胡瓊++江玉++劉永軍

摘要：[目的]系統(tǒng)評價不同風(fēng)險人群通過結(jié)腸鏡篩查后五年內(nèi)進展腺瘤的總發(fā)生率。[方法]通過文獻檢索國內(nèi)外1998～2015年發(fā)表的中英文文獻，以Review Manager 5.0.25進行Meta分析。[結(jié)果]共檢索文獻1759篇，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻11篇進行分析。結(jié)果表明低風(fēng)險人群進展腺瘤的發(fā)生率稍高于無腺瘤人群而遠(yuǎn)低于高風(fēng)險人群。建議延長低風(fēng)險人群復(fù)查監(jiān)測期至五年以上，降低不良反應(yīng)率的同時合理配置資源。

關(guān)鍵詞：結(jié)腸鏡；腺瘤；風(fēng)險人群；Meta分析

中圖分類號：F24

文獻標(biāo)識碼：A

doi：10.19311/j.cnki.16723198.2016.25.045

結(jié)直腸癌是全球第三大高發(fā)癌癥。由于結(jié)直腸病變從息肉階段發(fā)展至惡性腫瘤階段大約會經(jīng)過10年，美國、歐洲等發(fā)達國家通過結(jié)直腸癌篩查有效的降低了結(jié)直腸癌的發(fā)病率與死亡率1。目前結(jié)直腸篩查的金標(biāo)準(zhǔn)為結(jié)腸鏡檢查，通過對整個結(jié)腸和直腸進行可視化的診斷，可以篩查出腺瘤與息肉并將其移除，顯著的降低了人群的癌變風(fēng)險。

在結(jié)直腸病變期間，腺瘤往往呈多發(fā)趨勢，一旦形成基礎(chǔ)腺瘤即使切除也有較高的復(fù)發(fā)概率，因此需要進行復(fù)查。歐洲以及美國等發(fā)達國家在其頒布的結(jié)直腸癌篩查指南中，對相關(guān)的腺瘤切除術(shù)后監(jiān)測期進行了“風(fēng)險分層”。然而很少有研究去校驗風(fēng)險分層標(biāo)準(zhǔn)的有效性。而現(xiàn)實中，各類風(fēng)險人群的監(jiān)測期也不盡相同，過于頻繁的篩查一方面提高了不良反應(yīng)的發(fā)生率，另一方面是對資源的浪費。而過度延長監(jiān)測期又會增大進展腺瘤復(fù)發(fā)與惡化的概率。因此合理的確定監(jiān)測期至關(guān)重要。

結(jié)直腸癌篩查與監(jiān)測期的確定目前缺乏隨機臨床對照實驗，多數(shù)研究數(shù)據(jù)來源于醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)與各地區(qū)篩查項目，普遍存在方法學(xué)缺陷，樣本量小、研究可靠性不高問題。本研究通過系統(tǒng)評價的方法，對國內(nèi)外已有臨床研究進行薈萃分析，比較初始無腺瘤人群、低風(fēng)險人群和高風(fēng)險人群五年內(nèi)高危腺瘤的發(fā)病率以確定不同監(jiān)測期，從而為臨床結(jié)腸鏡復(fù)查篩查提供依據(jù)。

1材料和方法

1.1文獻檢索策略

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊4.2.2要求，以“結(jié)腸鏡”結(jié)合“復(fù)發(fā)”、“腺瘤”或“Colonoscopy”結(jié)合“Surveillance”為主題詞，中文檢索中國全文期刊數(shù)據(jù)庫、維普醫(yī)藥信息資源系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥鏡像系統(tǒng)，外文檢索Google學(xué)術(shù)搜索、Pubmed、Elsevier，檢索時間范圍從1998～2015。以紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NewcastleOttawa Scale ，NOS）文獻質(zhì)量評價量表結(jié)合Cochrane簡單評價法評價納入的研究質(zhì)量。以Review Manager 5.0.25進行Meta分析。

1.2文獻納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）隊列研究、病例對照研究：平均觀察期超過2.5年，最短觀察時間不低于1年。

