孫嶺嶺，牛小媛

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帕金森病排尿障礙的研究進(jìn)展

孫嶺嶺，牛小媛

山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(太原 030001)，E-mail：sunlinglinghappy@126.com

摘要：帕金森病是一種中老年人常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，除運(yùn)動(dòng)癥狀外，目前非運(yùn)動(dòng)癥狀中排尿障礙逐漸引起重視，排尿障礙分尿路刺激癥狀和尿路梗阻癥狀，前者更為常見(jiàn)，發(fā)病機(jī)制可能為高級(jí)中樞對(duì)骶自主神經(jīng)反射的抑制作用減弱及谷氨酸、多巴胺通路改變所致，目前治療方法有行為療法、藥物治療及其他療法等。

關(guān)鍵詞：帕金森病；排尿障礙；流行現(xiàn)狀；發(fā)病機(jī)制；治療方法

帕金森病(Parkinson disease，PD)又稱震顫麻痹，臨床上包括運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀，運(yùn)動(dòng)癥狀表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)步態(tài)異常，非運(yùn)動(dòng)癥狀包括自主神經(jīng)癥狀(排尿障礙、便秘、流涎、性功能障礙等)、精神癥狀(抑郁、焦慮、認(rèn)知障礙、睡眠障礙、幻覺(jué)等)、感覺(jué)障礙(嗅覺(jué)障礙、疼痛、麻木、不安退綜合征等)。隨著對(duì)PD認(rèn)識(shí)加深，非運(yùn)動(dòng)癥狀引起高度重視，尤其嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量的排尿障礙，現(xiàn)對(duì)PD排尿障礙的研究現(xiàn)狀加以綜述。

1流行現(xiàn)狀及臨床表現(xiàn)

PD病人排尿障礙的發(fā)生率為37.9%～70%[1-3]，尿路癥狀包括尿路刺激癥狀和尿路梗阻癥狀，前者包括夜尿增多、尿頻、尿急、尿失禁等，后者包括尿流慢、尿流細(xì)、尿等待、尿不盡等。多項(xiàng)研究[4-6]顯示，夜尿癥狀出現(xiàn)率最高，達(dá)81%，尿頻與尿急也較多見(jiàn)，Sammour等[5]報(bào)道，尿急出現(xiàn)率36.3%，尿失禁20.9%，尿等待、尿不盡等尿路梗阻癥狀較少見(jiàn)。

2發(fā)病機(jī)制

2.1下尿路神經(jīng)支配及排尿過(guò)程帕金森病尿路癥狀主要發(fā)生在下尿路，在解剖上包括膀胱及尿道。膀胱逼尿肌和尿道內(nèi)括約肌受副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)的雙重支配，副交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元的胞體位于脊髓第2～4骶段，支配逼尿肌和內(nèi)括約肌，刺激副交感神經(jīng)，可引起逼尿肌收縮，內(nèi)括約肌松弛，完成排尿；交感神經(jīng)來(lái)自腰段脊髓，可引起膀胱逼尿肌松弛，尿道內(nèi)括約肌收縮而儲(chǔ)尿。陰部神經(jīng)是軀體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，支配膀胱外括約肌，故膀胱外括約肌的活動(dòng)可隨意控制。在發(fā)生排尿反射時(shí)，骶段脊髓排尿中樞的傳出信號(hào)經(jīng)盆神經(jīng)傳出，引起逼尿肌收縮，尿道內(nèi)括約肌舒張，于是尿液被壓向后尿道，這是一個(gè)正反饋過(guò)程，直至膀胱的尿液被排完[7]。

2.2PD病人尿路癥狀可能的發(fā)生機(jī)制膀胱有豐富的毒蕈堿M2 M3受體及腎上腺β3受體。尿道有豐富的腎上腺α1A、α1D及煙堿受體[8]。下尿路的儲(chǔ)尿及排尿功能，不止依靠于骶自主神經(jīng)反射，并且受大腦控制，人類功能影像學(xué)顯示儲(chǔ)尿功能同時(shí)受下丘腦、小腦、基底節(jié)及額葉皮層控制[9]。腦干排尿中樞位于藍(lán)斑核及周圍，儲(chǔ)尿中樞位于排尿中樞的腹側(cè)，導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)被認(rèn)為是由儲(chǔ)尿轉(zhuǎn)為排尿的開(kāi)關(guān)，其發(fā)出下行神經(jīng)纖維(神經(jīng)遞質(zhì)為谷氨酸)至骶髓支配膀胱的節(jié)前神經(jīng)元，中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的開(kāi)關(guān)中樞受更高的大腦中樞控制，例如下丘腦及額葉，其也有儲(chǔ)尿中樞。腦干及以上排尿傳導(dǎo)通路受損，其對(duì)排尿反射的抑制作用減弱，可導(dǎo)致逼尿肌反射亢進(jìn)，引起尿路刺激癥狀。PD病人尿路癥狀的產(chǎn)生也有可能是由谷氨酸及多巴胺通路改變所致，功能神經(jīng)影像學(xué)顯示，帕金森合并排尿障礙者多巴胺傳遞功能較無(wú)排尿障礙者降低[10]。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中電刺激黑質(zhì)致密部會(huì)抑制排尿反射并且在儲(chǔ)尿時(shí)紋狀體內(nèi)的多巴胺水平會(huì)顯著增高[11]。排尿反射同時(shí)受多巴胺(D1抑制性遞質(zhì)及D2興奮性遞質(zhì))及抑制性遞質(zhì)(GABA)影響。刺激中腦黑質(zhì)致密部及紋狀體釋放的多巴胺會(huì)激活多巴胺D1-GABA能的直接傳導(dǎo)通路，這不止會(huì)抑制基底節(jié)釋放神經(jīng)遞質(zhì)，也會(huì)通過(guò)GABA能抑制排尿反射，尤其是對(duì)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，帕金森病人此傳導(dǎo)通路的破壞會(huì)導(dǎo)致逼尿肌反射亢進(jìn)，從而導(dǎo)致尿急尿頻夜尿等尿路刺激癥狀[12]。但對(duì)于尿路梗阻癥狀(尿流慢、尿流細(xì)、尿等待、尿不盡等)的發(fā)生機(jī)制報(bào)道甚少。

