席東焱++馬桂鳳

摘要：肝性心肌病是指肝硬化患者在應(yīng)激狀態(tài)下，心臟的收縮及舒張功能減低及電生理功能異常，主要的電生理改變是GT間期延長(zhǎng)。其發(fā)病機(jī)制是多因素的包括β-腎上腺素受體功能受體表達(dá)下調(diào)、肌細(xì)胞膜流動(dòng)性改變、各種離子通道紊亂、細(xì)胞抑制物質(zhì)的產(chǎn)生過(guò)多等。肝性心肌病沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。原位肝移植被證明是最有效的治療方法。以病生理為基礎(chǔ)的特殊的靶向治療在未來(lái)治療選項(xiàng)中扮演重要的角色。

關(guān)鍵詞：肝性心肌??；發(fā)病機(jī)制；治療

肝性心肌病是指肝硬化患者心臟的收縮及舒張功能受損及電生理功能異常[1]。尤其在應(yīng)激、感染、腹水、TIPS、門(mén)脈減壓分流術(shù)、原位肝移植時(shí)出現(xiàn)明顯的心功能障礙，這一心血管系統(tǒng)的異常狀態(tài)被稱(chēng)為肝硬化性心肌病[2]。電生理異常包括：各種離子通道紊亂， 心肌電機(jī)械協(xié)調(diào)障礙，QTs間隔延長(zhǎng)，腦利鈉肽（brain natriuretic peptides，BNP）升高等。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1心臟β-腎上腺素受體表達(dá)下調(diào) 心臟β-腎上腺素受體信號(hào)的減弱是肝性心肌病的病因之一，肝硬化患者交感神經(jīng)興奮性增加，交感神經(jīng)過(guò)度活躍導(dǎo)致肌細(xì)胞直接損傷和β腎上腺素能功能較弱。由Gerbe等首先論證兒茶酚胺持續(xù)性的刺激導(dǎo)致調(diào)節(jié)功能減弱，敏感性下降與細(xì)胞表面β-腎上腺素受體脫離.淋巴細(xì)胞β2-腎上腺素受體的密度與心臟β-腎上腺素受密切相關(guān)[3]。

1.2細(xì)胞抑制物質(zhì)的作用 像內(nèi)毒素、內(nèi)皮素、和膽汁酸.這些物質(zhì)的積聚是門(mén)脈側(cè)支形成和肝功能障礙所致。肝硬化患者腸蠕動(dòng)減少，腸道通透性增加、局部粘膜免疫系統(tǒng)變更導(dǎo)致腸道細(xì)菌易位和內(nèi)毒素血癥[4]。最近Karagiannakis et al的一項(xiàng)研究表明[5]血清水平脂多糖結(jié)合蛋白（lipopolysaccharide-binding protein ，LBP）是細(xì)菌內(nèi)毒素的一個(gè)標(biāo)志物，是導(dǎo)致心臟舒張功能不全的獨(dú)立因素。LBP與舒張功能不全的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，他們推測(cè)細(xì)菌內(nèi)毒素加重內(nèi)臟血管擴(kuò)張和高動(dòng)力性循環(huán)，使心臟應(yīng)變力減弱。

1.3體液循環(huán)因素 一氧化碳（Carbon monoxide ，CO）、一氧化氮（Nitric oxide，NO）。NO產(chǎn)生于心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞，心肌細(xì)胞主要表達(dá)內(nèi)皮性一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）。NO由內(nèi)皮性和神經(jīng)元性NOS合成。NO來(lái)自NOS通過(guò)心室壁抑制收縮和誘導(dǎo)凋亡起到心臟毒性作用。血紅素加氧酶（HO）能降解血紅素為膽綠素，C0等。CO同NO， CO通過(guò)增加環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷和抑制鈣內(nèi)流減弱心室收縮力[6]。

內(nèi)源性大麻素（cannabinoids，CB）是脂類(lèi)物質(zhì)大麻素受體的內(nèi)源性配體，最重要的是叫花生四烯酸乙醇胺（AEA），從膜磷脂合成并釋放出細(xì)胞，它通過(guò)G-蛋白偶聯(lián)受體稱(chēng)為大麻素亞型-1（CB-1）受體起作用。在膽管結(jié)扎的肝硬化（BLD）的一項(xiàng)最新研究表明，心臟內(nèi)源性大麻素表達(dá)是由炎性細(xì)胞因子，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和中樞神經(jīng)再攝取抑制劑UCM707誘導(dǎo)，逐步升級(jí)，TNF -α使心臟收縮性功能減弱[7]。

1.4細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡在肝硬化心臟功能減弱方面扮演了重要的角色，最近的研究顯示交感神經(jīng)過(guò)度活躍與炎性細(xì)胞因子升高存在重要聯(lián)系，如白細(xì)胞介素-8（IL-8）、IL-6、IL-1b、TNF-α，尤其是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）[8]。基因轉(zhuǎn)移技術(shù)表明該p38-MAPK的亞型p38α導(dǎo)致缺血后細(xì)胞死亡和心肌細(xì)胞凋亡。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，Na+/Ca2+交換在肝硬化心肌病的發(fā)病機(jī)制中扮演一個(gè)重要的角色。Na+/Ca2+交換器可保持Ca2+細(xì)胞內(nèi)外的平衡，從而維持穩(wěn)態(tài)細(xì)胞內(nèi)自由鈣離子濃度。異常的Na+/Ca2+交換在肝硬化患者導(dǎo)致過(guò)剩Ca2+涌入導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡[8]。