（2）研究對象：滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：①每次結(jié)腸鏡檢查均為完整結(jié)腸鏡檢查；②能夠獲得完整的隨訪結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)腺瘤的大小、數(shù)量特征。另外，具有家族性腺瘤性息肉病、炎癥性腸病及大腸癌病史的患者排除。

（3）干預(yù)措施：結(jié)腸鏡檢查，在整個期間，研究對象至少接受兩次以上的結(jié)腸鏡檢查。

（4）產(chǎn)出指標(biāo)：監(jiān)測期內(nèi)進展腺瘤的發(fā)生率。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）排除綜述性文章。

（2）重復(fù)發(fā)表的研究僅保留最近的年份。

（3）無所需產(chǎn)出指標(biāo)。

（4）動物實驗研究。

（5）無法獲全文的研究。

1.3數(shù)據(jù)提取

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊推薦的指南結(jié)合本研究目的和質(zhì)量評價要求使用Microsoft Excel 2016制作數(shù)據(jù)提取表格。提取數(shù)據(jù)包括：

（1）文獻情況：作者、發(fā)表年份、研究設(shè)計類型以及是否多中心。

（2）方法學(xué)質(zhì)量評價指標(biāo)：NOS量表。

（3）研究對象：納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、年齡和性別等。

（4）干預(yù)措施：篩查方式、篩查時間、監(jiān)測期時間、

（5）研究結(jié)果：進展腺瘤的發(fā)生率。

1.4方法學(xué)質(zhì)量評價

通過NOS量表星級系統(tǒng)的半量化原則進行質(zhì)量評價，滿分為9顆星（9分）。它通過三大塊共18個條目對文獻質(zhì)量進行判定，對于隊列研究和病例對照研究的評價標(biāo)準(zhǔn)也有所差異。

1.5統(tǒng)計方法

使用Review Manager 5.0.25 （Revman） 進行Meta分析，如果計數(shù)資料中數(shù)據(jù)缺失則RevMan自動調(diào)整為0。

1.5.1效應(yīng)量和置信度

是否發(fā)現(xiàn)進展腺瘤為二分類變量，因此使用風(fēng)險比（RR值）作為效應(yīng)量合并分析。合并效應(yīng)量檢驗的顯著性水平ɑ為0.05，異質(zhì)性檢驗水平為0.1，總體估計值以點估計值和95%置信區(qū)間（95%CI）表示。

1.5.2異質(zhì)性分析

統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性采用卡方檢驗和I 2統(tǒng)計量判斷是否有異質(zhì)性，具體如表1所示。

1.5.3模型選擇

有研究認(rèn)為，通過異質(zhì)性檢驗的顯著性來選擇固定效用模型或隨機效應(yīng)模型的做法是錯誤的。只有所有變量對于各項研究的影響是一致的，并且得出效應(yīng)值只能應(yīng)用于所納入研究的受試者同一總體人群時，才能使用固定效應(yīng)模型。然而一般的Meta分析中，所納入的文獻都來源于不同的研究者，受試人群與干預(yù)措施等都有較大差異，會對結(jié)果產(chǎn)生顯著的影響而不會有同樣的效應(yīng)，因而隨機效應(yīng)模型更加合適。即使在異質(zhì)性檢驗結(jié)果不顯著的情況下，也應(yīng)當(dāng)考慮研究間的變異。因此本研究選擇隨機效應(yīng)模型。

1.5.4敏感性分析

剔除質(zhì)量評估等級低于5分的研究。

1.5.5發(fā)表偏倚

以Revman軟件自動生成漏斗圖來評價發(fā)表偏倚。當(dāng)漏斗圖呈現(xiàn)倒置的對稱漏斗形時，認(rèn)為沒有發(fā)表偏倚；而出現(xiàn)非對稱情況時，提示可能存在發(fā)表偏倚，但也可能是因為研究量小等因素引起。

