曹黎明

廣東深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院(深圳518001)，E-mail：296124713@qq.com

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生活方式對(duì)阿爾茨海默病的影響

曹黎明

廣東深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院(深圳518001)，E-mail：296124713@qq.com

摘要：研究生活方式對(duì)阿爾茨海默病(AD)的影響，對(duì)AD的預(yù)防和延緩病程意義重大。本研究綜述目前國內(nèi)外關(guān)于生活方式(飲食、營養(yǎng)習(xí)慣等)對(duì)AD影響的相關(guān)研究，概述該研究領(lǐng)域的一些主要成果，供進(jìn)一步研究及指導(dǎo)AD的預(yù)防。

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默??；生活方式；影響

絕大多數(shù)阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)病例是散發(fā)的，世界上有2 430萬人患AD這種進(jìn)展性神經(jīng)退行性疾病[1]，一個(gè)世紀(jì)以前阿爾茨海默病的臨床表現(xiàn)和病理特點(diǎn)已經(jīng)明確，該病是多種基因和環(huán)境因素交互作用導(dǎo)致，但是至今都不完全清楚其發(fā)生機(jī)制。影響AD的因素很多，其中一些因素與AD的關(guān)系還不甚明確。一些AD的危險(xiǎn)因素是遺傳的、客觀的(如apoE基因型[2]、年齡[3]等)，超過了調(diào)節(jié)、控制能力范圍，但許多影響AD的生活方式方面因素是可以干預(yù)的，這是關(guān)注的重點(diǎn)。Small等[4]研究顯示，健康行為(如規(guī)律的鍛煉身體、營養(yǎng)飲食和不吸煙)與降低AD和癡呆風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。Small 等[4]進(jìn)行一個(gè)美國隨機(jī)抽取18 552名(年齡18歲～99歲)的日常電話問卷調(diào)查，分析健康行為與認(rèn)知的關(guān)系，結(jié)果老年較年輕人和中年報(bào)告較多健康行為(用健康行為指數(shù)衡量)；

記憶障礙問題與健康行為指數(shù)成反比。健康飲食與更好的記憶相關(guān)；中年人和青年人報(bào)道不吸煙更好的記憶相關(guān)；中年和老年人的調(diào)查反映規(guī)律鍛煉與更好記憶有關(guān)。

本研究就AD與生活方式的關(guān)系進(jìn)行綜述，以利于AD的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，理解、掌握AD的影響因素能有助于預(yù)防、延緩甚至避免AD。生活方式內(nèi)容較多，現(xiàn)分述如下。

1飲食、營養(yǎng)與AD

營養(yǎng)是一個(gè)在AD發(fā)病中起保護(hù)作用的因素。許多研究提示氧化應(yīng)激和自由基積累是AD的病理生理過程之一[5-6]。自由基過度釋放引起脂質(zhì)過氧化，后者加速神經(jīng)元退變[5]。

1.1地中海飲食(Mediterranean diet)與AD地中海飲食是泛指希臘、西班牙、法國和意大利南部等處于地中海沿岸的南歐各國，以蔬菜水果、魚類、五谷雜糧、豆類和橄欖油為主的飲食風(fēng)格?，F(xiàn)也用“地中海式飲食”代指有利于健康的、簡單、清淡以及富含營養(yǎng)的飲食。Scarmeas等[7]在紐約進(jìn)行一個(gè)多民族社區(qū)研究，使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型研究堅(jiān)持地中海飲食和發(fā)生(MCI)的關(guān)系。結(jié)果1 393名認(rèn)知正常參與者中有275名發(fā)展成MCI(平均隨訪4.5年)，其中106名發(fā)展成AD。同最低堅(jiān)持地中海飲食的1/3人群比較，中度堅(jiān)持地中海飲食的1/3MCI人群發(fā)展成AD的風(fēng)險(xiǎn)降低了45%，最嚴(yán)格堅(jiān)持地中海飲食的1/3MCI人群發(fā)展成AD的風(fēng)險(xiǎn)降低了48%。該研究得出：堅(jiān)持地中海飲食能減少發(fā)展成MCI的風(fēng)險(xiǎn)和減少M(fèi)CI發(fā)展成AD的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)格堅(jiān)持地中海飲食能預(yù)防發(fā)生AD。Singh等[8]進(jìn)行一個(gè)關(guān)于地中海飲食的前瞻性隊(duì)列研究薈萃分析研究結(jié)果，高度堅(jiān)持地中海飲食與減少M(fèi)CI和AD的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。有最高堅(jiān)持地中海飲食和1/3人群比最低堅(jiān)持地中海飲食的1/3人群發(fā)生認(rèn)知受損的風(fēng)險(xiǎn)下降33%。認(rèn)知正常的人群高度堅(jiān)持地中海飲食減少發(fā)生MCI(HR = 0.73； 95% CI，0.56～0.96；P= 0.02)和AD(HR=0.64； 95% CI，0.46～0.89； P= 0.007)風(fēng)險(xiǎn)研究得出，高度堅(jiān)持地中海飲食能減少發(fā)生MCI和AD風(fēng)險(xiǎn)，減少M(fèi)CI發(fā)展成AD的風(fēng)險(xiǎn)。大多數(shù)關(guān)于地中海飲食與AD關(guān)系研究的樣本量較少，需要前瞻性隊(duì)列研究，隨訪更長的時(shí)間和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證該結(jié)論。

