劉迪， 楊　靜，江　健，朱秋紅

1.湖北省武漢市武昌醫(yī)院(武漢 430061)；2.武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院通迅作者：楊靜，E-mail：wdznyylf@163.com

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1例成人腦外傷后難治性癲癇的循證治療

1.湖北省武漢市武昌醫(yī)院(武漢 430061)；2.武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院通迅作者：楊靜，E-mail：wdznyylf@163.com

摘要：目的借助循證醫(yī)學(xué)的方法為1例成人外傷后難治性癲癇病人確定治療目標(biāo)及治療方案。方法充分評估病人情況后，按照PICO原則，提出臨床問題，計算機從Cochrane 圖書館(2013年第4期)、Cochrane Epilepsy Group Specialised Register、Medline (PubMed 網(wǎng)站2003年12月30日—2013年12 月30日)和EMBASE、CBM 上進(jìn)行檢索。獲取有關(guān)難治性癲癇治療的臨床循證指南、隨機對照試驗(RCT)、系統(tǒng)評價或者M(jìn)eta分析，檢索主題詞為refractory，epilepsy，treatment，brain-injury；guideline，Pregabalin；self-mangement.and.education，Chinese-traditional treatment，prevation，drug；RCT；human；meta-analysis；systmatic review；adult patient，難治性癲癇；治療。并從真實性、重要性、實用性對其進(jìn)行系統(tǒng)評價，獲取最佳證據(jù)用于臨床治療。結(jié)果共檢索出3篇相關(guān)的臨床指南，不同問題相關(guān)的隨機對照試驗124篇，系統(tǒng)評價或Meta分析14篇。通過對檢索結(jié)果進(jìn)行分析，為病人制定了合理的治療方案。分析結(jié)果表明依據(jù)該病人的病情和意愿，該病人控制癥狀可以選用新型抗癲癇藥物普瑞巴林，其短期應(yīng)用副反應(yīng)發(fā)生率很低，但可以很快控制癥狀；目前不主張中醫(yī)中藥治療；控制癥狀后長期在家加強自我監(jiān)控可以有效減少發(fā)作的頻率；不主張預(yù)防性在家用藥。結(jié)論采用循證治療的方法，對于中年外傷后難治性癲癇病人尋找合理的治療方案，能夠有效提高治療效果和臨床預(yù)后。抗癲癇藥物預(yù)防可以減少腦外傷后癲癇發(fā)作的次數(shù)，但是沒有充分的證據(jù)表明可以減少認(rèn)知障礙和死亡率。

關(guān)鍵詞：難治性癲癇；腦外傷；普瑞巴林；循證治療；Meta分析

癲癇持續(xù)狀態(tài)是指一次癲癇發(fā)作持續(xù)30 min以上或連續(xù)多次發(fā)作，發(fā)作間期神經(jīng)功能未能恢復(fù)到通常水平，其是臨床常見的急癥，可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的嚴(yán)重?fù)p害甚至死亡。難治性癲癇(部分發(fā)作)持續(xù)狀態(tài)是指持續(xù)的癲癇部分性發(fā)作，對初期的一線藥物地西泮、氯硝西泮、苯妥英鈉等無效，連續(xù)1 h及以上者。 因病程較長，嚴(yán)重危害病人的身心健康，但目前尚無標(biāo)準(zhǔn)特效療法且無統(tǒng)一的臨床用藥?，F(xiàn)就1例中年腹型癲癇病人的循證治療體會報道如下。

1資料

病人，男，37 歲。因間斷意識障礙拌抽搐6月余，突發(fā)10 min入院。病人于半年前發(fā)生車禍，致顱腦骨折、顱腦挫傷，經(jīng)同濟醫(yī)院住院治療后癥狀好轉(zhuǎn)回家，約6個月前無明顯誘因下間斷出現(xiàn)意識障礙拌抽搐，且頭部疼痛不適，每次約10 min內(nèi)停止，如常人一樣，在家自服卡馬西平，代訴服藥不規(guī)則。本次突發(fā)20 min，家人不見好轉(zhuǎn)，經(jīng)120送入我院，急診擬“難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(部分性發(fā)作)”收入神經(jīng)內(nèi)科。否認(rèn)高血壓、糖尿病病史及家族史。吸煙40 年，已戒煙10 年。查體：體溫37.2 ℃，血壓130/80 mmHg，神清，消瘦貌，顱腦頂蓋骨缺損，腦組織外突隆起，雙瞳孔直徑5.5 mm，對光反射遲鈍，雙肺呼吸音清，心(-)，腹部壓痛(-)，顱神經(jīng)(-)，四肢肌張力增高。化驗結(jié)果：血糖8.9 mmol/ L，三酰甘油2.33 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)2.27 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)1.96 mmol/L，總膽固醇4.99 mmol/L。心電圖(Hoter) 示符合正常心電圖，胸片無異常發(fā)現(xiàn)，頭顱CT示左頂葉病灶鈣化，中線移位。腦電圖：間發(fā)性尖波，偶發(fā)棘波。

