李溫如　馬麗俐　方一妙　王　佳　李芳芳

?

·臨床研究·

·綜述·

妊娠泛發(fā)性膿皰型銀屑病研究進(jìn)展

李溫如1馬麗俐2方一妙2王佳1李芳芳1

妊娠泛發(fā)性膿皰型銀屑病(GPPP)是妊娠期發(fā)生的一種罕見而嚴(yán)重的膿皰型銀屑病。臨床以全身急性泛發(fā)性紅斑,伴淺在性無菌性膿皰為特征，發(fā)展迅速，可融合成膿湖，常伴高熱、寒戰(zhàn)等嚴(yán)重全身癥狀，甚至危及母胎生命。糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、TNF-α抑制劑等治療有一定療效，可降低GPPP死亡率。本文從病因、治療等方面對(duì)GPPP研究進(jìn)展進(jìn)行概述。

妊娠；泛發(fā)性膿皰型銀屑病

妊娠泛發(fā)性膿皰型銀屑病(generalized pustular psoriasis of pregnancy，GPPP)有時(shí)也稱皰疹樣膿皰病(impetigo herpetiformis，IH)，以全身急性泛發(fā)性紅斑伴淺在性無菌性膿皰為特征，可迅速融合成片狀膿湖，常伴高熱、疼痛、寒戰(zhàn)、抽搐等全身癥狀，偶有舌、口腔、食道等處黏膜病變、甲下膿皰及甲剝離。多因繼發(fā)敗血癥、體液及電解質(zhì)紊亂、多臟器功能衰竭、胎盤功能不全等嚴(yán)重威脅母胎生命安全[1,2]。本病多發(fā)于妊娠晚期，病情頑固，產(chǎn)后趨向緩解，愈后僅遺留棕褐色色素沉著。GPPP臨床罕見，盡管糖皮質(zhì)激素、維A酸類、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、TNF-α抑制劑、窄波UVB光療等治療GPPP有效，孕婦死亡率有所降低，但由于其發(fā)病率低，病情嚴(yán)重，病因、發(fā)病機(jī)制不明、妊娠期用藥限制及藥物不良反應(yīng)等因素的影響，胎盤功能不全、胎膜早破、早產(chǎn)、死產(chǎn)等胎兒并發(fā)癥的發(fā)病率和致死率仍高，治療十分棘手，因此，早期診斷、積極治療對(duì)良好的預(yù)后起關(guān)鍵作用?，F(xiàn)將GPPP相關(guān)病因、治療等研究進(jìn)展做一綜述，為臨床診治提供幫助。

1　病因?qū)W研究進(jìn)展

1.1常見誘因妊娠晚期高水平的孕激素、細(xì)菌感染(尤其是金黃色葡萄球菌、鏈球菌)、精神壓力、某些藥物(糖皮質(zhì)激素快速減量、煤焦油、抗生素、碘化鉀)以及內(nèi)分泌紊亂，如低鈣血癥、低蛋白血癥、甲狀旁腺功能減退等[3,4]?？诜茉兴帯⒃陆?jīng)周期、季節(jié)變化等因素的作用，需要更多相關(guān)性研究來明確[1]。值得注意的是，GPPP再次妊娠時(shí)復(fù)發(fā)率高，發(fā)病更早，病情加重，預(yù)后更差，復(fù)發(fā)最多可至第9次妊娠[5]。

1.2遺傳背景GPPP是泛發(fā)性膿皰型銀屑病(GPP)在妊娠期的表現(xiàn)。GPP遺傳背景復(fù)雜，目前發(fā)現(xiàn)GPP遺傳易感基因有細(xì)胞凋亡募集結(jié)構(gòu)域蛋白14(caspase recruitment domain-containing protein14, CARD14)和白介素36受體拮抗劑基因(interleukin-36receptor antagonist gene,IL36RN),兩者又與尋常型銀屑病(PV)相關(guān)，其中CARD14基因突變多為PV+，而IL-36RN突變多為PV-[6,7]。多數(shù)GPPP患者既往有PV病史[3,7,8]，發(fā)病與CARD14的相關(guān)性需要進(jìn)一步研究確定。部分患者否認(rèn)銀屑病個(gè)人史和家族史[1,9]，發(fā)病可能是由IL-36RN基因突變導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子(如IL-6、IL-17、IL-23)分泌失調(diào)引起[6,10,11]。此外還有個(gè)別GPPP家族史的報(bào)道，人類白細(xì)胞相關(guān)抗原(HLA)、IL-36RN基因分析顯示PV+和PV-的GPP之間存在遺傳差異性和易感性[3,7]。但由于缺乏GPP遺傳易感基因與妊娠相關(guān)性的報(bào)道，GPPP的遺傳模式仍不明確。

