李　娟　顏　敏　張　媛　馮　超　孫　莉

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黃褐斑病因、發(fā)病機制及治療進展

李娟顏敏張媛馮超孫莉

黃褐斑是發(fā)生在面部的對稱性黃褐色色素沉著性皮膚病，中青年女性好發(fā),黃褐斑病因受多種因素影響，發(fā)病機制復雜，治療方法多樣，本文對近年來黃褐斑病因、發(fā)病機制及治療研究最新進展進行綜述。

黃褐斑;黑素細胞;細胞因子;酪氨酸酶;激光治療

黃褐斑是一種常見的獲得性色素增多性皮膚病，呈淡褐色至深褐色的斑片，一般對稱性地分布于額部、頰部、眼周、口周等部位，大小不一、形態(tài)不定，無自覺癥狀，陽光照射會致其加深。好發(fā)于中青年女性，且膚色較深者較易發(fā)生。黃褐斑發(fā)生的影響因素眾多，發(fā)病機制復雜，其治療是皮膚科的難題之一。近年來，對黃褐斑的病因、發(fā)病機制有新的認識，也使臨床對黃褐斑的治療有了新的思路。

1　病因

在黃褐斑的病因研究中，遺傳易感性、紫外線照射、激素、甲狀腺疾病、妊娠和藥物影響被認為是發(fā)病的主要危險因素[1]。

1.1激素影響黑素細胞通過酪氨酸-酪氨酸酶反應(yīng)在細胞內(nèi)形成黑素。促腎上腺皮質(zhì)激素、腎上腺皮質(zhì)激素及垂體間葉分泌的促黑素分泌激素(MSH)通過提高血清銅離子濃度而使酪氨酸酶活性增強，導致黑素形成增多。腎上腺素、腎素、乙酰膽堿、5-羥色胺和松果體及其周圍神經(jīng)組織形成的退黑素是一種能使黑素顆粒聚集在核周圍的抑制因子。正常生理條件下，MSH與退黑素處于平衡狀態(tài)。當體內(nèi)雌激素水平變化，可通過解除谷胱甘肽或-SH對酪氨酸酶的抑制作用使黑素增加，形成色斑[2]。

1.2紫外線影響紫外線照射是誘發(fā)和加重黃褐斑的重要原因[3]。長波紫外線(UVA)和可見光均可增加皮膚的色素沉著，尤其是膚色較深者(IV-VI型皮膚)。

與UVA相比，可見光造成的色素沉著更強烈、更穩(wěn)定[4]，日光照射與黃褐斑的發(fā)病相關(guān)。黃褐斑患者可能存在光接觸過敏，與發(fā)病有關(guān)。

1.3遺傳因素影響關(guān)于黃褐斑病因的全球性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，48%患者有至少一個親屬患黃褐斑，其中97%為一級親屬。深色皮膚較淺色皮膚者更容易受遺傳因素的影響，I-II型皮膚的患者34%有家族史，III-VI型皮膚的患者57%有家族史。男性患者遺傳因素可能是僅次于日光照射的第二大病因。Kim等[5]對紫外線照射后出現(xiàn)黃褐斑的患者和紫外線照射僅色素沉著者的表皮標本半定量分析提示H19 RNA表達的差異可能是造成患者不同臨床表現(xiàn)的原因。

1.4藥物影響藥物,特別是激素類藥物,可能引起黃褐斑的發(fā)生。苯妥英鈉對促使黑色素細胞分泌黑色素顆粒發(fā)揮直接作用，還會誘發(fā)表皮基底層色素沉著。