2評估病人情況并提出問題

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)及美國糖尿病協(xié)會(ADA) 2001年癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)，病人難治性型癲癇診斷成立。病人37歲，為頭顱外傷后初發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)，目前顱內(nèi)壓較高，發(fā)作難以控制，曾在家不規(guī)則服用卡馬西平，依病人臨床癥狀和PICO原則，提出此病人的具體臨床問題如下：①為快速控制癲癇發(fā)作，是否可以選擇新型抗癲癇藥物？指南如何推薦？②新藥普瑞巴林效果如何?可以選用何種計量以及用藥方法?③普瑞巴林有什么副反應(yīng)?是否推薦長期用藥？④中醫(yī)的治療效果這樣？目前中醫(yī)研究情況是怎么樣的？⑤病人出院后的自我監(jiān)測管理作用如何？是否推薦預(yù)防性服用藥物預(yù)防癲癇復(fù)發(fā)？

3證據(jù)檢索

3.1納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：2003年后發(fā)表的關(guān)于難治性癲癇的藥物臨床實驗研究，且采用臨床隨機對照實驗，研究對象限于人，所有發(fā)表的系統(tǒng)評價和Meta分析以及臨床治療指南。

3.2排除標(biāo)準(zhǔn)動物實驗，原發(fā)性癲癇，臨床小樣本(<30例)病例分析，綜述，無干預(yù)措施，無對照。

3.3文獻(xiàn)檢索資源Cochrane 圖書館(2013年第4期)、Cochrane Epilepsy Group Specialised Register、the Cochrane Epilepsy Group Specialized Register (July 2007)，The Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library Issue 2，2007)，Medline (1966 to March 2007) Medline ( PubMed 網(wǎng)站2003年12月—2013年12 月)、EMBASE、CBM。檢索主題詞： refractory epilepsy，treatment，guideline，self-mangement，Chinese traditional treatment，surgey，prevation，RCT；human metaanalysis；systmatic review；難治性癲癇，腦外傷，治療，指南，臨床實驗，預(yù)防用藥，中醫(yī)治療隨機對照研究實驗，系統(tǒng)評價，Meta分析。

3.4檢索策略英文檢索式：refractory epilepsy climinaiic guideline；pregabalin；refractory epilepsy and chinese-tradotional treatment；refractory epilepsy and prevation drug；RCT and human and clinical trials。中文檢索式：難治性癲癇and 腦外傷and治療；and隨機對照研究實驗or Meta分析，系統(tǒng)評價；中醫(yī)藥治療；自我管理教育；預(yù)防用藥。

4檢索結(jié)果(見表1)

表1　檢索結(jié)果　篇

5評價證據(jù)

根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的原則對所獲證據(jù)的真實性、重要性按照牛津大學(xué)推薦的五級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級和評價。其中Cochrane 圖書館中的高質(zhì)量系統(tǒng)評價、Meta分析以及嚴(yán)格設(shè)計的多中心大樣本的RCT屬于一級證據(jù)，單樣本的RCT屬于二級證據(jù)，有對照但未用隨機對照分組的屬于三級證據(jù)。

5.1證據(jù)的真實性評價檢索到的文獻(xiàn)中從Cochrane 圖書館和Cochrane Epilepsy Group Specialised Register、Medline和EMBASE中來源的均為高質(zhì)量系統(tǒng)評價或者M(jìn)eta分析和臨床指南，這些證據(jù)已經(jīng)過嚴(yán)格的評審和篩選，偏倚小，混雜因素小，論證強度高，證據(jù)級別高，其真實性是毋庸置疑的。對于CBM中證據(jù)經(jīng)過嚴(yán)格納入和排除標(biāo)準(zhǔn)也具有真實性和臨床實用性。

