張澤楠 綜述 李昭鑄 審校

黑龍江省哈爾濱市南崗區(qū)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院（哈爾濱 150086）

睪酮治療在尿道下裂外科矯正手術(shù)中的作用

張澤楠 綜述 李昭鑄 審校

黑龍江省哈爾濱市南崗區(qū)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院（哈爾濱 150086）

尿道下裂是男性下尿路及外生殖器常見的一種先天性畸形。國外報道，該病在活產(chǎn)男嬰中的發(fā)病率達(dá)3/1 000~7/1 000[1]。我國有資料顯示在2 257個男嬰中有7人發(fā)病，發(fā)病率約為3/1 000[2]。近年尿道下裂發(fā)病率有上升趨勢，且存在地區(qū)分布差異。典型的尿道下裂有3個特點(diǎn)：（1）異位尿道口 尿道口出現(xiàn)在正常尿道口近側(cè)至?xí)幉磕虻赖娜魏尾课唬唬?）陰莖下彎；（3）包皮異常分布。該疾病的有效治療方法是外科矯正手術(shù)。手術(shù)包括陰莖下彎矯正及尿道成形兩個步驟。充分考慮功能要求及美觀性，手術(shù)重新建立尿道后尿道外口要盡量開口于正位。美國兒科學(xué)會推薦該手術(shù)應(yīng)在18月齡前完成[3]。顧及手術(shù)對小兒生理、心理的影響及家長對小兒局部畸形的顧慮，結(jié)合嬰幼兒時期泌尿生殖系統(tǒng)的發(fā)育特點(diǎn)，大多數(shù)學(xué)者也認(rèn)為這是最合適的手術(shù)年齡。但此月齡患兒陰莖短小，常因沒有足夠用于重建尿道的組織而給手術(shù)帶來困難。為有效解決這一問題，外科矯正手術(shù)前可進(jìn)行睪酮治療。睪酮是主要的男性性激素，經(jīng)5α還原酶作用轉(zhuǎn)化成雙氫睪酮，雙氫睪酮可以調(diào)節(jié)外生殖器的發(fā)育[2]。肌肉注射、局部應(yīng)用及口服是睪酮治療的三種常見途徑，但每種途徑睪酮的劑型不同。國內(nèi)外有大量關(guān)于尿道下裂外科矯正手術(shù)前進(jìn)行睪酮治療的報道，本文將從手術(shù)前睪酮治療對陰莖長度及周徑的作用、手術(shù)前睪酮治療對手術(shù)及手術(shù)并發(fā)癥的影響以及睪酮治療的副作用三方面進(jìn)行綜述。

一、尿道下裂外科矯正手術(shù)前睪酮治療對陰莖長度及周徑的作用

北美兒童泌尿外科醫(yī)生為陰莖短小的近端尿道下裂患兒術(shù)前進(jìn)行激素治療，取得了良好的手術(shù)效果[4]。國內(nèi)外大量臨床試驗(yàn)研究也指出，不同給藥途徑的睪酮治療可以增加陰莖的長度及周徑。

（一）局部應(yīng)用

早期有文獻(xiàn)報道，15名2歲至9歲的尿道下裂患兒行一期尿道成形術(shù)前局部應(yīng)用睪酮軟膏后，陰莖長度的增加及皮膚面積的擴(kuò)大為手術(shù)提供了方便[5]。27例陰莖短小且患有尿道下裂的小兒局部應(yīng)用1%睪酮霜1個月，李旭良等這一項(xiàng)研究的結(jié)果顯示除2例患兒陰莖外觀無變化外，其他25例陰莖長度及周徑分別平均增長30%和25%[6]。國外，Monfort等的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示每日局部使用5%的雙氫睪酮乳膏4周后，陰莖的平均長度及周徑增長了50%[7]。Paiva等將45名受試者分為兩組，對照組17人給予安慰劑軟膏，實(shí)驗(yàn)組28人應(yīng)用1%丙酸睪酮軟膏。兩組受試者每日涂抹軟膏于陰莖表面兩次，持續(xù)用藥30d后實(shí)驗(yàn)組受試者陰莖長度及周徑增長，與對照組結(jié)果相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[8]。