1.2維生素、葉酸與AD的關(guān)系Nourhashemi等[9]研究顯示，認(rèn)知功能情況和葉酸、維生素B12、維生素B6和高同型半胱氨酸的血清濃度有關(guān)系。

1.2.1維生素B1與ADBlass等[10]進(jìn)行一個(gè)雙盲安慰劑對(duì)照交叉門診試點(diǎn)研究比較口服3 g/d維生素B1服用3個(gè)月，對(duì)照組服用尼克酰胺安慰劑。所有病人均給予充分營養(yǎng)，沒有飲食方面的維生素B1缺乏?？诜S生素B1較服用安慰劑組在3個(gè)月后的MMSE量表得分顯著要高，該研究顯示硫胺素(維生素B1)缺乏與發(fā)生AD有關(guān)。

1.2.2維生素E與ADPetersen等[11]實(shí)施一個(gè)有769名受試者入選的雙盲研究，受試者隨機(jī)分配接受每天2 000 IU維生素E，10 mg 多奈哌齊或安慰劑，治療3年，有212名發(fā)展成AD。從MCI進(jìn)展成AD的每年發(fā)生率是16%。經(jīng)過3年治療，維生素E組同安慰劑組比較在延緩AD進(jìn)展方面沒有顯著差異。維生素E對(duì)MCI病人無獲益。但是Larrieu等[12]實(shí)施在法國西南部的一項(xiàng)2 950名65歲以上最初非癡呆老年人的隊(duì)列研究。結(jié)果在調(diào)整混雜因素后，最低濃度維生素E比最高濃度維生素E發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(RR=0.66)。這些結(jié)果支持富含多不飽和脂肪酸和抗氧化劑成分的飲食具有AD保護(hù)作用。

1.2.3維生素B12、葉酸和AD 低的血葉酸濃度和血高同型半胱氨酸血癥是發(fā)生AD和癡呆的危險(xiǎn)因素。高同型半胱氨酸(HHcy)是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，其也被當(dāng)做是癡呆和AD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但是Sala等[13]研究不完全支持該意見，其顯示SMC，MCI，AD 或VD組的HHcy沒有不同，只是高HHcy與畫幾何圖形和畫鐘測(cè)驗(yàn)表現(xiàn)差有關(guān)。老年人常見腦萎縮加速，尤其是在MCI人群，MCI發(fā)展成AD的特點(diǎn)之一是腦萎縮加速，更大腦萎縮率越大認(rèn)知測(cè)試得分越低[14]。Smith 等[14]用葉酸，維生素B6和維生素B12治療271名60歲以上受試者單中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，其中亞組(187名)在研究前和研究結(jié)束時(shí)分別給予頭MRI檢查。參與者隨機(jī)分為等樣本數(shù)量的兩組，治療組給予葉酸(0.8 mg/d)，維生素 B120.5 mg/d和維生素B620 mg/d，另一組給予安慰劑，治療兩年。一共168例參與者(治療組85例，安慰劑組83例)給予MRI檢查。積極治療組和安慰劑組平均腦萎縮率分別是0.76%[95% CI，0.63～0.90]和1.08%[0.94～1.22，(P=0.001)]。兩類治療在不良反應(yīng)方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，輕度認(rèn)知受損的老年人用B族維生素治療降低同型半胱氨酸延緩腦萎縮。