2結(jié)果

2.1研究描述

2.1.1文獻檢索結(jié)果

按照前述檢索策略實施文獻檢索，共檢索到相關(guān)文獻1759篇，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻19篇，最終納入11篇。具體如圖1所示。

2.1.2各項研究的基本特征

納入的11篇研究的基本特征如下：

（1）年份和實驗設(shè)計：如表3所示，所納入的11項研究發(fā)表于2004年～2014年，5項為前瞻性隊列研究，6項為回顧性病例對照研究。

（2）觀察對象：如表4所示，9項研究的觀察對象為無腺瘤人群、低風(fēng)險人群與高風(fēng)險人群。2項研究的觀察對象僅包括風(fēng)險增高人群與高危人群。

（3）干預(yù)措施：全結(jié)腸鏡檢查。

（4）產(chǎn)出指標(biāo)：進展腺瘤的5年的總發(fā)生率。在計算方法方面，除Pinsky研究采用率指標(biāo)，其余研究均采用二分類指標(biāo)。

2.2納入研究的質(zhì)量評價

采用NOS文獻質(zhì)量評價量表對所納入研究進行評價，如表4所示。除此之外，統(tǒng)計了基線可比的情況，所有研究均報道了基線各指標(biāo)包括：年齡、性別比、各組的平均隨訪時間、對各個腺瘤狀態(tài)的定義等，各研究具有良好的基線可比性。

2.3不同風(fēng)險人群進展期腺瘤發(fā)生率的評價

2.3.1無腺瘤人群，低風(fēng)險人群，高風(fēng)人群進展腺瘤發(fā)生率的比較

結(jié)果顯示，低風(fēng)險人群與無腺瘤人群RR=1.90，95%CI[1.43，2.52]，（P<0.00001）<0.05，高風(fēng)險人群與無腺瘤人群RR=5.49，95%CI[3.64，8.29]，（P<000001）<0.05，高風(fēng)險人群與低風(fēng)險人群RR=480，95%CI[3.23，7.11]，（P<0.00001）<0.05，三組相互間的差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。另外由RR>1，且森林圖中棱形完全落在垂直線右側(cè)可知，高風(fēng)險人群的進展腺瘤的發(fā)生率要遠(yuǎn)高于低風(fēng)險人群，而低風(fēng)險人群的進展腺瘤發(fā)生率則稍高于無腺瘤人群。

2.3.2發(fā)表性偏倚

結(jié)果顯示，低風(fēng)險人群與無腺瘤人群的漏斗圖非常的對稱，代表各項研究的點緊密相連分布對稱，說明存在發(fā)表偏倚的可能性較小。而圖6、圖7各項研究的點分布稍有不均，漏斗圖也并不對稱，表明試驗可能存在發(fā)表偏倚，即存在部分研究可能未能納入分析，此外的一個重要原因是納入了質(zhì)量較低或小樣本試驗。

2.3.3敏感性分析

我們將采用NOS文獻質(zhì)量評分6分以下的文獻剔除，即剔除Pinsky 2009（4分）與Kawamura（5分）；最后剩余7篇文獻，對三組不同風(fēng)險人群進展腺瘤進行比較，高風(fēng)險組與無腺瘤組、高風(fēng)險與低風(fēng)險組異質(zhì)性均小于35%，RR值分別為6.93與6.53，與之前結(jié)論一致。

3討論

由于所納入的各個研究之間觀察對象多樣性顯著。據(jù)已有的研究表明，性別、年齡與發(fā)生部位等不同對腺瘤的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率有著很顯著的影響，男性高于女性，高齡高于低齡，右半結(jié)腸高于左半結(jié)腸。再者，研究地點不同，每個醫(yī)院所使用的結(jié)腸鏡以及其他輔助設(shè)備的情況，醫(yī)務(wù)工作者的水平都有所差異，在腺瘤的檢測敏感性與切除的完全性上都存在一些不同而造成一些異質(zhì)性。

