱗病(Keratinopathic ichthyoses,KPI)，主要包括先天性大皰性魚鱗病樣紅皮病(Congenital bullous ichthyosiform erythroderma,BCIE)和Siemens大皰性魚鱗病(ichthyosis bullosa of Siemens,IBS)兩大類，另外還有一些少見的類型，如環(huán)狀表皮松解性魚鱗病(Annular epidermolytic ichthyosis，AEI)，Curth-Macklin型豪豬狀魚鱗病(IHCM)，常染色體隱性遺傳表皮松解性魚鱗病(Autosomal recessive epidermolytic ichthyosis，AREI)和線狀表皮松解性角化過度癥(Linear epidermolytic hyperkeratosis，LEH))[1]。引起角蛋白魚鱗病的致病基因主要是角蛋白1(KRT1)、角蛋白2(KRT2)和角蛋白10(KRT10)基因，由于基底上層角質(zhì)形成細(xì)胞的角蛋白表達(dá)缺陷引起了共同的病理學(xué)特征，即表皮松解性角化過度，在臨床上則表現(xiàn)為不同程度的大皰、角化和鱗屑堆積。

1 先天性大皰性魚鱗病樣紅皮病

先天性大皰性魚鱗病樣紅皮病又被稱為表皮松解性角化過度型魚鱗病(Epidermolytic Hyperkeratosis, EHK)，在國外發(fā)病率約為1/10萬～1/30萬，臨床表現(xiàn)為出生時(shí)廣泛的水皰、鱗屑伴紅皮癥，隨年齡增長，水皰和紅皮癥狀逐漸消失，表現(xiàn)為以屈側(cè)和間擦部位為主的疣狀角化過度，易伴發(fā)掌跖角化。由于感染、體液丟失和電解質(zhì)紊亂導(dǎo)致其死亡率較高。約半數(shù)以上患者為散發(fā)病例，遺傳學(xué)連鎖分析[2]和轉(zhuǎn)基因小鼠研究[3]已證實(shí)該病為KRT1和KRT10基因突變所致。BCIE部分患者可伴發(fā)掌趾角化癥(Palmoplantar keratoderma,PPK)且臨床嚴(yán)重程度不一，在Arin等[4]收集的28 個(gè)家系中，可見KRT1突變者常伴發(fā)PPK，而KRT10突變的患者多不伴發(fā)。但目前已有個(gè)別報(bào)道KRT10突變患者也伴有嚴(yán)重的PPK。有學(xué)者考慮KRT10突變患者不易伴發(fā)PPK，可能為掌跖部表達(dá)KRT9，可代償性替代KRT10的功能缺失，而KRT1突變患者，卻沒有類似代償性表達(dá)，另外個(gè)別KRT10突變患者也出現(xiàn)PPK可能是KRT9代償表達(dá)不足引起[5]。

BCIE患者的突變類型多為單個(gè)堿基的雜合突變引起單個(gè)氨基酸置換，但也有個(gè)案顯示KRT10基因出現(xiàn)雙堿基突變導(dǎo)致相鄰兩個(gè)氨基酸的置換。同大多其他的角蛋白基因類似，KRT1和KRT10的突變位點(diǎn)通常位于H1頭區(qū)以及1A或2B螺旋桿狀區(qū)，這些區(qū)域有高度保守的氨基酸序列[6]。在螺旋桿區(qū)的七肽(a-b-c-d-e-f-g)位置中，“a”和“d”位置的疏水氨基酸形成的疏水作用力，是蛋白質(zhì)之間相互關(guān)聯(lián)的主要驅(qū)動力，故該位置的突變?？梢鸶鼑?yán)重的臨床表型。Osawa等[7]報(bào)道了1例發(fā)生在KRT1的2B區(qū)p.Leu486Arg突變，導(dǎo)致七肽“a”位置的亮氨酸被精氨酸替代，出現(xiàn)了廣泛的BCIE和嚴(yán)重的PPK表型。Sung等[8]報(bào)道了1例發(fā)生在KRT1的2B區(qū)p.Glu478Asp突變，導(dǎo)致七肽序列中“g”位置的谷氨酸被天冬氨酸所取代，其關(guān)聯(lián)的臨床表型輕微，但比之前報(bào)道的相同位點(diǎn)突變(p.Glu478Gln和p.Glu478Lys)臨床表型更重，作者認(rèn)為谷氨酸和天冬氨酸均為極性酸性氨基酸，故發(fā)生替代后氨基酸末端電荷并未發(fā)生改變，因此對蛋白之間的相互作用影響較小，并不引起嚴(yán)重的臨床表型。還有1例發(fā)生在KRT1非螺旋區(qū)的L12突變，患者僅出現(xiàn)輕微的BCIE及PPK，并未出現(xiàn)紅皮癥及厚層鱗屑[9]。這些報(bào)道表明，突變位點(diǎn)在螺旋桿區(qū)的七肽位置和氨基酸置換前后理化性質(zhì)的差異將影響臨床表型的嚴(yán)重程度。此外，值得一提的是發(fā)生在KRT10的突變位點(diǎn)較集中，約50%的突變均發(fā)生于1A的HIP區(qū)第156位密碼子，導(dǎo)致精氨酸被半胱氨酸或組氨酸等替換，該位點(diǎn)精氨酸位于CpG島，在所有的I型角蛋白中都具有高度保守性，對甲基化敏感[4]。