認(rèn)知功能表現(xiàn)和維生素B血清濃度有關(guān)系[15]。Ikeda等[16]研究顯示，AD病人腦脊液中(不是血清中)維生素B12濃度較其他類型癡呆病人低。維生素B12缺乏引起AD發(fā)生的機(jī)制還不清楚，維生素B12、葉酸缺乏，或兩者均缺乏可導(dǎo)致蛋氨酸和s-腺苷甲硫氨酸合成減少，這會(huì)限制甲基的利用，后者是髓鞘和神經(jīng)遞質(zhì)(如乙酰膽堿、磷脂膜)代謝的必須物[17]。甲基利用減少能干擾腦代謝，引起腦認(rèn)知受損[15]。Riggs等[18]對(duì)70例54歲～81歲男性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，血清中維生素B12(P=0.04)和葉酸濃度低(P=0.003)和血同型半胱氨酸濃度高(P=0.000 9)與較差的空間復(fù)寫功能相關(guān)。高同型半胱氨酸血癥較維生素B12和葉酸濃度是預(yù)測(cè)空間復(fù)寫功能更強(qiáng)的指標(biāo)，高同型半胱氨酸血癥與空間復(fù)寫功能之間的關(guān)系不能被臨床診斷的血管疾病解釋。維生素B6濃度更高與兩個(gè)測(cè)量記憶的結(jié)果更好有關(guān)(P=0.03，P=0.05)。

La等[15]對(duì)137例66歲～90歲受過良好教育的營養(yǎng)充分社區(qū)居民研究，顯示既往服用較多維生素E、維生素A，維生素B6和維生素B12與視空間回憶較好和/或歸納測(cè)試結(jié)果較好有關(guān)(rs= 0.19～0.28)。自由基在腦老化過程中起作用，故有老年人的血清抗氧化作用維生素水平與認(rèn)知表現(xiàn)有關(guān)的假說。Perrig等[19]在瑞士巴塞爾城市隨機(jī)選取的442名65歲～94歲老年人研究結(jié)果，在65歲以上老年人，血清維生素C和beta-胡蘿卜水平越高，記憶表現(xiàn)越好。這些結(jié)果提示維生素C在腦老化和預(yù)防認(rèn)知進(jìn)行性受損過程中扮演重要角色。低脂、少飽和脂肪酸、低膽固醇、多碳水化合物、多纖維和維生素(特別是維生素C、E和beta-胡蘿卜素)和礦物質(zhì)(鐵和鋅)可能不僅改善老年人整體健康狀態(tài)，也能改善認(rèn)知功能[20]。

1.3高糖飲食與AD現(xiàn)代生活甜食較多。最近的研究提示高糖飲食能導(dǎo)致認(rèn)知受損及患神經(jīng)退變性疾病(如AD)。2型糖尿病(T2DM)與AD有關(guān)的證據(jù)逐漸增多[21]。隨著年齡增長發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)呈倍數(shù)增加。主要因?yàn)槲魇缴罘绞?如缺乏鍛煉和高能量飲食)，導(dǎo)致在過去幾十年T2DM發(fā)生率顯著增加，T2MD也增加發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)。高糖飲食是通過促進(jìn)體重增加和胰島素抵抗導(dǎo)致T2DM，高糖飲食造成認(rèn)知損害與胰島素抵抗有關(guān)。低糖飲食能顯著減少T2D和AD的風(fēng)險(xiǎn)，從而改善生活質(zhì)量和延長壽命[22]。

1.4吸煙與AD吸煙是幾個(gè)致命性疾病的危險(xiǎn)因素，但是吸煙同癡呆的關(guān)系長期存在爭議。吸煙可能是AD的一個(gè)危險(xiǎn)因素，但是吸煙者在發(fā)展到有癥狀A(yù)D之前死于吸煙引起的其他疾病(如肺癌)，吸煙相關(guān)疾病引起的死亡率掩蓋吸煙和AD的關(guān)系[22]。幾個(gè)較早的研究[23-24](包括橫斷面和縱向研究)報(bào)道，吸煙不增加AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，甚至吸煙可能是一個(gè)對(duì)抗發(fā)展成AD的保護(hù)性因素。Hillier等[24]的一個(gè)病例對(duì)照研究，AD病人吸煙優(yōu)勢(shì)比是0.68 (95% CI 0.47～0.98)。這負(fù)相關(guān)關(guān)系只存在男性(OR 0.45 95% CI 0.23～0.87，P<0.05)，有癡呆家族史的病人群體也存在吸煙與AD負(fù)相關(guān)關(guān)系(OR 0.34 95% CI0.12～0.92，P<0.05)。該研究支持吸煙和AD之間成反比關(guān)系。然而，不建議吸煙是AD的一個(gè)保護(hù)性措施[5]。

