王　艾，曾廣民，張福秋

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高血壓合并腦卒中二級預防降壓藥物的選擇

王艾1，曾廣民2，張福秋1

1.廣東省東莞巿南城區(qū)人民醫(yī)院(廣東東莞 523067)，E-mail：dgncwai@126.com；2.廣東省東莞康華醫(yī)院

摘要：目的探討高血壓合并腦卒中二級預防降壓藥物的合理選擇。方法回顧性分析國內(nèi)外有關(guān)腦卒中二級預防的臨床研究及匯總分析等有關(guān)資料。結(jié)果高血壓不但是腦卒中最重要危險因素，也是腦卒中復發(fā)的重要危險因素，有效地控制血壓能顯著減少腦卒中的復發(fā)，腦卒中的復發(fā)不但與血壓下降幅度明顯相關(guān)，也與腦卒中前的基礎(chǔ)血壓有關(guān)，不同種類的降壓藥對減少腦卒中的復發(fā)有一定的差別，這種降壓藥物的特性與腦卒中一級預防相似。結(jié)論腦卒中二級預防降壓藥物治療的效果，利尿劑、鈣離子拮抗劑(CCB)優(yōu)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)及β受體拮抗劑等。

關(guān)鍵詞：高血壓；腦卒中；二級預防；藥物治療

心血管疾病是世界范圍內(nèi)死亡的主要原因，尤其是低、中收入國家，80%的死亡是由心血管疾病引起的[1]，而中國心血管疾病主要是腦卒中，且患病率呈上升趨勢，心肌梗死與腦卒中之比為1∶6～1∶7。2010 年全球疾病負擔研究中國數(shù)據(jù)顯示：腦卒中在2010年已經(jīng)成為中國第一位的死亡原因。中國國家卒中登記(CNSR)結(jié)果顯示：腦卒中殘疾率、死亡率和卒中復發(fā)率隨年齡增長而增加。2012年中國心腦血管疾病中，腦卒中住院費用445.51億元，是急性心肌梗死(49.61億元)的8.98倍，致殘率、復發(fā)率均高于心肌梗死[2]。有關(guān)控制高血壓預防腦卒中已有大量循證醫(yī)學的證據(jù)，但是，有關(guān)腦卒中二級預防的臨床研究卻很少。本研究旨在探討高血壓合并腦卒中二級預防降壓藥物的合理選擇。

1資料與方法

入選國內(nèi)外大樣本、隨機對照、腦卒中復發(fā)等為終點事件的臨床試驗結(jié)果，如MOSS[3]、PROGRESS[4]、PATS[5]等，結(jié)合匯總分析及有關(guān)臨床觀察。根據(jù)上述研究的結(jié)果結(jié)合中國高血壓的特點、臨床效果，綜合評價抗高血壓藥物在腦卒中二級預防的選擇。

2結(jié)果

國外臨床研究結(jié)果2項，國內(nèi)臨床研究觀察4項，匯總分析4項。MOSES[3]試驗觀察腦卒中后的復發(fā)率和病死率試驗，雖然結(jié)果顯示依普沙坦較尼群地平對減少腦血管事件的發(fā)生率更低，但該試驗兩組血壓基線相差1.3 mmHg，在大規(guī)模的臨床試驗中，1 mmHg的血壓差異，就可以使結(jié)果產(chǎn)生顯著性差異，而且沒有提供終點血壓值，兩組死亡率比較差異無統(tǒng)計學意義，所以，這項研究結(jié)論很難讓人接受。隨后類似的臨床觀察及匯總分析予以否定。

PROGRESS[4]試驗采用培哚普利單藥、培哚普利聯(lián)合吲達帕胺用于腦卒中復發(fā)預防，結(jié)果顯示：培哚普利組血壓降低了5/3 mmHg，腦卒中復發(fā)只減少了5%，與安慰劑對照組比較差異無統(tǒng)計學意義。而培哚普利加吲達帕胺聯(lián)合組血壓下降了12/5 mmHg，腦卒中復發(fā)減少了43%(P<0.05)，其中缺血性腦卒中病人的腦卒中復發(fā)率降低26%，出血性腦卒中復發(fā)減少了49%。該試驗顯示培哚普利[血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)]盡管可以降低血壓，但是未能顯著減少腦卒中復發(fā)，而吲達帕胺(利尿劑)與ACEI聯(lián)合，不但血壓下降明顯，而且腦卒中復發(fā)的減少更顯著。提示利尿劑在預防腦卒中方面可能有特殊的作用，優(yōu)于ACEI。