2 Siemens大皰性魚鱗病

Siemens大皰性魚鱗病是一種罕見的常染色體顯性遺傳性皮膚病，由Siemens于1937年首次描述并命名。與BCIE相比，IBS的發(fā)病率更低，臨床表現(xiàn)更輕微，IBS無紅皮病表現(xiàn)，出生時(shí)皮膚可為正?；蛴休p度的水皰，隨后變?yōu)樗闹奶μ\樣角化過度及蛻皮現(xiàn)象，好發(fā)部位為關(guān)節(jié)、手足背面及皺褶部位，掌跖一般不受累。它與BCIE的組織病理學(xué)變化類似，主要表現(xiàn)為表皮松解性角化過度，顆粒層及棘細(xì)胞層空泡變性伴細(xì)胞松解現(xiàn)象。但I(xiàn)BS的松解部位較BCIE的病變位置更表淺，僅累及顆粒層和棘層上部。超微結(jié)構(gòu)顯示棘層及顆粒層角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)水腫及異常聚集的不規(guī)則張力絲團(tuán)塊[10]。由于兩者的后期臨床表現(xiàn)及組織病理學(xué)都較類似，有時(shí)很難區(qū)分，故基因檢測分析鑒別是必要的。

1994年Kremer等[11]和Rothnagel等[12]先后通過連鎖分析和突變檢測證實(shí)Siemens大皰性魚鱗病的致病基因?yàn)镵RT2基因。IBS患者的KRT2基因突變位點(diǎn)大多集中于1A和2B區(qū)的錯(cuò)義突變，目前僅報(bào)道有1個(gè)家系突變位于H1區(qū)[13]，其中位于2B區(qū)的c.1459G>A(E476K)突變頻率最高，約占所有突變的50%左右。Suga等[14]報(bào)道了兩個(gè)均位于2B區(qū)的E476K和E487D家系突變，E476K關(guān)聯(lián)的家系臨床表型嚴(yán)重曾被首診為BCIE，而E487D關(guān)聯(lián)家系發(fā)病較遲且表型輕微，作者認(rèn)為E476K突變引起2B區(qū)七肽重復(fù)序列中"d"位置的氨基酸電荷改變，因此造成了更嚴(yán)重的臨床表型。Rothnagel等[12]報(bào)道6個(gè)IBS家系中有5個(gè)家系突變點(diǎn)均為2B區(qū)E476K，但比較這幾個(gè)家系的臨床表型亦不盡相同，其中有兩個(gè)家系臨床表現(xiàn)較重曾被首診為BCIE，而另一個(gè)家系較其他幾個(gè)家系相比皮損范圍明顯較小，作者認(rèn)為這種差異可能歸因于不同個(gè)體的角蛋白基因表達(dá)或者組織細(xì)胞反應(yīng)于異常角蛋白絲的特質(zhì)差異，甚至與環(huán)境如溫度或濕度的影響有關(guān)。而即使是同一家系內(nèi)同一位點(diǎn)突變的不同患者間臨床表型也有很大差異，如陳荃等[15]報(bào)道的IBS家系中先證者水皰和鱗屑較重，曾有反復(fù)皮膚感染癥狀，但其母親和妹妹皮損表現(xiàn)卻很輕，Kremer等[11]報(bào)道的一家系7例患者中有2例有反復(fù)發(fā)作的膿皰病史。故目前對IBS的基因型與臨床表型之間是否存在相關(guān)性還無定論。

3 環(huán)狀表皮松解性魚鱗病

該病是由Sahn等[16]于1992年首次報(bào)道，描述了1例軀干和四肢近端表現(xiàn)為環(huán)形和多環(huán)形紅色斑塊的患者，但組織病理學(xué)表現(xiàn)為典型的表皮松解性角化過度，電鏡觀察可見核周不規(guī)則的張力絲環(huán)繞，故提出它是BCIE表型的一種特殊變異型。該病主要以間歇性發(fā)展的多環(huán)形紅斑或鱗屑性斑塊為特征，在臨床上有時(shí)需鑒別于銀屑病和體癬，部分患者在出生時(shí)伴有大皰，青春期后皮損得到改善。到目前為止一共陸續(xù)報(bào)道了9個(gè)這樣的AEI家系[17,18]，有6個(gè)家系進(jìn)行了基因檢測，其中2個(gè)家系為發(fā)生在KRT1的2B區(qū)突變，且都伴有PPK，另外4個(gè)為KRT10突變，1例發(fā)生在1A區(qū)，3例在2B區(qū)。