（二）肌肉注射

Ahmad等報道的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)有23名尿道下裂患兒參與，分別于手術(shù)前4周、3周、2周按2mg/kg肌肉注射睪酮至手術(shù)當(dāng)日，結(jié)果顯示陰莖長度及周徑的增長明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[9]。Snodgrass等為陰莖頭最大周徑小于14mm的15名陰莖體部尿道下裂及47名近端尿道下裂患兒肌肉注射環(huán)戊丙酸睪酮2~3次，劑量為2mg/kg，其中39名受試者陰莖增長達(dá)到了試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，未達(dá)標(biāo)的部分受試者加大注射劑量后也取得了滿意效果，但仍有19名近端尿道下裂者因雄激素不敏感而致陰莖增長未能達(dá)標(biāo)[10]。日本完成的一項(xiàng)研究顯示，為平均年齡（1.4±1.3）歲的17名尿道下裂患兒肌肉注射睪酮后陰莖長度增長了（1.01±0.50）cm[11]。

（三）口服應(yīng)用

除上述給藥方法外，口服用藥也獲得了滿意效果。34名患兒接受同法尿道下裂外科矯正手術(shù)前規(guī)律口服十一酸睪酮，與36名患兒組成的對照組相比，實(shí)驗(yàn)組陰莖的長度增長了（1.06±0.53）cm，周徑增加了（0.30±0.09）cm[12]。陳佳佳等的一項(xiàng)前瞻性自身對照研究顯示短期口服小劑量十一酸睪酮能有效促進(jìn)短小陰莖的發(fā)育[13]。

（四）肌肉注射與局部應(yīng)用作用效果的差異

部分已發(fā)表的文獻(xiàn)對比了不同給藥途徑對陰莖長度及周徑增長的影響。Nerli等完成的試驗(yàn)表明所有陰莖短小的尿道下裂患兒局部應(yīng)用或肌肉注射睪酮后，陰莖的長度及周徑有所增加，與睪酮治療前比較取得了預(yù)期效果。試驗(yàn)分為兩組，第一組患兒每日局部應(yīng)用睪酮，連續(xù)3周，每周使用劑量為2mg/kg，陰莖的平均長度從（20.58±0.45）mm增長到（24.34±0.36）mm，陰莖頭周徑從（27.81±0.24）mm增加到（37.80±0.20）mm；第二組患兒肌肉注射庚酸睪酮3個月，每月1次，每次使用劑量仍為2mg/kg，陰莖的平均長度從（20.40±0.48）mm增長到（24.16±0.45）mm，陰莖頭周徑從（27.49±0.29）mm增加到（37.70±0.27）mm[14]，這兩組間陰莖增長的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。Chalapathi等將26名陰莖短小且患有尿道下裂的小兒隨機(jī)分為局部應(yīng)用睪酮組及肌肉注射睪酮組，兩組均按照每周2mg/kg的計量使用丙酸睪酮和庚酸睪酮聯(lián)合制劑3周。局部用藥組及肌肉注射用藥組均見陰莖增長，前組增長60%，后組增長75%。同樣，兩組間陰莖的增長不存在統(tǒng)計學(xué)差異[15]。

二、尿道下裂外科矯正手術(shù)前睪酮治療對手術(shù)及手術(shù)并發(fā)癥的影響

尿道下裂外科矯正手術(shù)前睪酮治療對手術(shù)的影響也是研究的熱點(diǎn)。Bastos等的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)研究顯示局部應(yīng)用1%睪酮軟膏后組織血管數(shù)量及血管容積顯著增加[16]。Ahmad[9]及Luo[17]等為尿道下裂患兒肌肉注射睪酮，也對組織局部血管的生成產(chǎn)生了積極作用。血管數(shù)量及容積的改變可能對尿道下裂外科矯正手術(shù)及術(shù)后康復(fù)有積極影響。