2　發(fā)病機制

近年對黃褐斑發(fā)病機制有許多新發(fā)現(xiàn)，包括各種血管生長因子、遺傳因素和H19、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)的作用，以及Wnt信號通路調(diào)控基因。研究已證實，黑素細胞數(shù)量的增加及黑素生成的增多是黃褐斑患者色素沉著的原因。在黃褐斑發(fā)病機制中黑素細胞的活性增加可能比黑素細胞數(shù)量增多意義更大[6]。 Moncada等應(yīng)用拉曼光譜分析法檢測黃褐斑患者皮損中黑素含量及分布時發(fā)現(xiàn)，使皮膚呈現(xiàn)黃褐斑典型表現(xiàn)的是集中在真皮層的黑素。紫外線照射導致黃褐斑形成的機制可能與其使黑素細胞的活性增加，產(chǎn)生較多黑素及促使角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生多種促進黑素生成的細胞因子有關(guān)[5]。長時間紫外線照射引起的皮膚炎癥和纖維母細胞活化可能促使黃褐斑真皮層處干細胞因子表達上調(diào)，還可活化黑素細胞中的酪氨酸酶，并使角質(zhì)形成細胞分泌多種細胞因子，促進黑素形成，導致黑素生成增多。黃褐斑皮損處血管內(nèi)皮生長因子增加。血管內(nèi)皮細胞在多種化學介質(zhì)作用下，釋放一氧化氮(NO)，而NO是合成黑素的強效激活因子。這提示在黃褐斑治療中還需要有針對血管生成的方案[7]。黃褐斑皮膚中許多與黑素合成相關(guān)的基因(如TYR、 MITF、 SILV和 TYRP1)表達上調(diào)[8]，此外還涉及Wnt信號通路調(diào)控基因等參與其他一些生物途徑的基因改變。研究顯示，H19基因在黃褐斑皮損中的表達下調(diào)，誘導黑素原生成，并促使黑素從黑素細胞轉(zhuǎn)移至表皮的角質(zhì)形成細胞，也在黃褐斑發(fā)病機制中發(fā)揮作用[5]。Lee等研究證明， iNOS和核因子-κB通路與黃褐斑的發(fā)生有關(guān)。黃褐斑患者脂質(zhì)代謝的生化過程受長期暴露于紫外線影響，相關(guān)基因表達下調(diào)。黃褐斑皮膚表皮突扁平、表皮變薄。角質(zhì)層變薄與脂質(zhì)合成受阻是引起黃褐斑皮膚角質(zhì)層完整性破壞、屏障功能難以恢復的原因[9]。

3　針對病因及發(fā)病機制治療

在黃褐斑治療中，需要針對各致病因素制定方案。目前臨床使用的治療方法包括藥物治療和化學換膚及激光，還有一些新型制劑正在試用。一種治療技術(shù)可能針對多個致病環(huán)節(jié)、分子通路發(fā)揮作用。

3.1藥物治療藥物治療主要是影響色素形成相關(guān)酶的作用，減少色素的生成，達到治療目的。

3.1.1氫醌(HQ)又名對苯二酚，是一種二羥基苯酚，低濃度(≤4%)時可以競爭性地抑制酪氨酸酶活性，抑制二羥基苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為黑素，影響黑素形成。而高濃度(>4%)時主要是發(fā)揮細胞毒性作用，使黑素細胞胞膜脂質(zhì)過氧化，導致膜結(jié)構(gòu)破壞。2%～4%的HQ被認為是治療黃褐斑的金標準，有效率達70%以上。低濃度氫醌不良反應(yīng)少，但效果稍差，起效時間也長；濃度高時起效快，療效高，但不良反應(yīng)稍大。聯(lián)合其他藥物，療效增強[10,11]。Arellano等對242例中度至重度黃褐斑患者應(yīng)用2種3重聯(lián)合霜劑(含HQ，膚輕松和維A酸)6個月，結(jié)果約53%患者無復發(fā)，每周2次用藥對重癥黃褐斑患者延緩復發(fā)的效果好[12]。

3.1.2氨甲環(huán)酸(TA)是一種反式-4-(氨甲基)環(huán)己烷羧酸，通過阻止血纖維蛋白溶酶原與角質(zhì)形成細胞的結(jié)合，抑制UV誘導的角質(zhì)形成細胞中血纖維蛋白溶酶活性，使游離花生四烯酸減少，而降低黑素細胞酪氨酸酶的活性，干擾酪氨酸酶的催化反應(yīng)，抑制黑素生成。TA可以口服、外用或皮內(nèi)注射[13]。5% TA脂質(zhì)體凝膠外用，可使78.2%患者黑素指數(shù)減少[14]。皮內(nèi)注射TA(4 mg/mL，1次/周)，可使MASI評分顯著減少，且副作用極小。TA較安全。

3.1.34-正丁基間苯二酚是間苯二酚衍生物，可抑制酪氨酸酶及酪氨酸酶相關(guān)蛋白，以及黑素合成路徑中的其他酶，具有良好療效和安全性。左右面部對照試驗顯示，使用0.1% 4-正丁基間苯二酚脂質(zhì)體乳霜的一側(cè)黑素指數(shù)顯著減少[15]。

3.1.4寡肽是新型酪氨酸酶抑制劑，療效好，細胞毒性低。八肽和HQ的抑酶活性研究發(fā)現(xiàn)，在所有測試中，八肽P16-18均優(yōu)于HQ，且對皮膚細胞毒性極小[16]。中度頑固性黃褐斑患者使用含0.01%十肽-12乳劑(Lumixyl霜)，2次/日，持續(xù)16 周，所有患者均有顯著改善，副作用極小。對中輕度黃褐斑患者使用含寡肽面霜，病灶均有改善，也無副作用[17,18]。