5.2證據(jù)的重要性和實用性評價證據(jù)的重要性評價主要從治療效果的大小，治療效果的準(zhǔn)確度如何，評價指標(biāo)主要有相對危險度(RR)、相對危險度減少率(RRR)、絕對危險度減少率(ARR)、需要防治病例數(shù)(NNT)、可信區(qū)間(CI)等；證據(jù)的實用性評價主要考慮：①病人與治療研究的病人是否相同，治療研究的結(jié)果能否用于實際？②治療措施是否可行？③病人接受治療的潛在利弊是什么？④病人所要預(yù)防的結(jié)果和將進(jìn)行治療的期望是什么？根據(jù)以上主要指標(biāo)和內(nèi)容評價如下。

5.2.1為快速控制癲癇發(fā)作，是否可以選擇新型抗癲癇藥物？指南如何推薦？目前已經(jīng)上市的新型抗癲癇藥物有10種，這些新藥具有更好的耐受性、安全性和改善病人認(rèn)知功能的作用，對于新藥的使用[1]，美國抗癲癇聯(lián)盟[2]主張將新型藥物用于癲癇的新的分類上，而英國抗癲癇聯(lián)盟[3]則主張只有在應(yīng)用傳統(tǒng)藥物無效的基礎(chǔ)上選用新型抗癲癇藥物，F(xiàn)rench等[4]則主張在難治性癲癇推薦使用新型抗癲癇藥物。美國和英國抗癲癇聯(lián)盟均主張所有的新型抗癲癇藥物可以作為難治性癲癇病人的二線治療用藥[1]。美國抗癲癇聯(lián)盟推薦難治療癲癇在臨床一線藥物無效應(yīng)該急診氣管插管基礎(chǔ)上可以考慮使用二線、三線抗癲癇藥物，該病人長期不規(guī)則服用藥物，急診120送入我院，一線抗癲癇藥無效，可以選用二線藥物重復(fù)追加劑量。如果在30 min內(nèi)無效應(yīng)該考慮麻醉。麻醉為癲癇發(fā)作控制的終極手段。

鑒于病人是由于在家不規(guī)則服藥，突然發(fā)作，經(jīng)一線傳統(tǒng)抗癲癇藥物使用30 min無效，符合難治性癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)，Schmidt4級。推薦病人使用新型抗癲癇藥物普瑞巴林。

5.2.2新藥普瑞巴林效果如何?可以選用何種計量以及用藥方法? 共檢索出98篇RCT，其中10篇有關(guān)普瑞巴林的RCT[5-14]和2篇系統(tǒng)評價[15-16]對本例病人很有參考價值。普瑞巴林主要用于治療神經(jīng)性頭痛、焦慮綜合征以及癲癇。英國倫敦大學(xué)2005年組織的包括美國、加拿大、澳大利亞及南非、歐洲等所做的多中心的臨床隨機雙盲對照[14]，包括難治性癲癇部分發(fā)作的病例組，該實驗是目前已知的規(guī)模最大的實驗，約有9 000人參加，該實驗設(shè)計完全符合多中心前瞻性隨機對照試驗，可以作為一級臨床證據(jù)，其整個實驗分為3個部分，其納入對象是部分發(fā)作性難治性癲癇病人，年齡最小6個月，最大82歲，平均38歲，觀察指標(biāo)是8周和12周與基線水平的控制癲癇發(fā)作相比較增加的有效百分比，8周的有效百分比為33%～50%，12周的有效百分比為50%。其中美國和加拿大病人年齡12歲～70歲，平均25歲，分為對照組與普瑞巴林組，普瑞巴林50 mg/d、150 mg/d、300 mg/d、600 mg/d，持續(xù)靜脈輸注，結(jié)果表明，對照組與50 mg/d組癲癇發(fā)作控制率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(7%比12%，P>0.05)，控制率有著明顯的劑量依賴性，150 mg/d組為34%、300 mg/d組為44%、600 mg/d組為54%。另外實驗研究結(jié)果還顯示普瑞巴林(600 mg/d)與新型抗癲癇藥物左乙拉西坦 (2 000 mg/d～3 000 mg/d)、托吡酯 (300 mg～800 mg)有著相近的臨床療效。普瑞巴林是控制難治性癲癇部分性發(fā)作的一種有效的藥物。其大規(guī)模的臨床推薦用藥還有待進(jìn)一步臨床療效評價。