最近，Asgari等開展了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)。受試的182名尿道下裂患兒隨機(jī)分為兩組，每組91人。術(shù)前實(shí)驗(yàn)組肌肉注射睪酮，對照組不進(jìn)行任何治療。同一名醫(yī)生為所有患兒行相同手術(shù)修復(fù)尿道下裂，其中部分患兒行陰莖矯直。術(shù)后并發(fā)癥包括尿道瘺、尿道憩室、尿道外口狹窄、陰莖頭裂開。對照組的并發(fā)癥發(fā)生率為13.18%，而實(shí)驗(yàn)組僅為5.45%，前者明顯高于后者，差異具統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.03）[18]。Kaya等為受試的尿道下裂患兒局部應(yīng)用雙氫睪酮軟膏后行相同的尿道下裂矯正手術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前應(yīng)用雙氫睪酮治療的患兒術(shù)后出現(xiàn)尿道瘺、尿道狹窄、術(shù)區(qū)裂開及尿道憩室等并發(fā)癥的概率降低[19]。國內(nèi)的一項(xiàng)研究將70名受試者分為兩組，實(shí)驗(yàn)組34人，對照組36人。實(shí)驗(yàn)組接受手術(shù)治療前口服十一酸睪酮，所有受試者接受相同手術(shù)。術(shù)后，對照組中9人（25%）出現(xiàn)尿道瘺，實(shí)驗(yàn)組2人（5.9%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；對照組中3人（8.3%）出現(xiàn)尿道狹窄，實(shí)驗(yàn)組0人，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；對照組中3人（8.3%）出現(xiàn)尿道憩室，實(shí)驗(yàn)組3人（8.9%），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組均未出現(xiàn)尿道外口狹窄及陰莖頭部裂開。對照組中14人（38.9%）進(jìn)行了二次手術(shù)，實(shí)驗(yàn)組5人（14.7%），兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。該研究結(jié)果顯示術(shù)前口服十一酸睪酮能減少手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生[12]。也有個別不同結(jié)果的報道，如Gorduza等為126名尿道下裂患兒實(shí)施了相同的手術(shù)。其中有30人在手術(shù)前的1個月至24個月內(nèi)接受了激素治療，術(shù)后9人出現(xiàn)了尿道瘺或尿道裂開等并發(fā)癥，占30%；未接受激素治療的96名患兒中有17人出現(xiàn)并發(fā)癥，占17.7%[20]。

有Meta分析結(jié)果顯示尿道下裂手術(shù)前接受睪酮或雙氫睪酮治療，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率似乎并不增加。術(shù)前睪酮治療對手術(shù)并發(fā)癥的影響仍有必要作進(jìn)一步研究[21,22]。

三、尿道下裂外科矯正手術(shù)前睪酮治療的副作用

睪酮治療可以增加陰莖的長度及周徑，但同時會出現(xiàn)用藥副作用，如陰毛生長、陰莖皮膚色素沉著，另外當(dāng)血清睪酮含量持續(xù)高水平時，可導(dǎo)致性早熟，限制生長發(fā)育。

Chalapathi等研究中的26名受試者局部用藥后血清睪酮含量高于正常值，可見陰莖局部皮膚色素沉著[15]。參與Nerli等試驗(yàn)的21名受試者中共計5人長出了陰毛，其中2人局部應(yīng)用睪酮，3人接受肌肉注射睪酮治療。長期隨訪所有受試者，沒有性早熟者，沒有骨齡延遲者[14]。同樣，Asgari等[18]、Kaya等[19]以及Ahmad等[9]的研究結(jié)果顯示受試者僅出現(xiàn)了輕微的睪酮用藥副作用，如稀疏陰毛生長及陰莖皮膚色素沉著，但未見其對骨齡及血清睪酮含量的影響。也有研究顯示25名6月齡至18月齡的尿道下裂患兒接受肌肉注射庚酸睪酮治療過程中未見陰毛生長，一年后為患兒測量骨齡，未見生長延緩或受限[17]。

雖然睪酮治療后會出現(xiàn)上述副作用，但有研究認(rèn)為陰毛生長及皮膚色素沉著的出現(xiàn)甚至血清睪酮含量的升高都是暫時的，停止用藥一段時間后都會消失[5,8]。

綜上所述，可以肯定尿道下裂外科矯正手術(shù)前進(jìn)行睪酮治療是有明顯效果的。肌肉注射、局部應(yīng)用及口服不同劑型的睪酮均可以增加陰莖的長度及周徑，組織的增長有益于手術(shù)時尿道的重新建立。研究表明肌肉注射及局部用藥兩種給藥途徑的作用沒有差別，不能說明哪一種治療方法更有效。大部分試驗(yàn)說明手術(shù)前進(jìn)行睪酮治療可以降低手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率，但仍有個別試驗(yàn)結(jié)果不支持這一結(jié)論。尿道下裂外科矯正手術(shù)前接受睪酮治療的患兒部分會出現(xiàn)用藥副作用，如陰毛生長、陰莖皮膚色素沉著。但相關(guān)試驗(yàn)研究隨訪發(fā)現(xiàn)，上述睪酮藥物副作用會在停止用藥一段時間后消失，且不產(chǎn)生性早熟及生長發(fā)育受限等較嚴(yán)重的后果。