1.5腦鈉肽（BNP） BNP主要由心室產(chǎn)生和分泌，受舒張末壓和血容量的調(diào)節(jié)。血漿BNP水平升高是肝硬化患者存在心肌損害的標(biāo)志之一。亦有學(xué)者研究顯示BNP水平較心率失常更能預(yù)示患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[9]。Fuat等通過(guò)對(duì)157例肝移植患者BNP水平研究顯示，肝移植后患者存在心功能不全的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)心功能不全無(wú)明顯的臨床癥狀時(shí)BNP水平是一個(gè)非侵入性檢測(cè)肝移植后患者心功能不全的血漿標(biāo)志物[10]。

2 心臟功能和電生理變化

2.1收縮功能障礙 在應(yīng)激情況下肝硬化患者出現(xiàn)心功能不全和收縮功能障礙，與血容量增加及高輸出量有關(guān)[9]。不同點(diǎn)是在肝硬化患者高動(dòng)力循環(huán)心輸出量增加，由于血管阻力下降和動(dòng)脈順應(yīng)性下降被消弱，所以沒(méi)有明顯的心臟功能異常表現(xiàn)[4]。但是在應(yīng)激情況下例如：感染、脾切除分流術(shù)、TIPS或原位肝移植可出現(xiàn)心功能不全癥狀。已經(jīng)研究表明，收縮功能障礙可能導(dǎo)致肝腎綜合癥的發(fā)生、發(fā)展[11]。最近Sampaio F等應(yīng)用心血管核磁共振進(jìn)一步證實(shí)肝性心肌病患者存在收縮功能障礙[12]。

2.2舒張功能障礙 在肝硬化患者存在舒張功能障礙已經(jīng)被報(bào)道，尸檢顯示左心室壁增厚，部分纖維化和心內(nèi)膜下水腫。這些不正常導(dǎo)致左心室肌僵硬和舒張功能障礙，心臟超聲多普勒在診斷舒張功能障礙是非常有價(jià)值的。E：A比率下降說(shuō)明存在舒張功能障礙。當(dāng)容量負(fù)荷增加時(shí)由于心臟僵硬纖維化不能隨之調(diào)節(jié)舒張。進(jìn)展期肝硬化出現(xiàn)舒張功能障礙是進(jìn)展到肝腎綜合征的重要因素[13]。亦有研究顯示[14]舒張功能障礙與循環(huán)障礙、腹水、肝腎綜合征無(wú)明顯相關(guān)性。

2.3心肌電機(jī)械不同步及QT間期延長(zhǎng) 交感神經(jīng)興奮過(guò)度在QT延長(zhǎng)中可能發(fā)揮作用。在肝硬化QT間期延長(zhǎng)患者收縮刺激偶聯(lián)被干擾可引起心肌細(xì)胞K+通道功能缺陷。QT間期延長(zhǎng)可導(dǎo)致心肌電機(jī)械不同步，引起室性快速心律失常，甚至室顫。與正常對(duì)照5%的QT間期延長(zhǎng)相比，肝硬化患者50%出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)，但導(dǎo)致心源性猝死的少見(jiàn)[15]。

3 治療

肝性心肌病沒(méi)有固定的診斷標(biāo)準(zhǔn)只是建立在臨床高度懷疑上，所以沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。但是當(dāng)心衰明顯時(shí)，治療方法同非肝硬化性心衰，包括：臥床休息、吸氧、低鹽限制入量、利尿藥和減輕前、后負(fù)荷。心臟苷如洋地黃，可能不會(huì)有效地增加心臟收縮。許多β-受體阻滯劑可以改善肝硬化患者Q-T間期延長(zhǎng)，表明它們可能有潛在的鉀通道受損對(duì)交感神經(jīng)活動(dòng)性增加是敏感的。另外眾所周知，對(duì)肝硬化患者非選則性β-受體阻滯劑可以降低門(mén)脈壓，減少食管靜脈曲張出血。QT間隔的減少是否會(huì)減少臨床上重要的心律失?；颚?受體阻滯劑的使用是否對(duì)減少死亡率有益處需要進(jìn)一步的研究。

鹽皮質(zhì)激素制劑和血管緊張素酶抑制劑在治療肝性心肌病上并無(wú)長(zhǎng)期的效果[13，16]。Pozzi等研究顯示K-Canrenoate（醛固酮拮抗劑）顯著降低肝靜脈壓力梯度，左室壁厚度、左心室舒張末期容積；然而未能改善舒張功能不全。一些作者相信血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin-converting enzyme， ACE）抑制劑有一定的作用，但是需要進(jìn)一步的研究。研究顯示促紅細(xì)胞生成素通過(guò)抑制腫瘤壞死因子-α和氧化應(yīng)激來(lái)改善肝性心肌病的收縮功能，可能對(duì)肝性心肌病有治療作用[17]。

原位肝移植（orthotopic liver transplantation ， OLT）已經(jīng)被證明可以逆轉(zhuǎn)肝性心肌病[16]。OLT后QT間期延長(zhǎng)可以逆轉(zhuǎn)， OLT后50%的患者Q-T間期延長(zhǎng)可自行恢復(fù)正常。研究顯示OLT后左心室肥厚可逆轉(zhuǎn)，應(yīng)激情況下舒張功能、收縮功能在OLT后6～12個(gè)月恢復(fù)。然而術(shù)后由于心臟的敏感性增加，可出現(xiàn)心律失常、心肌梗塞、再灌注綜合征， 肝功能衰竭， 和心源性猝死。這些癥狀出現(xiàn)在術(shù)后幾天到幾周，一般術(shù)后9～12個(gè)月將得到改善。

由于當(dāng)前對(duì)肝硬化心肌病且缺乏特異性診斷及治療措施，所以需要一個(gè)至關(guān)重要的更新、更有效的治療。以病生理為基礎(chǔ)的特殊的靶向治療是未來(lái)的研究方向[17]。

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編輯/蔡睿琳