李俊平，王　階

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院(北京 100053)

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·綜述與進(jìn)展·

炎癥性心臟標(biāo)志物與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展

李俊平，王階

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院(北京 100053)

摘要：動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病的基本病理表現(xiàn)，炎癥不僅貫穿動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的全過(guò)程，而且也是穩(wěn)定斑塊向不穩(wěn)定斑塊轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，進(jìn)而影響冠心病的疾病進(jìn)展與轉(zhuǎn)歸。選擇合適的生物標(biāo)志物監(jiān)測(cè)病情變化，以期有效干預(yù)，提高病人生命質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：冠心??；心臟標(biāo)志物；高敏C反應(yīng)蛋白；髓過(guò)氧化物酶；血漿五聚素3；白介素6

冠心病(coronary heart disease，CHD)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起冠狀動(dòng)脈狹窄或阻塞，導(dǎo)致心肌缺血缺氧而引起的心臟病。據(jù)《中國(guó)心血管病報(bào)告2011》示，估計(jì)全國(guó)有2.3億人罹患心血管病，心血管病死亡居各種死因的首位[1]，成為社會(huì)及家庭的巨大負(fù)擔(dān)。炎癥反應(yīng)不僅參與動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的進(jìn)程，而且還影響粥樣斑塊的穩(wěn)定，從而促進(jìn)CHD穩(wěn)定型心絞痛向不穩(wěn)定的方向轉(zhuǎn)化，影響疾病進(jìn)展。研究及應(yīng)用炎性心臟標(biāo)志物，對(duì)CHD的發(fā)生、發(fā)展、病理生理變化、治療及預(yù)后等有十分重要的意義。

1動(dòng)脈粥樣硬化與炎癥反應(yīng)

AS是冠心病的病理基礎(chǔ)，其病灶深處含有脂質(zhì)和壞死成分的脂核，上覆以突出于血管腔面的纖維帽，隨著病程的進(jìn)展，斑塊可有纖維帽潰瘍破裂，斑塊內(nèi)出血，斑塊鈣化等繼發(fā)改變[2]，而炎癥因子在高血壓、血脂代謝異常等心血管危險(xiǎn)因素作用下影響AS的始動(dòng)和促進(jìn)。1999年Ross[3]提出AS不是體內(nèi)脂質(zhì)簡(jiǎn)單的堆積，而是一種炎癥性疾病，是機(jī)體對(duì)損傷的反應(yīng)，從斑塊形成到破裂都有炎性細(xì)胞及炎癥介質(zhì)的參與。易破裂斑塊纖維帽上炎癥反應(yīng)，斑塊基質(zhì)降解增加合成減少，在觸發(fā)因素作用下斑塊破裂出血，血栓形成，臨床表現(xiàn)為穩(wěn)定型心絞痛發(fā)展成為急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome ACS)。故炎癥反應(yīng)參與了冠心病的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸。

2炎性標(biāo)志物

2.1高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)1996年Shrive等[4]發(fā)現(xiàn)CRP是由5個(gè)完全相同的球形單體以非共價(jià)鍵形式結(jié)合，是分子量為1 115 000～140 000的血清β球蛋白。它是一種經(jīng)典的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，正常血清中其含量極少，在炎癥急性期、惡性腫瘤、局部缺血、組織損傷等病人的血漿中，其含量可以千倍增加。當(dāng)C反應(yīng)蛋白(CRP)水平低于常規(guī)檢測(cè)范圍時(shí)，就需要更加靈敏的方法來(lái)檢測(cè)，即高敏C反應(yīng)蛋白的檢測(cè)，主要適用于低活動(dòng)度全身炎癥反應(yīng)。Paul等[5]的研究證實(shí)，以敲除apoE為背景的CRP轉(zhuǎn)基因大鼠，由于CRP的過(guò)量表達(dá)，其主動(dòng)脈粥樣硬化病變加速。邵玉鳳等[6]發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈粥樣硬化病人hs-CRP水平比無(wú)頸動(dòng)脈粥樣硬化者高，且hs-CRP與頸動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成過(guò)程中，CRP、補(bǔ)體復(fù)合物和泡沫細(xì)胞等沉積在動(dòng)脈壁內(nèi)，CRP可與脂蛋白結(jié)合，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，釋放氧自由基，造成血管內(nèi)膜損傷、血管痙攣及不穩(wěn)定斑塊脫落，加重動(dòng)脈粥樣硬化及其所致的管腔狹窄。此外，hs-CRP能增加人動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中纖維蛋白溶解主要抑制物、纖維蛋白溶酶原活化劑抑制物1(PAI-1)等的表達(dá)和活性度，進(jìn)而促進(jìn)血栓形成及冠心病的進(jìn)展。hs-CRP還可以促進(jìn)單核細(xì)胞聚集、浸潤(rùn)至血管壁內(nèi)，并發(fā)展為泡沫細(xì)胞。李祖新等[7]發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死病人血清hs-CRP水平高于不穩(wěn)定型心絞痛及穩(wěn)定型心絞痛病人。在判定急診胸痛病人病因時(shí)，hs-CRP的測(cè)定還可有助于預(yù)測(cè)心源性疾病的發(fā)生，這將有助于急診科醫(yī)生對(duì)心源性疾病的快速診斷[8]。此外，hs-CRP也是已知冠心病病人未來(lái)心血管病發(fā)病和死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)。歐洲ECTA研究組資料顯示，穩(wěn)定型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛病人hs-CRP濃度每升高一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，非致命性心肌梗死或心源性猝死的相對(duì)危險(xiǎn)增加45%。