3.1.5水飛薊素是一種多肽類黃酮，具有抗氧化特性，可以減輕紫外線照射的損害，并抑制黑色素的產(chǎn)生。Altaei對黃褐斑成人患者使用0.1%水飛薊素乳膏2次/日，持續(xù)4周，結(jié)果接受治療者皮損大小、MASI得分、醫(yī)師整體評估和主觀評價均明顯改善，未發(fā)現(xiàn)副作用[19]。

3.1.6蘭科提取物蘭科提取物品類較多,含多種類黃酮[19]。Tadokoro等研究發(fā)現(xiàn)，治療8周后，使用植物提取物(包括蘭科提取物)化妝品的黃褐斑患者色素沉著和皮損尺寸顯著改善[20]。

3.2化學換膚這類治療主要是減弱紫外線效應(yīng)，降低黑素細胞活性，從而減少色素形成。

3.2.1維A酸換膚劑可以改善黃褐斑的色素沉著。Faghihi等觀察發(fā)現(xiàn)0.1%維A酸換膚與70% GA換膚療效類似，但使用0.1%維A酸者不良反應(yīng)明顯較少[21]。維A酸換膚面膜用于II-VI型皮膚患者，均有中度或顯著改善，且無副作用。10周后，MASI平均差值較10周內(nèi)的基線下降2.9[22]。

3.2.2Obagi藍換膚劑由三氯乙酸(TCA)與含有甘油、皂甙和非離子型藍色基液組成。通過減少換膚劑的表面張力，使TCA均勻緩慢滲入肌膚。實驗顯示使用TCA換膚劑后黃褐斑有改善，但12周后有復發(fā)[23]。

3.2.3氨基酸果酸換膚劑是有效的抗氧化劑，具有抗光線性色素沉著作用，副作用更小[24]。

3.3激光治療激光治療的目的是去除已存在的過量色素。

目前，“激光美白”或“激光美容”已經(jīng)成為治療黃褐斑的流行技術(shù)。各種激光，包括點陣激光、超脈沖CO2激光，已被用于治療黃褐斑。大光斑尺寸(6～8 mm)，低能量密度(1.6～3.5 J/cm2)，多通路QS1064 nm Nd：YAG激光也有使用[25]。激光治療具有良好療效，但也具有色素減退、色素脫失、色素沉著反彈、痤瘡樣藥疹、物理性蕁麻疹、單純皰疹、瘀斑等副作用。首先使用激光消融術(shù)去除含過量黑色素的表皮，然后使用Q開關(guān)色素選擇性激光破壞真皮噬黑素細胞這種聯(lián)合消融和色素選擇性激光也試用于黃褐斑治療[26]。實驗表明，Q開關(guān)翠綠寶石激光(QSAL)與超脈沖CO2激光聯(lián)合應(yīng)用的療效更顯著，但對某些患者，尤其是膚色較深者，可能出現(xiàn)接觸性皮炎和色素沉著過度。因此，聯(lián)合激光的應(yīng)用僅限于治療頑固性黃褐斑[27]。

4　小結(jié)

黃褐斑的發(fā)病涉及多種因素和多個環(huán)節(jié)，了解黃褐斑發(fā)病機制有關(guān)分子通路的各個環(huán)節(jié)，有助于研發(fā)有針對性的干預(yù)性治療技術(shù)，選擇療效更好、副作用更少的治療方案。新型藥物和各種激光治療正逐步開發(fā)，但仍需要更多的隨機對照試驗來評估其價值。要重視聯(lián)合療法組合及和治療方案的設(shè)計，以求獲得最佳療效并防止復發(fā)。

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(收稿：2015-05-04)

Update of the etiology, pathogenesis and treatment of chloasma melasma

LIJuan,YANMin,ZHANGYuan,FENGChao,SUNLi.

CentralHospitalofShengliOilField,Dongying257034,China

SUNLi,E-mail:pfsunli@126.com

The feature of melasma is symmetry brown pigmentation on the face and often occurred in young female. The onset and development of melasma are affected by many factors, the pathogenesis is complex and there are many kinds of treatments. The update of the etiology, pathogenesis and treatment in recent years were reviewed in this paper.

melasma; melanocytes; cytokine; tyrosinase; laser treatment

山東省東營市勝利油田中心醫(yī)院皮膚科,東營,257034

孫莉，E-mail:pfsunli@126.com