1.3免疫機(jī)制GPPP免疫機(jī)制尚不清楚，組織病理提示發(fā)病與炎性細(xì)胞因子分泌失調(diào)相關(guān)。Kakeda等[11]研究發(fā)現(xiàn)，GPP皮損中表達(dá)IL-17A/F 的細(xì)胞(中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和樹突細(xì)胞)顯著增加。IL-17A/F可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)IL-36,在缺乏IL-36RN功能性拮抗時(shí)(IL-36RN突變)，局部IL-36表達(dá)增強(qiáng)，驅(qū)動(dòng)中性粒細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)。Kuijpers等[12]提出表皮蛋白酶抑制劑(skin-derived antileucoproteinase，SKALP)功能缺陷對(duì)彈性蛋白酶抑制失衡，促進(jìn)多形核白細(xì)胞遷移，導(dǎo)致表皮膿皰形成。因此，GPPP發(fā)病可能是細(xì)胞因子和效應(yīng)細(xì)胞間復(fù)雜的免疫相互作用的結(jié)果。

2　診斷學(xué)研究進(jìn)展

1872年，Hebra[13]首次提出IH，其臨床表現(xiàn)、組織病理與GPP極為相似，自1910年Von Zumbusch[14]報(bào)道GPP以來，關(guān)于IH是GPP在妊娠期的分型或妊娠特異性疾病的爭議一直存在，目前更多學(xué)者認(rèn)為IH和GPPP是同一種疾病，兩者存在共同的膿皰形成最終通路，如SKALP功能缺陷和精神壓力[12,15]。

GPPP診斷標(biāo)準(zhǔn)通?；谝韵聨c(diǎn)：①臨床表現(xiàn)：妊娠晚期在皮膚皺褶處出現(xiàn)急性炎性紅斑伴淺在性膿皰，迅速泛發(fā)全身，常伴高熱、寒戰(zhàn)等全身癥狀；②實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞增多(中性粒細(xì)胞為主)，血沉、C反應(yīng)蛋白升高，皰液及血細(xì)菌培養(yǎng)陰性，血清病毒學(xué)檢測(cè)陰性，抗“O”陰性，可有血清鈣、磷、白蛋白、維生素D降低；③組織病理：主要的特征為Kogoj海綿狀膿皰，其他表現(xiàn)與PV相似。直接/間接免疫熒光陰性。但Kogoj海綿狀膿皰并不是GPPP的特異性表現(xiàn)，也可見于急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(AGEP)，需加以鑒別，AGEP主要表現(xiàn)為血管周圍嗜酸粒細(xì)胞和壞死的角質(zhì)形成細(xì)胞區(qū)，無銀屑病樣增生和棘層肥厚[16]；④發(fā)病前常有銀屑病個(gè)人史或家族史；⑤分娩或終止妊娠后病情可自行緩解；⑥再次妊娠可復(fù)發(fā)。

3　治療進(jìn)展

GPPP病因不明，目前尚無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，臨床治療以改善預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量為目的。低鈣血癥影響預(yù)后，早期治療并密切監(jiān)測(cè)血鈣濃度，防止癲癇、抽搐等并發(fā)癥，孕婦預(yù)后一般良好。GPPP病情變化迅速，胎兒預(yù)后難以預(yù)估，即使在治療的患者中，也有與GPPP相關(guān)的胎兒宮內(nèi)死亡、死產(chǎn)和新生兒死亡的報(bào)道[4]。

3.1西醫(yī)治療糖皮質(zhì)激素(GC)：GC是目前公認(rèn)的一線療法。出于安全性考慮，病情輕者首選GC聯(lián)合潤膚劑局部外用，療效欠佳時(shí)首選口服GC，潑尼松15～60 mg/d,最大劑量可達(dá)80 mg/d，癥狀緩解后逐漸減量，雖無致畸性報(bào)道，但已有少數(shù)與潑尼松相關(guān)的巨大兒、妊娠糖尿病、胎膜早破的病案報(bào)道[4]。氟考龍和地塞米松也可用于治療GPPP，妊娠中、晚期使用地塞米松還可促進(jìn)胎肺成熟，有利于提高胎兒存活率。

環(huán)孢素(CsA)：難治性病例可選用CsA，通過防止細(xì)胞因子如IL-2的分泌抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，可作為二線療法和GC治療無效時(shí)的替代療法，聯(lián)合GC使用可減少GC用量。CsA治療GPPP/IH成功的劑量為2～10 mg/(kg·d)。美國FDA將其列為妊娠C類藥物，目前雖無致畸性報(bào)道，但CsA可通過胎盤，可能引起胎膜早破和胎兒低出生體重[17]。Chen等[18]利用皮膚滲透促進(jìn)肽(skin penetration and cell entering peptide，SPACE)可增加CsA皮膚滲透性，也許能為CsA外用治療GPPP提供可能。