PATS[5]試驗入選有腦血管病病史(包括腦卒中和一過性腦缺血發(fā)作) 進入本研究隨訪4年，隨訪指標是腦卒中事件、心肌梗死、總死亡。結(jié)果1 520例腦血管病病人平均隨訪 4年?；A(chǔ)血壓：收縮壓(145.3±20.2)mmHg，舒張壓(87.0±10.9) mmHg，腦卒中事件214例，發(fā)生率14.1%。隨著基礎(chǔ)血壓水平逐漸升高，腦卒中再發(fā)危險逐漸增加，收縮壓≥160 mmHg者腦卒中再發(fā)危險是<130 mmHg者的2倍；舒張壓≥90 mmHg者的腦卒中再發(fā)危險是<70 mmHg者的2.5倍。隨訪4年平均血壓水平與腦卒中發(fā)生危險也密切相關(guān)。SBP>150 mmHg者腦卒中發(fā)生危險是<110 mmHg者的7倍，DBP>90 mmHg者是<70 mmHg的5倍。提示基礎(chǔ)血壓水平、隨訪 4年平均血壓水平與腦血管病病人的腦卒中再發(fā)有關(guān)。血壓水平越高，腦卒中再次發(fā)生危險越大。

嚴利南等[6]入選常住居民中2個月前因高血壓合并腦卒中的病人356例，在常規(guī)治療、生活干預的基礎(chǔ)上，隨機、單盲分配到以貝那普利為降壓基礎(chǔ)治療的178例，以氨氯地平為降壓基礎(chǔ)治療的178例，主要觀察所有腦卒中的復發(fā)率、腦卒中死亡、心肌梗死發(fā)生率及總死亡等，觀察時間8個月～72個月，平均46個月；結(jié)果氨氯地平組的腦卒中復發(fā)率(27.8%)低于貝那普利組(34.0%)，氨氯地平組較貝那普利組進一步下降了18.2%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其他心血管事件兩組相比差異無統(tǒng)計學意義。提示高血壓合并腦卒中二級預防的效果氨氯地平優(yōu)于貝那普利。

劉國韜等[7]回顧性選擇社區(qū)健康檔案中因高血壓合并腦卒中存活2個月以上的病人840例，探討ACEI與長效鈣離子拮抗劑(CCB)對高血壓合并腦卒中二級預防效果的差異，以ACEI為降壓基礎(chǔ)治療的408例，長效CCB為降壓基礎(chǔ)治療的455例，主要觀察腦卒中的復發(fā)及死亡、心肌梗死發(fā)生及死亡、總死亡等，觀察時間6個月～70個月，平均39個月；結(jié)果兩組血壓下降幅度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)， 經(jīng)過社區(qū)慢性病管理，兩組危險因素干預情況差異無統(tǒng)計學意義，ACEI組腦卒中復發(fā)111例(27.21%)，CCB組腦卒中復發(fā)107例(23.52%)，CCB組較ACEI組進一步降低了13.55%，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其他心血管事件兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示降壓藥對高血壓合并腦卒中二級預防的效果與腦卒中一級預防相同，長效CCB優(yōu)于ACEI。

一個12項氨氯地平與血管緊張素受體拮抗劑、其他降壓藥及安慰劑對照的臨床試驗的匯總分析[8]，入選了包括高血壓合并腦卒中、冠心病、糖尿病腎病的94 388例病人，其中3項結(jié)果顯示血管緊張素受體拮抗劑及安慰劑在減少腦卒中、心肌梗死方面差異無統(tǒng)計學意義，氨氯地平減少腦卒中比血管緊張素受體拮抗劑有明顯優(yōu)勢，降低血壓是關(guān)鍵因素。