Lozsadi等[15]納入1 397例確診抗藥部分發(fā)作性難治性癲癇，隨機雙盲對照實驗評價普瑞巴林效果和耐受性，評價表明，使用新型抗癲癇藥物，可以很快控制癲癇的發(fā)作。普瑞巴林可以作為臨床二線藥物用于癲癇難治性癲癇的發(fā)作控制，與對照組比較，實驗組癲癇發(fā)作控制率可達(dá)50%或者更高(RR 3.56，95% CI 2.60～4.87),這相當(dāng)于每治療1 000例病人，使用普瑞巴林可以使798例在30 min內(nèi)控制發(fā)作，本例病人是由于在家不規(guī)則服藥物產(chǎn)生的抗藥物性的難治性癲癇部分發(fā)作，其情況與實驗研究的情況相似，因而可以考慮推薦使用普瑞巴林，但是需要密切關(guān)注可能出現(xiàn)的副反應(yīng)。

5.2.3普瑞巴林有什么副反應(yīng)?是否推薦長期用藥？英國倫敦大學(xué)2005年[14]所做的臨床研究實驗證實普瑞巴林的副反應(yīng)主要有11種，共濟失調(diào)占28.9% 低于對照組的10.5%，孤獨癥占20.8%低于對照組的10.9%，頭暈占13.2% 低于對照組的4.1%，嗜睡占11.2% 低于對照組的8.2%，體重增加占10.4% 低于對照組的1.4%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，其余如意外受傷、頭痛等差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是沒有統(tǒng)計實驗組和對照組的死亡率和復(fù)發(fā)率。

另外French等[9]研究表明，相對于傳統(tǒng)藥物，新型抗癲癇藥物普瑞巴林容易患孤獨癥(RR 1.43，95% CI 1.11～1.85)和導(dǎo)致4種副反應(yīng)：共濟失調(diào)、頭暈、嗜睡、體重增加(RR 2.47，95% CI 1.80～4.17)。

本研究中，以普瑞巴林臨床效果的95% CI2.60～4.87；其副反應(yīng)的RR2.47，95% CI1.80～4.17，可信區(qū)間越小，可信度越高，由此可見普瑞巴林治療對控制難治性癲癇發(fā)作的效果確切，且并不增加死亡率和復(fù)發(fā)率；但是沒有證據(jù)推薦長期應(yīng)用，長期預(yù)防治療還需要進(jìn)一步的臨床研究。

5.2.4中醫(yī)的治療效果這樣？目前中醫(yī)研究情況是怎么樣的？賀建國等[17-18]就中西醫(yī)結(jié)合治療進(jìn)行了小規(guī)模的RCT研究，中醫(yī)治療方藥組成：青礞石60 g，白礬60 g，鉤藤60 g，天麻90 g，羚羊角粉30 g，太子參60 g，半夏60 g，白術(shù)60 g，白芍60 g，石菖蒲60 g，天南星60 g，蜈蚣30條，全蝎50 g，炙甘草60 g。用法：上藥粉碎成細(xì)面，裝膠囊，每次6 g，每日2 次，早晚分服。兒童用量酌減。如為外傷引起或有瘀血表現(xiàn)者加皂刺、莪術(shù)，火邪較盛者加牛黃、黃連。西醫(yī)治療根據(jù)不同的癲癇類型，分別選用卡馬西平、丙戊酸鈉、氯硝西泮任一種藥物，按體重計算藥量，有條件者結(jié)合血藥檢測。結(jié)果顯示：痊愈36 例(52.94%)，顯效17例(25.00%)，有效9 例(13.24%)，無效6 例(81.82%)，總有效率為91.18%。但是該研究是否隨機對照不祥，且樣本量太小，統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)不可靠，因而其臨床可參考價值不大。辨證論治是中醫(yī)治療癲癇的特色之一，從個體化診治來看，中西醫(yī)治療癲癇逐漸呈現(xiàn)出殊途同歸，但由于現(xiàn)有中醫(yī)癲癇診治標(biāo)準(zhǔn)的不完善，各種專家意見不統(tǒng)一，辨證論治成了“各家學(xué)說”，直接限制了中醫(yī)藥治療癲癇的認(rèn)可與推廣[19]。由于我國中西醫(yī)結(jié)合治療癲癇缺乏一個統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和臨床循證依據(jù)，現(xiàn)存的問題也是很多的，因而不主張病人應(yīng)用。