3治療方法

帕金森病的排尿障礙癥狀，雖然不具有致死性，但可以嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，根據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)資料，目前治療方法有行為療法、藥物療法及其他療法等。

3.1行為療法在疾病起始階段，行為療法或有效或無(wú)效，但絕對(duì)無(wú)副反應(yīng)，它是一種改變生活方式的物理療法，適當(dāng)鍛煉盆地肌肉及憋尿訓(xùn)練，利用生物反饋，從而改善排尿癥狀。Vaughan等[13]通過(guò)研究顯示，行為療法能夠使尿失禁的發(fā)作減少83%，尿急下降95%，PD病人具備生物反饋?zhàn)晕艺{(diào)劑的能力，伴嚴(yán)重認(rèn)知功能損害的病人不適合行為療法，另外，需要留置尿管的尿潴留病人除外。因此，行為療法適用于PD排尿障礙早期病人，晚期癥狀嚴(yán)重或合并認(rèn)知障礙者效果較差。

3.2藥物療法

3.2.1膽堿能藥物抗膽堿藥物是逼尿肌反射亢進(jìn)的一線用藥。但是，在PD病人中必須謹(jǐn)慎服用，因?yàn)榭鼓憠A藥物存在認(rèn)知功能損害的副反應(yīng)，抗膽堿藥物與乙酰膽堿受體相結(jié)合，可以平衡PD病人多巴胺及乙酰膽堿在腦內(nèi)的比例，有助于改善震顫癥狀，抗膽堿藥除了有視力模糊、眼干、口干、腎損害、便秘等不良反應(yīng)，也會(huì)導(dǎo)致幻覺(jué)及記憶損害。然而M3受體是控制逼尿肌的主要亞型，而M1亞型與認(rèn)知有關(guān)[14]。在選擇抗膽堿藥物時(shí)，必須考慮藥物M3亞型的選擇性及血腦屏障的通透性。國(guó)內(nèi)外的抗膽堿藥物有奧昔布寧、托特羅定、達(dá)非那新、索利那新、曲司氯銨等。奧昔布寧，是一種非選擇性的抗膽堿藥，且可以通過(guò)血腦屏障，多項(xiàng)研究[15-17]顯示其具有較大的認(rèn)知功能損害。托特羅定是一種季胺類物質(zhì)，親脂性較奧昔布寧低30倍，老鼠模型顯示其血腦屏障通透性較低[18]，因此，一些神經(jīng)神經(jīng)學(xué)專家建議托特羅定用于治療膀胱過(guò)度活動(dòng)癥[19]。然而，實(shí)際上，托特羅定M1受體選擇性高于M3受體，有報(bào)道出現(xiàn)了幻覺(jué)及認(rèn)知功能損害，這種副反應(yīng)目前還沒(méi)有隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)[20]。達(dá)非那新和索利那新對(duì)M3受體有較高的選擇性，副反應(yīng)較少[19]。Lipton等[14]對(duì)239例大于65歲的病人進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，任何劑量的達(dá)非那新均無(wú)認(rèn)知功能損害的副反應(yīng)，只有10%出現(xiàn)口干及便秘。Wagg等[17]在索利那新26例大于75歲病人試驗(yàn)中，結(jié)果顯示基本無(wú)認(rèn)知功能損害。近期Zesiewicz 等[21]通過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)探究琥珀酸索利那新在治療PD膀胱過(guò)度活動(dòng)癥中的療效，結(jié)果顯示索利那新可明顯改善PD膀胱過(guò)度活動(dòng)者的尿失禁癥狀。另外曲司氯銨也可以用于治療膀胱過(guò)度活動(dòng)癥，由于曲司氯銨具有親水性，因而基本不可通過(guò)血腦屏障[16]。一制藥公司對(duì)10名健康的65歲～75歲的老年志愿者進(jìn)行試驗(yàn)，證實(shí)了曲司氯銨無(wú)法通過(guò)血腦屏障[22]。112名年齡大于75歲的老年男女服用曲司氯銨9個(gè)月后，沒(méi)有一例出現(xiàn)認(rèn)知功能損害或其他神經(jīng)功能損害，其他口干、眼干、便秘出現(xiàn)率為2%～10%[23]?？傊?，目前對(duì)于PD排尿障礙的用藥建議大部分是基于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及藥代動(dòng)力學(xué)的相似性，很少藥物在PD病人進(jìn)行比較與評(píng)估，有待進(jìn)一步的大規(guī)模多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以明確抗膽堿藥物對(duì)PD排尿障礙的藥物療效，從而更好地指導(dǎo)PD病人的臨床用藥。

