沈娟娟++代晶

摘要：目的 探討肌酸激酶升高與他汀類藥物肌肉毒性的關(guān)系。方法 對臨床收治的腦梗死合并肌酶升高患者的藥物治療過程進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 本例患者入院服用阿托伐他汀的第3 d出現(xiàn)無肌肉癥狀的肌酸激酶輕度升高，停藥2 w后患者肌酸激酶仍有輕度升高，未見其他異常，重啟阿托伐他汀調(diào)脂穩(wěn)定斑塊治療。結(jié)論 臨床應(yīng)根據(jù)CK水平和肌肉癥狀，評價可誘發(fā)他汀相關(guān)肌病的風(fēng)險因素，排除繼發(fā)原因，審查使用他汀的適應(yīng)證，評估患者應(yīng)用他汀類藥物的風(fēng)險利弊，讓患者獲得最大的受益。

關(guān)鍵詞：肌酸激酶；他汀類；肌肉毒性；腦梗死

1 臨床資料

患者，男性，61歲，身高167 cm，體重83 kg，因“反復(fù)頭暈1年，再發(fā)伴行走不穩(wěn)3 d”入院，患者于1年前的冬季某日無明顯誘因出現(xiàn)頭暈，伴視物旋轉(zhuǎn)，伴惡心嘔吐不適，嘔吐胃內(nèi)容物數(shù)次，無咖色液體。不敢睜眼，閉眼休息20 min后稍有好轉(zhuǎn)，診斷：“腦梗死；腦動脈粥樣硬化”，經(jīng)血小板聚集藥物、降脂、穩(wěn)定斑塊治療后，癥狀改善。3 d前患者晨起鍛煉時自覺頭暈伴行走不穩(wěn)，無視物旋轉(zhuǎn)。查體：T：36.7℃，P：68次/分R：20次/min，BP：156/70 mmHg，神志清楚，口齒清晰，頸軟，無抵抗。肌力5級，右下肢針刺覺稍遲鈍，病理征未引出。既往有高血壓病，血壓最高160/90 mmHg，一直服用苯磺酸氨氯地平片、酒石酸美托洛爾緩釋片降壓，血壓控制尚可。其余無特殊。入院診斷：后循環(huán)缺血；腦動脈粥樣硬化；高血壓病。

入院后給予氯吡格雷抗血小板治療，阿托伐他汀20 mg po qn調(diào)脂穩(wěn)定斑塊治療，丁苯酞建立側(cè)枝循環(huán)。第3 d患者肌酸激酶350 IU/L↑、肌酸激酶同工酶34 IU/L↑，予以停用阿托伐他汀，其余肝腎功能，尿常規(guī)，血脂均正常，頭顱MRI示：腦內(nèi)多發(fā)腔梗，第10 d復(fù)查肌酸激酶238 IU/L↑、肌酸激酶同工酶34 IU/L↑，肝功轉(zhuǎn)氨酶均正常，第17 d復(fù)查肌酸激酶247 IU/L↑、肌酸激酶同工酶39 IU/L↑，予以重啟阿托伐他汀治療，第22 d患者頭暈及行走不穩(wěn)明顯好轉(zhuǎn)，一般情況可，予以出院。

2 分析與討論

2.1肌酸激酶升高的常見原因 肌酸激酶（CK）主要存在于骨骼肌與心肌中，其次為腦組織，另有極少量分布于平滑肌、紅細(xì)胞和肝臟等組織。其主要功能是催化肌酸與ATP之間高能磷酸鍵的可逆性轉(zhuǎn)移，為肌肉收縮和運輸系統(tǒng)提供能量來源。CK升高的生理性因素：生理情況下，CK水平可受年齡、性別、種族、地域、運動狀態(tài)等多種因素的影響。運動所致血清CK波動，是最常見的生理因素。病理性血清CK水平升高，一般提示含有CK的組織細(xì)胞通透性增強或細(xì)胞破壞，尤其是骨骼肌纖維的膜通透性異?；蚣±w維損害。病理性CK水平單獨升高較為少見，臨床上更多見的是CK與其相應(yīng)同工酶均升高。①各種肌病或肌肉損傷：如進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良、重癥肌無力、多發(fā)性肌炎、橫紋肌溶解癥、肌肉注射損傷、擠壓綜合征或手術(shù)后，以及全身性缺血、心肌梗死、心包炎、心臟介入或心臟外科手術(shù)等，②腦部疾病及損傷；③其他：應(yīng)用某些藥物，如他汀類降脂藥、核苷（酸）類抗乙肝病毒新藥替比呋定和拉米夫定等，也常使CK升高[1]。④特發(fā)性高CK血癥：常見于兒童。