總結(jié)現(xiàn)有試驗(yàn)結(jié)果，感到仍有以下工作需要進(jìn)一步開展：第一，現(xiàn)有試驗(yàn)僅對比了局部用藥及肌肉注射用藥兩種給藥途徑，仍無研究報道口服給藥是否優(yōu)于上述兩種方法；第二，不同研究者相同給藥途徑的用藥劑量及用藥時間不同，仍需探討合理的用藥方法，即有效的給藥途徑、合理的藥物劑量及劑型、最佳的用藥時長。保證良好陰莖增長效果的同時，減少用藥副作用的出現(xiàn)；第三，積極探討尿道下裂外科矯正手術(shù)前能否聯(lián)合應(yīng)用hCG和睪酮。此法與單純睪酮治療對比，是否陰莖長度及周徑增加的效果更滿意，是否可以減少用藥劑量及藥物副作用；第四，探討睪酮治療對不同年齡段尿道下裂患兒的作用差異，說明何階段患兒更適合睪酮治療；第五，探討睪酮治療更適用于何種類型尿道下裂；第六，對于試驗(yàn)中接受睪酮治療但陰莖長度及周徑無明顯變化的現(xiàn)象，探討其發(fā)生原因；第七，探討睪酮治療用藥后何種給藥途徑產(chǎn)生的藥物副作用最小。若進(jìn)一步試驗(yàn)得出睪酮治療對尿道下裂外科矯正手術(shù)有更積極作用的結(jié)論，那么完成短小陰莖的尿道下裂外科矯正手術(shù)將不再困難。

尿道下裂; 睪酮; 手術(shù)

1 Baskin LS, Erol A, Li YW, et al. J Urol 1998; 160(3 Pt 2): 1108-1115

2 蔡威, 孫寧, 魏光輝. 小兒外科學(xué). 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2014.422

3 American Academy of Pediatrics Section on Urology. Pediatrics 1996; 97(4): 590-594

4 Malik RD, Liu DB. J Pediatr Urol 2014; 10(5): 840-843

5 Sakakibara N, Nonomura K, Koyanagi T, et al. Urol Int 1991; 47(1): 40-43

6 李旭良, 魏光輝, 林濤, 等. 中國實(shí)用兒科雜志 2003; 18: 30-31

7 Monfort G, Lucas C. Eur Urol 1982; 8(4): 201-203

8 Paiva KC, Bastos AN, Miana LP, et al. J Pediatr Urol 2016; 12(4): 200.e1-6

9 Ahmad R, Chana RS, Ali SM, et al. Urol Ann 2011; 3(3): 138-140

10 Snodgrass WT, Villanueva C, Granberg C, et al. J Pediatr Urol 2014; 10(1): 118-122

11 Ishii T, Hayashi M, Suwanai A, et al. Urology 2010; 76(1): 97-100

12 Chen C, Gong CX, Zhang WP. Int Urol Nephrol 2015; 47(6): 875-880

13 陳佳佳, 鞏純秀, 曹冰燕, 等. 中國循證兒科雜志 2012; 7(3): 167-171

14 Nerli RB, Koura A, Prabha V, et al. Pediatr Surg Int 2009; 25(1): 57-59

15 Chalapathi G, Rao KL, Chowdhary SK, et al. J Pediatr Surg 2003; 38(2): 221-223

16 Bastos AN, Oliveira LR, Ferrarez CE, et al. J Urol 2011; 185(6 Suppl): 2474-2778

17 Luo CC, Lin JN, Chiu CH, et al. Pediatr Surg Int 2003; 19(1-2): 82-84

18 Asgari SA, Safarinejad MR, Poorreza F, et al. J Pediatr Urol 2015; 11(3): 143.e1-e6

19 Kaya C, Bektic J, Radmayr C, et al. J Urol 2008; 179(2): 684-688

20 Gorduza DB, Gay CL, de Mattos E Silva E, et al. J Pediatr Urol 2011; 7(2): 158-161

21 Chao M, Zhang Y, Liang C. Minerva Urol Nefrol 2016

22 Wright I, Cole E, Farrokhyar F, et al. J Urol 2013; 190(2): 652-659

（2016-10-25收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2016.11.014

R 726.996