3.2.2腎上腺受體激動(dòng)劑米拉貝隆是一種β3腎上腺受體激動(dòng)劑，β3受體可以放松逼尿肌并提高膀胱容量。在一項(xiàng)三期臨床藥物試驗(yàn)中[24]，與安慰劑相比，米拉貝隆可以改善泌尿癥狀，由于其不是抗膽堿藥物，故其沒(méi)有認(rèn)知功能損害的副反應(yīng)，最常見(jiàn)的副反應(yīng)是升高血壓。

3.3其他療法

3.3.1肉毒毒素對(duì)于抗膽堿藥物無(wú)效者，肌注肉毒毒素-A可以改善膀胱容量及逼尿肌反射亢進(jìn)的癥狀。Herschorn等[25]在48例因脊髓或多發(fā)性硬化導(dǎo)致的神經(jīng)源性膀胱病人進(jìn)行隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，結(jié)果示尿失禁下降50%，膀胱容量上升至200 mL，其中20%發(fā)生尿潴留。Giannantoni等[26]專門(mén)在PD病人中進(jìn)行了研究，對(duì)8例PD合并神經(jīng)源性膀胱病人分別肌肉注射100 U的肉毒毒素，日間小便次數(shù)從8次～12次下降至4次～5次，生活質(zhì)量得到了提高，但其中3例殘余尿超過(guò)300 mL，需要間斷清潔導(dǎo)尿。肉毒毒素肌注法是一種侵入性檢查，且有較高的尿潴留的副反應(yīng)，臨床應(yīng)用價(jià)值不理想。

3.3.2脛后神經(jīng)刺激(PTNS)Kabay等[27]通過(guò)對(duì)32例PD逼尿肌反射亢進(jìn)病人進(jìn)行脛后神經(jīng)刺激療法，結(jié)果示PTNS可改善膀胱癥狀，膀胱容量較前增加，但此療法目前研究較少，需進(jìn)一步行多中心臨床試驗(yàn)驗(yàn)證后才可真正進(jìn)入臨床應(yīng)用。

4帕金森排尿障礙的相關(guān)因素

Winge 等[28]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)帕金森排尿障礙與病情嚴(yán)重程度(Hoehn and Yahr分級(jí))相關(guān)，但是與年齡、病程無(wú)關(guān)。Magerkurth等[29]研究發(fā)現(xiàn)PD排尿障礙隨病情的加重而加重，并且多伴隨其他自主神經(jīng)癥狀。而Campos-Sousa 等[30]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)PD排尿障礙與性別、病程、疾病的嚴(yán)重程度、伴有自主神經(jīng)癥狀、運(yùn)動(dòng)癥狀(強(qiáng)直、震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩)、左旋多巴治療均無(wú)關(guān)。目前對(duì)此看法不一，有待進(jìn)一步更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)以明確帕金森排尿障礙的相關(guān)因素，以便為其預(yù)防、實(shí)施干預(yù)提供理論依據(jù)，進(jìn)一步完善PD排尿障礙的規(guī)范化診斷和治療。

5展望

PD排尿障礙雖然不會(huì)影響病人的死亡率，但可以嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。目前國(guó)內(nèi)醫(yī)生對(duì)此癥狀需加大重視，綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，筆者認(rèn)為國(guó)內(nèi)有待解決的問(wèn)題有：①進(jìn)一步行大規(guī)模隨機(jī)雙盲藥物試驗(yàn)，以明確索利那新、達(dá)非那新等抗膽堿藥物及腎上腺受體激動(dòng)劑對(duì)于緩解帕金森病排尿障礙的有效性；②由于多數(shù)老年P(guān)D病人在具備神經(jīng)源性膀胱病變同時(shí)具有前列腺增生等泌尿系病變，神經(jīng)科與泌尿科醫(yī)師需要一定的合作，從而更好地解決PD病人的尿路問(wèn)題；③進(jìn)一步行大規(guī)模試驗(yàn)以明確帕金森排尿障礙的相關(guān)因素；隨著人類醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，相關(guān)帕金森排尿障礙的規(guī)范診斷和治療這一醫(yī)學(xué)難題必將攻破，從而極大地提高帕金森病人的生活質(zhì)量。

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(本文編輯郭懷印)

中圖分類號(hào)：R742.5R256.46

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．11．021

文章編號(hào)：1672-1349(2016)11-1249-03

(收稿日期：2015-10-19)