4結(jié)論

本研究明確了低風(fēng)險人群進展腺瘤的發(fā)生率稍高于無腺瘤人群而遠(yuǎn)低于高風(fēng)險人群，低風(fēng)險人群在五年內(nèi)與無腺瘤人群進展腺瘤的發(fā)生率差異不大。針對目前低風(fēng)險人群與高風(fēng)險人群監(jiān)測期相同，對結(jié)腸鏡的頻繁使用情況，我們建議結(jié)腸鏡復(fù)查的監(jiān)測期應(yīng)該至少延長為五年以上，從而減少結(jié)腸鏡的過度使用。另外，我們建議加強對結(jié)腸鏡復(fù)查監(jiān)測期、胃鏡等篩查手段監(jiān)測期與復(fù)查時間的基礎(chǔ)性研究，在降低發(fā)病率的同時減少不良反應(yīng)的發(fā)生、合理配置資源。

參考文獻

[1]Baxter N N，Goldwasser M A，Paszat L F.Association of colonoscopy and death from colorectal cancer[J].Annals of internal medicine，2009，150（1）：18.

[2]Guidelines for colonoscopy surveillanceafter polypectomy：a consensus update by the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer and the American Cancer Society[Z].

[3]Are physicians doing too much colonoscopy？A national survey of colorectal surveillance after polypectomy[Z].

[4]Borenstein M，Hedges L V，Higgins J，.Fixed‐Effect Versus Random‐Effects Models[J].Introduction to Metaanalysis，2009：7786.

[5]李洪超.阿法骨化醇治療骨質(zhì)疏松的療效——基于骨密度、生化指標(biāo)和骨折率的Meta分析[Z].

[6]Yamaji Y，Mitsushima T，Ikuma H，.Incidence and recurrence rates of colorectal adenomas estimated by annually repeated colonoscopies on asymptomatic Japanese[J].Gut，2004，53（4）：568572.

[7]Lieberman D A，Weiss D G，Harford W V，.Five-year colon surveillance after screening colonoscopy[J].Gastroenterology，2007，133（4）：10771085.

[8]Leung W K，Lau J Y W，Suen B Y，.Repeat-screening colonoscopy 5 years after normal baseline-screening colonoscopy in average-risk Chinese：a prospective study[J].The American journal of gastroenterology，2009，104（8）：20282034.

[9]Pinsky P F，Schoen R E，Weissfeld J L，.The yield of surveillance colonoscopy by adenoma history and time to examination[J].Clinical Gastroenterology and Hepatology，2009，7（1）：8692.

[10]Matsuda T，F(xiàn)ujii T，Sano Y，.Five-year incidence of advanced neoplasia after initial colonoscopy in Japan：a multicenter retrospective cohort study[J].Japanese journal of clinical oncology，2009：hyp047.

[11]Miller H L，Mukherjee R，Tian J，.Colonoscopy surveillance after polypectomy may be extended beyond five years[J].Journal of clinical gastroenterology，2010，44（8）：e162e166.

[12]Chung S J，Kim Y S，Yang S Y，.Five-year risk for advanced colorectal neoplasia after initial colonoscopy according to the baseline risk stratification：a prospective study in 2452 asymptomatic Koreans[J].Gut，2011，60（11）：15371543.

[13]Huang Y，Gong W，Su B，.Recurrence and surveillance of colorectal adenoma after polypectomy in a southern Chinese population[J].Journal of gastroenterology，2010，45（8）：838845.

[14]Laiyemo A O，Murphy G，Albert P S，.Postpolypectomy colonoscopy surveillance guidelines： predictive accuracy for advanced adenoma at 4 years[J].Annals of internal medicine，2008，148（6）：419426.

[15]Austin D J，Kristinsson K G，Anderson R M.The relationship between the volume of antimicrobial consumption in human communities and the frequency of resistance[J].Proceedings of the National Academy of Sciences，1999，96（3）：11521156.

[16]Imperiale T F，Juluri R，Sherer E A，. A risk index for advanced neoplasia on the second surveillance colonoscopy in patients with previous adenomatous polyps[J].Gastrointestinal endoscopy，2014，80（3）：471478.