但是，最新大樣本前瞻性隊(duì)列研究報(bào)道[25]，中年人吸煙顯著增加晚年發(fā)生AD，該研究包含21 123例的多民族前瞻性隊(duì)列研究中，在平均隨訪23年，一共5 367例(25.4%)被診斷有癡呆(包括1 136例AD和416例血管性癡呆)，同非吸煙者比較，吸煙超過2包/天者癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高(HR，2.14； 95% CI，1.65～2.78)，AD風(fēng)險(xiǎn) (HR，2.57； 95% CI，1.63～4.03)，血管性癡呆風(fēng)險(xiǎn) (HR，2.72； 95% CI1.20～6.18)。在這大樣本隊(duì)列研究，中年人嚴(yán)重吸煙明顯增加在20年后發(fā)生癡呆、AD和血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。這結(jié)果提示腦也難免受嚴(yán)重吸煙危害波及。以前吸煙與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果不一致是限于隨訪的時(shí)間短、基線和隨訪評(píng)估間隔長、癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致，這些影響研究的效度。Reitz等[26]對(duì)6 868例55歲以上研究初期非癡呆人群前瞻性隊(duì)列進(jìn)行研究，平均7.1年隨訪，結(jié)果當(dāng)前吸煙增加發(fā)生癡呆(HR 1.47，95% CI 1.18 to 1.86)和AD(HR 1.56，95% CI 1.21～2.02)的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)前吸煙與血管性癡呆風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，既往吸煙與癡呆、AD或血管性癡呆均無關(guān)。當(dāng)前吸煙能增加癡呆發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。沒有APOEepsilon4等位基因者吸煙患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)較APOEepsilon4攜帶者大。

1.5喝咖啡與AD中年人咖啡消耗量與降低癡呆/AD風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[27]。為評(píng)估喝咖啡與AD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。從1990年—2002年的4個(gè)研究：2個(gè)病例對(duì)照研究和個(gè)隊(duì)列研究。喝咖啡有明顯保護(hù)性效果混合估計(jì)：風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)是0.73 (95% CI0.58～0.92)。盡管混合性估計(jì)顯示喝咖啡和AD風(fēng)險(xiǎn)成反比。但是需要進(jìn)一步的關(guān)于喝咖啡與AD之間關(guān)系的前瞻性研究驗(yàn)證。

1.6飲酒與ADLarrieu等[28]實(shí)施在法國西南部的一個(gè)2 950例65歲以上最初非癡呆老年人隊(duì)列研究。適量飲酒者比非飲酒者在隨訪8年中降低發(fā)展成癡呆的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.56)，適當(dāng)飲紅酒(250～500 mL/d)與降低AD (RR，0.53)和各種原因的癡呆(RR，0.56)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[28]。但是該研究可能涉及混雜因素如教育和生活方式，故需要進(jìn)一步探索驗(yàn)證。Orgogozzo[29]對(duì)3 777例居住在法國西南部地區(qū)>65歲的老年人進(jìn)行一個(gè)前瞻性研究。用問卷調(diào)查平均每天飲酒量，適度飲酒250 mL/d和500 mL/d (3～4 杯/日)的人比沒有飲酒者的AD發(fā)生率更低，但是缺乏進(jìn)一步詳細(xì)信息，適度飲酒作為AD的預(yù)防性措施需要進(jìn)一步證實(shí)。酗酒會(huì)增加發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)[30]。

2休閑活動(dòng)與AD

Scarmeas等[31]進(jìn)行一項(xiàng)1 772例居住在紐約北曼哈頓65歲及以上老年人群的隊(duì)列研究，每年進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)和精神狀態(tài)評(píng)估癡呆發(fā)生情況，最長隨訪7年(平均2.9年)，結(jié)果1 772例有207例發(fā)生癡呆，有較多休閑活動(dòng)的人群發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)降低(RR，0.62； 95% CI 0.46～0.83)。參加休閑活動(dòng)減少發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，這可能與提高認(rèn)知儲(chǔ)備延緩AD臨床癥狀發(fā)生有關(guān)。休閑活動(dòng)如閱讀、訪友或親屬，去看電影或去餐館，散步游覽與減少癡呆風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)。休閑活動(dòng)是否降低發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)或降低癡呆前期階段出現(xiàn)還不清楚。Verghese 等[32]研究一個(gè)75歲以上社區(qū)的非癡呆469例老年人，檢查休閑活動(dòng)和癡呆風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。調(diào)查參與休閑活動(dòng)的頻率(活動(dòng)天數(shù)/周)。用Coxv比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估癡呆風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果中位隨訪時(shí)間是5.1年，124例發(fā)生癡呆(61例AD型癡呆、30例血管性癡呆、25例混合性癡呆，8例其他類型癡呆)，得出結(jié)論：休閑活動(dòng)，如閱讀、打桌球、演奏樂器、跳舞能降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)。