4 Curth-Macklin型豪豬狀魚鱗病

Curth-Macklin型豪豬狀魚鱗病首先是在1954由Curth和Macklin報(bào)道，為少見的常染色體顯性遺傳性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為廣泛的釘狀或疣狀暗褐色角化過度性斑塊，主要累及指/趾、膝和手肘關(guān)節(jié)部位，常伴嚴(yán)重的殘毀性掌跖角化；電鏡觀察可見顆粒層和棘細(xì)胞上層雙核細(xì)胞及核周包殼結(jié)構(gòu)形成，伴核周空泡化[19]。目前所報(bào)道的致病位點(diǎn)多位于KRT1的V2尾區(qū)，由于該區(qū)域存在重要的甘氨酸循環(huán)結(jié)構(gòu)，其提供弱疏水性和氫鍵，連接并相互作用于KRT10和兜甲蛋白等其它角質(zhì)包膜相關(guān)蛋白。因此，當(dāng)該結(jié)構(gòu)缺陷時(shí)，會影響角蛋白中間絲與角質(zhì)包膜的相互作用[20,21]。

5 常染色體隱性遺傳表皮松解性魚鱗病

到目前為止共報(bào)道了5個(gè)常染色體隱性遺傳的表皮松解性魚鱗病家系，不同于常染色體顯性遺傳的BCIE，后者通常為KRT1或KRT10基因發(fā)生錯(cuò)義突變導(dǎo)致氨基酸置換，而前者主要是KRT10基因發(fā)生無義突變導(dǎo)致肽鏈縮短[22]。ARIE的臨床表型通常較BCIE更溫和，研究發(fā)現(xiàn)ARIE患者表皮松解的基底上層角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)K16/K6和K17(通常在傷口愈合的表皮內(nèi)被強(qiáng)烈誘導(dǎo)表達(dá))的上調(diào)表達(dá)，并可與K1形成不太穩(wěn)定的異二聚體，這種代償性表達(dá)可能有助于改善皮膚脆性和細(xì)胞溶解[23]。此外，所報(bào)道的ARIE家系中僅純合突變的患者出現(xiàn)臨床表型，而雜合突變的成員均不受累，推測其KRT10多肽可從正常的等位基因衍生并足以維持正常的臨床表型。那么這是否意味著可通過基因敲除或基因沉默KRT10突變體的等位基因來治療常染色體顯性遺傳的BCIE患者將很有意義[24]。

6 線狀表皮松解性角化過度癥

該病為線狀表皮痣的一個(gè)罕見亞型，其臨床特點(diǎn)與其他表皮痣無異，但組織病理學(xué)顯示典型的表皮松解性角化過度。Samuelov等[25]近期報(bào)道了1例LEH患者，通過在皮損區(qū)直接行cDNA測序發(fā)現(xiàn)其KRT10在體細(xì)胞發(fā)生雜合突變，但在外周血和正常皮損內(nèi)未檢測到此突變，考慮為胚胎發(fā)育早期階段的合子后突變所致。Chassaing等[26]報(bào)道了兩例父母患有線狀表皮松解性角化過度癥的患兒出生時(shí)均伴發(fā)嚴(yán)重的BCIE，且因嚴(yán)重感染死于敗血癥，對其父母行基因檢測發(fā)現(xiàn)分別為KRT1基因的高度保守區(qū)1A和2B區(qū)發(fā)生突變。目前研究表明該患者臨床表型由K1或K10基因合子后突變產(chǎn)生的體細(xì)胞基因嵌合所致，但如果合子后突變發(fā)生在性腺細(xì)胞，則會導(dǎo)致遺傳[27]。目前已有較多報(bào)道證實(shí)LEH患者的后代易發(fā)生嚴(yán)重的泛發(fā)性BCIE，故進(jìn)行產(chǎn)前臨床咨詢很有必要[28]。

7 結(jié)語

目前國內(nèi)對角蛋白魚鱗病的認(rèn)識還比較局限，行基因突變的檢測和篩查很有必要，其將對我們明確診斷、累積豐富的遺傳學(xué)資料甚至遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷都很有幫助。而后期建立動物模型，在基因水平深入角蛋白功能學(xué)研究將成為重點(diǎn)，期望能通過基因診斷和治療以徹底改善患者生活質(zhì)量。

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(收稿：2015-08-10 修回：2015-08-29)

Advances in keratinopathic ichthyoses

ZHANGFang1,ZHANGXibao2.

1.DepartmentofDermatology,TaiheHospital,AffiliatedtoHubeiUniversityofMedicine,Shiyan,Hubei442000,China; 2.GuangzhouInstituteofDermatology,Guangzhou510095,China

ZHANGXibao,E-mail:zxibao@126.com

Keratinopathic ichthyoses is a class of ichthyoses caused by genetic defect of keratin. The major pathogenic genes includes keratin 1, keratin 2 and keratin 10. This review described the genetic characteristics of gene mutation and discussed the relationship between the genotype and phenotype in congenital bullous ichthyosiform erythroderma and ichthyosis bullosa of siemens, as well as the clinical features and genetics characteristics of other four rare keratinopathic ichthyoses.

keratin; ichthyoses

1湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院皮膚病中心，湖北十堰，442000

2廣州市皮膚病防治所，廣州，510095

張錫寶，E-mail: zxibao@126.com