2.2他汀類藥物肌病發(fā)生率 他汀類偶可引起肌病，嚴(yán)重時可致命，但此種不良反應(yīng)很少見。肌病包括肌痛（表現(xiàn)為肌肉疼痛無力，不伴CK升高）、肌炎（有肌肉癥狀，并伴CK升高）、橫紋肌溶解（有肌肉癥狀，并伴CK顯著升高至10×ULN以上，肌酐升高，常有褐色尿和肌紅蛋白尿）。對照試驗顯示，他汀類引起的肌痛的發(fā)生率僅為5%，且在安慰劑組與藥物治療組之間并無明顯差異。少數(shù)重度肌病也呈劑量依賴性，其發(fā)生率約為0.1%～1%，橫紋肌溶解更是罕見的，發(fā)生風(fēng)險約0.04%～0.2%[2]，呈劑量依賴性，且往往發(fā)生于合并多種疾病和（或）聯(lián)合用藥的患者。應(yīng)用時盡量選擇藥物相互作用較小的他汀類藥物，可降低肌病發(fā)生風(fēng)險。

2.3他汀相關(guān)肌肉癥狀的易患因素 他汀相關(guān)肌病的確切機制目前還不清楚，易患因素有：①高齡患者，②體型瘦小、虛弱者，③多系統(tǒng)疾病，④多種藥物合用，⑤特殊狀態(tài)如感染、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期、強體力勞動，⑥合用藥物或飲食，⑦他汀的用量，⑧特殊人群：甲狀腺功能減退者、曾有CK升高等，⑨遺傳因素。該患者年齡61歲，甲狀腺功能正常，既往有高血壓和腦梗死病史，常規(guī)服用抗血小板藥，他汀類調(diào)脂藥和降壓藥，他汀用量常規(guī)劑量，其易患因素相對較少。

2.4他汀相關(guān)肌肉癥狀臨床處理 目前國內(nèi)外指南建議在開始他汀治療前檢測CK，治療期間定期監(jiān)測[3]。在服用他汀類藥物期間出現(xiàn)肌肉不適或無力癥狀以及排褐色尿時，應(yīng)及時監(jiān)測CK。如果發(fā)生或高度懷疑肌炎，應(yīng)立即停用他汀。對于曾服用他汀出現(xiàn)過肌病的患者可考慮下列方法：①更改他汀種類，②調(diào)整藥物劑量，③間斷給藥，④藥物聯(lián)合治療，⑤補充輔酶Q10治療。

結(jié)合該患者入院時肝、腎功能均正常，尿蛋白監(jiān)測也未見異常，僅出現(xiàn)肌酸激酶輕度升高但并未出現(xiàn)肌痛、肌無力等肌肉損傷癥狀，由于CK升高可見于服用他汀類藥物的任何時期，臨床醫(yī)師停用了阿托伐他汀治療，追問患者病史，訴其最近每天晨練1.5 h，至疲勞感明顯，囑其降低訓(xùn)練強度。在排外心肌損傷、運動和甲狀腺功能減退等原因后，停用阿托伐他汀的第14 d，復(fù)查該患者肌酸激酶247 IU/L↑、肌酸激酶同工酶39 IU/L↑，仍有輕度升高，臨床醫(yī)師和藥師一起探討是否重啟他汀類藥物的使用[4]。

3 總結(jié)

根據(jù)《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014》[9]推薦他汀類藥物作為缺血性卒中二級預(yù)防治療手段，降低卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險。他汀類藥物安全耐受性良好，但是他汀能導(dǎo)致一種罕見的副作用稱為肌炎，定義為血清肌酸激酶（CK）濃度顯著升高相關(guān)聯(lián)的肌肉癥狀，導(dǎo)致了他汀類在治療期內(nèi)非常高的停藥率。在臨床工作中藥師應(yīng)該依據(jù)患者CK水平和肌肉癥狀，評價可誘發(fā)他汀相關(guān)肌病的風(fēng)險因素，排除繼發(fā)原因（尤其甲狀腺功能減退癥和其他常見的肌病如風(fēng)濕性多發(fā)性肌痛，或體力活動增加），以及審查使用他汀的適應(yīng)證，評估患者應(yīng)用他汀類藥物的風(fēng)險利弊，更好的服務(wù)于臨床。

參考文獻(xiàn)：

[1]張鑒，魏愛英，李彥博.藥物不良反應(yīng)與合理應(yīng)用[M].濟(jì)南：山東學(xué)技術(shù)出版社，2001：268-270.

[2]汪翼.肌酸激酶升高的臨床意義與特發(fā)性高肌酸激酶血癥[J].中國實用兒科雜志，2009，24（6）：494-496.

[3]邵兵，劉高峰.臨床藥師對一例肌酸激酶升高患者的降脂用藥分析[J].藥品評價，2011，8（6）：42-43.

[4]中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中國成人血脂異常防治指南[J].中華心血管病雜志，2007，35：390-429.

[5]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)會，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)會分會腦血管病學(xué)組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，04（48）：258-273. 編輯/羅茗柯