3運(yùn)動(dòng)鍛煉與AD關(guān)系

以前的研究顯示規(guī)律的體育鍛煉與降低AD和癡呆疾病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。在成年人，健康行為聯(lián)系更好的自我感知記憶能力。但是較少知道健康行為和輕度記憶癥狀之間的潛在關(guān)系。Baker等[33]對(duì)33例年齡55歲～85歲的遺忘型MCI成年人隨機(jī)干預(yù)性研究，隨機(jī)給予受試者干預(yù)性措施(給予高強(qiáng)度的有氧鍛煉或給予伸展運(yùn)動(dòng))，有氧運(yùn)動(dòng)鍛煉組在健身教練指導(dǎo)下，每天鍛煉45 min～60 min，堅(jiān)持6個(gè)月，干預(yù)3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)測(cè)試認(rèn)知功能。有氧鍛煉改善女性的執(zhí)行功能測(cè)驗(yàn)結(jié)果，增加了糖代謝，減少了空腹血漿的胰島素、皮質(zhì)醇和腦源性神經(jīng)生長因子水平。有氧鍛煉能增加男性血漿中胰島素樣生長因子1水平和改善連尾試驗(yàn)B(Trails B)的表現(xiàn)。該研究支持有氧鍛煉能改善認(rèn)知下降風(fēng)險(xiǎn)老年婦女的執(zhí)行功能。該研究還提示男、女有氧鍛煉效果不同，這可能與男女的糖代謝和下丘腦-垂體-腎上腺軸對(duì)有氧鍛煉反應(yīng)不同有關(guān)。Small等[4]研究，記憶問題隨著年齡增加(年輕人組14%，中年組22%，老年組26%)，記憶問題發(fā)生率與健康行為指數(shù)成反比。中年和老年人的調(diào)查反映規(guī)律鍛煉與更好記憶有關(guān)。該研究提示鍛煉身體等好的生活方式可保護(hù)腦的健康和可能延遲發(fā)生記憶問題。Sattler等[34]的一個(gè)前瞻性研究證實(shí)身體鍛煉作為預(yù)防認(rèn)知障礙發(fā)展的一個(gè)保護(hù)性因素。Sattler 認(rèn)為技能相關(guān)的身體鍛煉減少了心血管病危險(xiǎn)因素，這可能與改善認(rèn)知有關(guān)。

綜上所述，飲食中和生活方式與AD有密切關(guān)系，多數(shù)研究支持，高度堅(jiān)持地中海飲食能減少發(fā)生MCI和AD風(fēng)險(xiǎn)，減少M(fèi)CI發(fā)展成AD的風(fēng)險(xiǎn)。補(bǔ)充維生素B1、B12、維生素E預(yù)防AD有保護(hù)作用；低糖飲食能顯著減少發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)；吸煙能增加癡呆發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；酗酒會(huì)增加發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)。喝咖啡對(duì)發(fā)生AD有明顯保護(hù)性效果。休閑活動(dòng)，如閱讀、打桌球、演奏樂器、跳舞能降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)。身體鍛煉作為預(yù)防認(rèn)知障礙發(fā)展的一個(gè)保護(hù)性因素。良好生活方式習(xí)慣可能保護(hù)腦健康和可能延遲年齡相關(guān)的記憶障礙癥狀發(fā)生。鑒于我國已經(jīng)進(jìn)入老年社會(huì)，AD發(fā)生率逐步增加，生活方式在防范和延緩發(fā)生AD有重要意義和社會(huì)價(jià)值，該領(lǐng)域也有必要進(jìn)一步深入研究。

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(本文編輯王雅潔)

(收稿日期：2014-12-17)

中圖分類號(hào)：R749R255

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.07.018

文章編號(hào)：1672-1349(2016)07-0725-05