另一個匯總分析[9]，入選10項隨機、安慰劑對照試驗，所有病人都被確診高血壓合并腦卒中或短暫性腦缺血性發(fā)作(TIA)。結(jié)果也顯示，降壓藥物治療可以降低卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病人復發(fā)性卒中(OR=0.71，95% CI 0.59～0.86，P= 0.000 4)和心血管事件(OR=0.69，95% CI 0.57～0.85，P=0.000 4)。但是這些藥物對心肌梗死發(fā)生率(OR=0.86，95% CI 0.73～1.01，P=0.07)或全因死亡率(OR=0.95，95% CI 0.83～1.07，P=0.39)無明顯影響。

7個隨機對照試驗的匯總分析[10]，有8個對照組，包括降低血壓或與多種降壓藥治療高血壓降低中風(風險概率OR=0.76，95% CI 0.63～0.92)，非致命性中風(OR=0.79，95% CI 0.65～0.95)，心肌梗死(OR=0.79，95% CI 0.63～0.98)，總血管事件(OR=0.79，95% CI 0.66～0.95)。但是對總血管事件或全因死亡率沒有顯著性變化。有幾個存在不一致的結(jié)果和部分抗高血壓藥物類相關(guān)；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑加利尿劑和單獨使用利尿劑可以減少心血管事件，而β受體拮抗劑沒有產(chǎn)生明顯的影響。結(jié)果認為，抗高血壓藥物降低對既往有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病人的心血管事件與血壓的降低有關(guān)；心血管事件的減少與血壓降低的幅度呈正相關(guān)。

匯總3項試驗[11]的結(jié)果顯示：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑并不比鈣通道阻滯劑(氨氯地平)更有優(yōu)勢，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑與安慰劑的結(jié)果沒有顯著性差異。另有薈萃分析顯示：鈣拮抗劑較利尿劑或β受體阻滯劑在減少腦卒中事件方面更有優(yōu)勢。

3討論

高血壓病不但是腦卒中最重要危險因素，也是腦卒中復發(fā)的重要危險因素，由于長時間的高血流動力學改變，容易導致動脈血管壁的結(jié)構(gòu)重塑，是發(fā)生腦血管缺血性改變的基礎(chǔ)。即使在腦卒中后如能長期有效的控制血壓，減少高血壓對動脈血管的受損，防治腦卒中的復發(fā)仍然具有重要意義。有資料顯示[12-13]：有效地控制血壓能顯著減少腦卒中的發(fā)生，而且與血壓下降幅度明顯相關(guān)。PROGRESS[4]試驗結(jié)果顯示：單用培哚普利組血壓下降不明顯，腦卒中復發(fā)僅減少了5%～10%，而培哚普利+吲噠帕胺組血壓下降明顯，腦卒中復發(fā)減少43%～44%。

盡管腦卒中與心肌梗死都屬于重要的心血管事件，病理基礎(chǔ)都是動脈粥樣硬化，危險因素也大致相同，包括高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙、高同型半胱氫酸血癥、肥胖、運動減少等，但是不同人群對同樣危險因素的結(jié)局不同，在歐洲高血壓的主要結(jié)局是冠心病，在中國主要是腦卒中，不同種類危險因素的變化趨勢將影響不同類型的心血管病[14]：出血性腦卒中發(fā)病危險的獨立影響因素只有高血壓(RR=4.67)；缺血性腦卒中發(fā)病危險的影響因素依次為高血壓(RR=3.66)、糖尿病(RR=1.52)、低高密度脂蛋白膽固醇血癥(RR=1.49)、吸煙(RR=1.37)和肥胖(RR=1.31)、高膽固醇血癥(RR=1.27)；冠心病發(fā)病危險的影響因素根據(jù)強度依次為高血壓(RR=1.91)、吸煙(RR=1.75)、高膽固醇血癥(RR=1.73)、低高密度脂蛋白膽固醇血癥(RR=1.39)、肥胖(RR=1.29)、糖尿病(RR=1.19)。而且腦卒中和冠心病還有其他區(qū)別：①病人的人口學特點不同，腦卒中和心肌梗死發(fā)病平均年齡不同，心肌梗死的平均發(fā)病年齡為63.31歲(男61.28歲，女67.47歲)[15]，2006年—2009年度腦卒中平均發(fā)病年齡為66.37歲[16]；②心肌梗死與腦卒中的病因病理機制有區(qū)別，前者主要是動脈粥樣硬化，只有缺血性改變，后者更為復雜而多變，可以是血栓形成性、出血性、血栓形成后出血、出血后血栓形成、栓塞性、小血管病變等；③腦卒中和冠心病的危險因素大致相同，但是作用強度不同，防治策略更有差別，前者單純降壓治療預防腦卒中效果良好，后者調(diào)脂及抗血小板治療效果更好，后者需要干預更多的危險因素，而且成本更高；④頸動脈系統(tǒng)的動脈硬化不但是腦卒中的重要危險因素，還影響降壓治療的效果。