2.2髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)MPO是中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞嗜天青顆粒產(chǎn)生的一種糖基化的四聚體血紅蛋白，是中性粒細(xì)胞的活化標(biāo)志物[9]，可以催化過(guò)氧化氫與氯的反應(yīng)，生成次氯酸，參與集體的防御反應(yīng)。次氯酸也可作用于低密度脂蛋白(LDL)酪氨酸殘基產(chǎn)生酪酞基自由基而誘發(fā)LDL氧化的鏈反應(yīng)[10]，AS斑塊中有大量酪酞基自由基氧化LDL的產(chǎn)物，由MPO催化生成的酪酞基自由基在體內(nèi)的LDL氧化過(guò)程中起主導(dǎo)作用，是形成動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵原因。并且它與易損斑塊的活動(dòng)性密切相關(guān)，可通過(guò)促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化、斑塊破裂、內(nèi)皮脫落、斑塊糜爛、內(nèi)皮功能不良等機(jī)制促進(jìn)易損斑塊的發(fā)生與發(fā)展[11]。MPO亦可作為ACS的早期預(yù)測(cè)因子，并可預(yù)測(cè)其不良事件的發(fā)生[12]。馬慶華等[13]臨床試驗(yàn)顯示ACS病人MPO水平高于穩(wěn)定型心絞痛組，其診斷ACS的靈敏度為95.1%，特異度為86.55%，本法與臨床診斷ACS方法進(jìn)行Kappa檢驗(yàn)，P<0.001，Kappa系數(shù)值為0.819，可作為預(yù)測(cè)ACS的炎癥標(biāo)志物之一，對(duì)ACS的鑒別具有重要意義。

2.3血漿五聚素3(PTX3)PTX3是一類(lèi)含氨基酸的長(zhǎng)鏈五聚體蛋白，屬于炎癥急性期反應(yīng)蛋白，主要來(lái)源于心臟和血管，其生成后在體內(nèi)存在時(shí)間較長(zhǎng)，可作為炎癥反應(yīng)持續(xù)存在的標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，正常動(dòng)脈組織可產(chǎn)生PTX3，而在粥樣硬化斑塊中的產(chǎn)生則更加明顯[14]，它還通過(guò)與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2結(jié)合抑制血管新生內(nèi)膜形成而促進(jìn)斑塊的發(fā)展[15]。馬青青等[16]研究發(fā)現(xiàn)冠心病合并高血壓病人PTX3水平明顯高于冠心病組。并且，不穩(wěn)定心絞痛和急性心肌梗死病人血清PTX3高于穩(wěn)定型心絞痛病人[17]，由此，PTX3或許可以作為斑塊穩(wěn)定與否的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

2.4白介素6(IL-6)IL-6是一種淋巴因子，主要由活化的T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞釋放，其水平升高可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞發(fā)生變性、壞死，可導(dǎo)致AS形成、粥樣斑塊破裂甚至血栓形成。循環(huán)中的IL-6可以刺激下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸，與中心性肥胖、高血壓和胰島素抵抗這些心血管危險(xiǎn)因素密切相關(guān)[18]。Patterson 等[19]發(fā)現(xiàn)，IL-6在男性冠心病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。劍橋大學(xué)通過(guò)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)IL-6可與其他促炎因子形成級(jí)聯(lián)反應(yīng)，成為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。此外，IL-6亦可聯(lián)合其他炎性因子作為急性冠脈綜合征發(fā)病和冠狀動(dòng)脈病變不穩(wěn)定嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)因子[21]。

2.5其他隨著研究的深入及技術(shù)發(fā)展，越來(lái)越多的炎癥因子被證實(shí)與CHD的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。如腫瘤壞死因子、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、可溶性CD40配體、熱休克蛋白、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2等，但其靈敏度、特異性、檢測(cè)的規(guī)程等有待于進(jìn)一步研究，故普遍推廣于臨床還有一定的困難。

3小結(jié)

冠心病炎癥因子成為炎癥生物標(biāo)志物必須具備一些條件，才能使其進(jìn)入臨床。Morrow和De Lemos制定了作為一個(gè)生物學(xué)標(biāo)志物的標(biāo)準(zhǔn)：首先可重復(fù)檢測(cè)且準(zhǔn)確性高，費(fèi)用合理，周期短；其次能提供臨床評(píng)估所不能獲得的額外信息；最后此標(biāo)志物的水平可以對(duì)醫(yī)學(xué)診斷有輔助作用。目前來(lái)說(shuō)，很少有生物學(xué)標(biāo)志物可以同時(shí)滿足這三個(gè)條件，所以臨床上常多個(gè)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用。未來(lái)在應(yīng)用已知標(biāo)志物的同時(shí)也應(yīng)積極探索新的更加適合臨床的炎癥標(biāo)志物，其特異性、靈敏度及檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化操作等都是未來(lái)研究的內(nèi)容。

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(本文編輯郭懷印)

(收稿日期：2015-10-16)

中圖分類(lèi)號(hào)：R541.4R256.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．06．014

文章編號(hào)：1672-1349(2016)06-0604-03

通訊作者：王階，E-mail：lpp19860@126.com