王榮愛

【摘要】類風濕性關節(jié)炎屬于臨床一種常見的多發(fā)性疾病，其中又以對稱性關節(jié)炎癥為主，并且，隨著病情的發(fā)展極有可能并發(fā)肢體嚴重畸形的全身性疾病。當前，國內(nèi)外臨床研究關于類風濕性關節(jié)炎的發(fā)病機制還沒有形成統(tǒng)一認識。類風濕性關節(jié)炎患者的臨床表現(xiàn)有許多異同性，無論是病情程度抑或預后效果均有所不同。文章從類風濕性關節(jié)炎病情發(fā)展階段相關的免疫細胞、免疫因子等方面對其發(fā)病機制展開研究。

【關鍵詞】類風濕性關節(jié)炎；發(fā)病機制；研究進展

類風濕性關節(jié)炎的病理改變主要在于患者伴有關節(jié)滑膜慢性炎癥，對關節(jié)軟骨、軟骨下骨、韌帶等今夕破壞，并致使其關節(jié)出現(xiàn)畸形，甚至功能喪失。一般認為，病癥的致病因素主要和遺傳、環(huán)境、感染等密切相關。該病的發(fā)病機制非常復雜，如今，臨床對其理論的研究始終在發(fā)展階段，還沒有共識的意見。主流觀點是，該病屬自身免疫性疾病，因此，其免疫細胞、免疫因子都對該病的發(fā)展有著決定性的影響。深入研究發(fā)病機制，是為后期進行診療提供全新思路的一種發(fā)展路徑。

1類風濕性關節(jié)中的細胞水平

1.1 T細胞

類風濕性關節(jié)炎患者滑膜組織及其滑膜液內(nèi)存在很大數(shù)量的T細胞，這也直接表明T細胞聚集是類風濕性關節(jié)炎重點參與部分。APC和CD4+細胞的協(xié)同作用之下，最終致使類風濕性關節(jié)炎病癥的產(chǎn)生。TPA、MHCII以及TCR的相互結合，之后經(jīng)過巨噬細胞的被激活與發(fā)展，釋放出現(xiàn)促炎性細胞因子，例如白細胞介素-1、腫瘤壞死因子-a。

Treg有免疫調節(jié)和抑制的效果，CD4+CD25+調節(jié)性T細胞屬其中最為關鍵的部分。經(jīng)溫博，曾升平發(fā)現(xiàn)，在沒有得到臨床有效治療或病情并未顯效的患者外周血中，其數(shù)量會相對減少，該細胞的數(shù)量和病情水平屬負相關。這也表明，CD4+CD25+調節(jié)性T細胞是類風濕性關節(jié)炎病情發(fā)展中的關鍵因素。另外，臨床還發(fā)現(xiàn)，在早期沒有得到治療的患者中的Treg細胞數(shù)量比健康人群有所下降，在病情得以有效治療后，其數(shù)量愈健康人群基本一致。因而，基本可確定，Treg細胞水平對類風濕性關節(jié)炎的診療及病程有較強的借鑒意義，類風濕性關節(jié)炎患者Treg細胞水平如果面臨弱化，則可能會導致慢性炎癥發(fā)生。

1.2B細胞

臨床一致認為，B細胞在類風濕性關節(jié)炎發(fā)病機制中有著重要的參與作用，B細胞所分泌的類風濕因子（rheumatoid factor，RF），屬臨床發(fā)現(xiàn)與該病相關的首要因子。類風濕性關節(jié)炎與其變形IgG結合產(chǎn)生免疫復合物，之后在沉積在滑膜，致使病癥出現(xiàn)，在激活C5a后該因子會迅速的活化炎性細胞注入患者的關節(jié)之中，并釋放大量的蛋白水解酶（protease，proteinase），最終導致組織炎癥遭遇侵害，出現(xiàn)血管炎。

B細胞利用HLA-DR4以及抗原特性T細胞的相互作用，進一步發(fā)展出了TNF-a的形成，進一步激活去發(fā)展處了更多巨噬細胞。王紹文等發(fā)現(xiàn)，一旦B細胞的功能出現(xiàn)衰竭，給SCID小鼠靜注CD4-T細胞后，并不會患有類風濕性關節(jié)炎，這也提示該病的產(chǎn)生非常依賴于功能B細胞的存在，這也是病癥發(fā)病的必備條件。

1.3巨噬細胞

該細胞屬明確的抗原提呈細胞（APC），并利用CD40、CD8086等刺激分子進一步激活T細胞。該細胞一般會大量存在于患者的關節(jié)滑膜、軟骨血管中，隨著并且的發(fā)展該細胞的數(shù)量也會劇增。在其被活化之后，會導致MHC Ⅱ的分子表達，形成前炎性細胞活素、趨化因子等，進一步加劇炎癥的程度。

2類風濕性關節(jié)中的分子水平

2.1 IL-1與TNF-X

粟深偉，陸進明證實，IL-1與TNF-X在類風濕性關節(jié)的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要的參與作用，無論是單核細胞抑或巨噬細胞均有條件形成IL-1因子，關節(jié)滑膜細胞也可以產(chǎn)生IL-1，其可進一步刺激上述所提及的T細胞、B細胞，導致纖維母細胞大量的增加并活化破骨細胞，形成前列腺E2、膠原酶等。TNF-X則可導致軟骨的吸收破損，推動纖維細胞增生。類風濕性關節(jié)炎患者外周血、關節(jié)滑膜液內(nèi)都普遍存在膠原酶，使得軟骨組織遭遇侵害。

史曼發(fā)現(xiàn)，不管是在類風濕性關節(jié)炎的試驗動物抑或是患者中，IL-1β受體，均屬非常關鍵的抗炎機制，并觀察出如這一受體缺失，會導致患者病癥的加重，并且可能會使該病呈自發(fā)發(fā)展的趨勢。

2.2 IL-15與IL-17

一般意義上，關節(jié)滑膜液IL-15能夠在IL-2消失的狀態(tài)中活化T細胞，并進一步分泌成TNF-β。有學者通過IL-15受體2鏈接受DBA小鼠，結果得知IL-15Ra可以隔絕經(jīng)過軟骨膠原誘導的DBA小鼠產(chǎn)生類風濕性關節(jié)炎模型。在類風濕性關節(jié)炎患者的關節(jié)病灶中IL-15與IL-17基本屬于協(xié)同關系作用，前者能夠誘導后期激發(fā)出促炎性細胞因子特性，例如IL-17能夠在活化關節(jié)滑膜細胞并釋放諸多炎性介質IL-8、IL-15、GM-CSP、PGE。故而，IL-15利用環(huán)孢菌素A、類固醇敏感路徑，導致IL-17的大量分泌。

綜上所述，類風濕性關節(jié)炎免疫治療是基于當前研究理論基礎上新興的治療手段，并獲得了極大進展。但其病因機制尚無確切判定，還需各醫(yī)學界同仁進一步深入研究。