腦卒中的發(fā)生有多方面的原因，但是高血壓是最強烈的危險因素，所以，在高血壓合并腦卒中后的二級預防，在干預其他各種危險因素的同時，降壓治療是最重要而又經(jīng)濟的措施。王文等[12]的研究隨訪4年，結(jié)果認為基礎(chǔ)血壓水平和腦卒中后平均血壓水平與腦血管病病人的腦卒中再發(fā)有關(guān)。血壓水平越高，腦卒中復發(fā)危險越大。

腦卒中的二級預防除了干預各種危險因素外，最重要的是腦卒中后病人的血壓管理，以往腦卒中出院后病人無人管理，腦卒中整個防控體系的醫(yī)療環(huán)節(jié)首先是社區(qū)，絕大部分的腦卒中病人都經(jīng)過住院治療，所以危險因素比較明確，社區(qū)要對這些高危人群進行管理。自從有了社區(qū)衛(wèi)生服務后，對高血壓、糖尿病開始進行管理，所以，多數(shù)腦卒中的病人也得益于這些慢性病的管理，通過健康教育、腦卒中的管理，強化血壓控制，強化危險因素的干預，使腦卒中的復發(fā)率有所下降[8]。但是，目前腦卒中還沒有納入社區(qū)的慢性病管理及考核，希望盡快把腦卒中納入社區(qū)的慢病管理和考核，這有利于大面積減少腦卒中的復發(fā)，減少腦卒中的致殘、致死率，同時節(jié)省醫(yī)療資源。

CCB尤其是長效CCB，是中國高血壓病人的最佳選擇[17-20]，CCB與其他降壓藥相比，對腦血管可能具有更好的保護作用，尤其更適應于以腦卒中為主要結(jié)局的中國高血壓人群，在高血壓的匯總分析中也顯示[10，21]，在同等降壓時，CCB在減少腦卒中比其他降壓藥更好，CCB可以進一步減少10%～15%的腦卒中復發(fā)，即使腦卒中的二級預防也認為CCB優(yōu)于ACEI。

CCB比其他降壓藥能進一步減少腦卒中發(fā)生的機理還不清楚[22]，腦卒中重要的病理基礎(chǔ)是顱內(nèi)、外血管的粥樣硬化和病變，隨著頸動脈內(nèi)膜中層厚度的增加，腦血管病的發(fā)病風險也隨之增高。CCB存在降壓之外的抗動脈粥樣硬化證據(jù)，這在INSIGHT、PREVENT、ELSA等試驗中得到了證實。血壓變異性大也是中國高血壓的一個特點，而CCB改善血壓變異性優(yōu)于其他降壓藥[23]。

綜上所述，高血壓仍然是腦卒中復發(fā)的重要危險因素，降壓也是腦卒中二級預防有效而經(jīng)濟的重要治療措施，腦卒中二級預防藥物降壓治療的效果、特性與一級預防降壓治療的效果相似，利尿劑、CCB優(yōu)于ACEI、ARB類降壓藥物。

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(本文編輯郭懷印)

基金項目：廣東省東莞市醫(yī)療衛(wèi)生科技計劃項目(No.2011105102028)

中圖分類號：R743R255.2

文獻標識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.11.009

文章編號：1672-1349(2016)11-1212-04

(收稿日期：2015-10-20)