5.3.5病人出院后的自我監(jiān)測管理作用如何？是否推薦預(yù)防性服用藥物預(yù)防癲癇復(fù)發(fā)？ Bradley等[22]收集了13個臨床RCT和16篇報道，其研究結(jié)果表明，因為制約因素的存在，13個臨床RCT中至少有3個(4篇報道)的結(jié)果存在方法上的缺陷。因為非均質(zhì)性的成果，研究人員干預(yù)跨越時間尺度等使得Meta分析不可能。癲癇專科護(hù)士和自我管理教育，有一些證據(jù)受益，然而，沒有明確的證據(jù)表明其服務(wù)模式可大大減少成年癲癇病人的發(fā)病。但是從臨床經(jīng)驗以及專科知識來說還是主張病人加強自我管理，注意規(guī)律用藥。

倫敦?zé)釒пt(yī)學(xué)和衛(wèi)生學(xué)研究機構(gòu)[24]經(jīng)過嚴(yán)格篩選，共留下6組隨機對照研究，納入研究對象1 405例，研究結(jié)果顯示，癲癇病人自我用藥管理和繼續(xù)服用藥物相比較于對照組控制癲癇發(fā)作的RR 0.34，95%CI(0.21，0.54)。急性期并不是成正比，其發(fā)作減少的RR=1.15，95%CI(0.89，1.51)，用卡馬西平預(yù)防其死亡率和神經(jīng)認(rèn)知障礙減少的RR=1.49，95%CI(1.06，2.08)；苯妥英鈉的為RR=0.96，95%CI(0.72，1.26)，后期發(fā)作RR=1.28，95%CI(0.90，1.81)，混雜的皮疹發(fā)生的RR=1.57，95%CI(0.57，39.88)。系統(tǒng)評價的結(jié)論是預(yù)防性應(yīng)用抗癲癇藥物在減少腦部外傷后早期癲癇發(fā)作是確實有效的，但是沒有臨床證據(jù)表明預(yù)防性使用抗癲癇藥物可以減少后期的癲癇發(fā)作頻率，或者是對死亡率和神經(jīng)認(rèn)知障礙有作用。沒有充分的臨床證據(jù)證明任何時候預(yù)防性應(yīng)用抗癲癇藥物可以對腦外傷后病人有凈利益。

結(jié)合病人的實際情況，病人已經(jīng)因為腦部外傷不規(guī)則服用抗癲癇藥物導(dǎo)致難治性癲癇發(fā)作，結(jié)合循證查找的證據(jù)前病人出院后主要的是注意預(yù)防不規(guī)則服藥，不主張繼續(xù)預(yù)防性用藥，但是主張病人加強自我監(jiān)控。

6應(yīng)用證據(jù)

針對本例病人的具體病情并結(jié)合上述臨床證據(jù)，主管醫(yī)生將中年外傷后難治性癲癇病人的循證治療證據(jù)詳細(xì)告知病人，并根據(jù)該病人自身意愿，制訂治療方案如下：①立即一級監(jiān)護(hù)，予以氣管插管，請麻醉科會診；②首次給予普瑞巴林300 mg靜脈輸注，5 min～10 min無效則補加劑量300 mg；③30 min內(nèi)不能控制發(fā)作則請麻醉科行全麻；④暫且不給予中草藥治療；⑤病人出院時囑病人和家屬自我監(jiān)測，不主張病人出院后預(yù)防性用藥，定期(2個月1次門診)隨訪，同時注意藥物可能的并發(fā)癥。

7后效評價

治療后在20 min內(nèi)發(fā)作得到了控制，目前為止還沒有出現(xiàn)體重增加，共濟失調(diào)等藥物副反應(yīng)，1年來，病人堅持門診隨訪，可以正常管理自己的日常生活，狀況良好，目前該病人正在進(jìn)一步的隨訪中。

綜上所述，新型抗癲癇藥物在臨床上是可以作為臨床控制癲癇發(fā)作的備用藥物，其藥物副反應(yīng)還需要更深入的臨床研究，是否作為一線藥物取代現(xiàn)今藥物還需要臨床的進(jìn)一步證實，中西醫(yī)結(jié)合治療癲癇任重道遠(yuǎn)，需要加強基礎(chǔ)理論研究，建立多學(xué)科、協(xié)作開放、信息共享的完整評價體系，癲癇病人出院后的自我監(jiān)管和正規(guī)用藥非常重要。

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(本文編輯郭懷印)

(收稿日期：2015-08-05)

中圖分類號：R742.1R259

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．06．034

文章編號：1672-1349(2016)06-0654-04