支持治療：GPPP常伴低鈣血癥，但低鈣血癥是由妊娠本身引起或繼發(fā)于GPPP尚不清楚。根據(jù)體液及電解質(zhì)情況，及時(shí)補(bǔ)鈣、補(bǔ)液、補(bǔ)充白蛋白，糾正電解質(zhì)紊亂并密切監(jiān)測(cè)血鈣濃度，積極防治并發(fā)癥，有利于GPPP的預(yù)后。補(bǔ)充鈣劑、維生素D對(duì)甲狀旁腺功能減退引起的GPPP也有一定的作用。合并感染時(shí)需使用抗生素，但抗生素可誘發(fā)GPPP，需謹(jǐn)慎選擇種類和劑量。盡管膿皰是無菌性的，許多學(xué)者仍建議使用抗生素，特別是GC治療無效的病例，或與CsA等免疫抑制劑合用以預(yù)防感染[2]。同時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)胎兒情況及胎盤功能，全身癥狀明顯或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)應(yīng)及時(shí)終止妊娠。

生物制劑：腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑為治療難治性GPPP的新型藥物，能快速緩解病情，且不良反應(yīng)少，包括英夫利昔單抗(Infliximab)、阿達(dá)木單抗(Adalimumab)、依那西普(Etanercept)、優(yōu)特克單抗(Ustekinumab)和利妥昔單抗(Rituximab)，Infliximab使用最為廣泛，其次為Adalimumab和Etanercept。美國FDA將其列為妊娠B類藥物，臨床應(yīng)用已取得一定的療效，但大部分妊娠期使用的安全性數(shù)據(jù)來源于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病的研究，GPPP相關(guān)報(bào)道較少。Rituximab、Etanercept、Ustekinumab分別與新生兒血液異常、畸形及流產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，需要更多的臨床數(shù)據(jù)評(píng)估其安全性[19]。TNF-α抑制劑在妊娠晚期可通過胎盤，為避免胎兒免疫抑制、流產(chǎn)、早產(chǎn)等潛在風(fēng)險(xiǎn)，妊娠30周后應(yīng)避免使用，嬰兒接種減毒活疫苗應(yīng)在出生后至少6個(gè)月進(jìn)行[20,21]。此外，使用TNF-α抑制劑治療銀屑病時(shí)可能誘發(fā)或加重GPP，需高度警惕[22]。

其他：窄波UVB、PUVA和補(bǔ)骨脂素也可用于治療GPPP，PUVA、補(bǔ)骨脂素有早產(chǎn)、致畸的風(fēng)險(xiǎn)，窄波UVB相對(duì)安全，可作為二線療法[21]。Saricaoglu等[23]報(bào)道1例IH用潑尼松、環(huán)孢素治療無效，加用大劑量免疫球蛋白靜脈注射(IVIG)后皮損明顯消退，孕婦和胎兒預(yù)后良好。維A酸類、甲氨蝶呤(MTX)屬GPP治療一線藥物。但Retinoids有致畸性，妊娠期禁用，哺乳期不建議使用,停藥后2年內(nèi)需嚴(yán)格避孕，MTX與流產(chǎn)、畸形和胎兒發(fā)育遲緩相關(guān)，可在產(chǎn)后單藥或聯(lián)合GC治療，能有效控制病情[20,21]。

3.2中醫(yī)治療復(fù)方甘草酸苷，具有GC 樣效應(yīng)及抗炎、調(diào)節(jié)免疫、護(hù)肝作用，與Retinoids聯(lián)合治療GPP可有效緩解病情，防止Retinoids引起的肝損[24]；雷公藤多苷有免疫調(diào)節(jié)、抗炎等作用，與MTX、紅霉素等合用可抑制白細(xì)胞趨化及浸潤,促進(jìn)皮損消退[25]。中醫(yī)藥在輔助治療GPP的同時(shí)還可降低不良反應(yīng)發(fā)生率，縮短GC療程，具有良好的優(yōu)勢(shì)和潛力，但不同程度的毒副作用及缺乏妊娠期用藥安全性研究限制了其在GPPP治療中的應(yīng)用。

4　結(jié)語

GPPP罕見而嚴(yán)重，病情頑固，由于病因、發(fā)病機(jī)制不明及妊娠期用藥限制等因素的影響，目前尚無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。盡管GC、Retinoids、MTX、CsA、TNF-α抑制劑、窄波UVB光療等治療GPPP有效，使用時(shí)都具有一定的風(fēng)險(xiǎn)。發(fā)熱、抽搐、敗血癥、體液及電解質(zhì)紊亂、多臟器功能衰竭、胎盤功能不全、早產(chǎn)、死產(chǎn)等母胎并發(fā)癥發(fā)生率仍高，治療十分困難。早期診斷、治療并密切監(jiān)測(cè)母胎病情，多學(xué)科綜合管理，能有效降低圍產(chǎn)期風(fēng)險(xiǎn)，減少不良反應(yīng)，促進(jìn)良好預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。中醫(yī)藥在GPP治療上具有一定的優(yōu)勢(shì)及潛力，但缺乏治療GPPP的臨床數(shù)據(jù)，未來需要更多相關(guān)性研究來證實(shí)其療效、作用機(jī)制和安全性。

[1] Kondo RN, Araújo FM, Pereira AM, et al. Pustular psoriasis of pregnancy (Impetigo herpetiformis)-Case report[J]. Anais Brasileiros de Dermatologia,2013,88(6):186-189.

[2] Vena GA, Cassano N, Bellia G, et al. Psoriasis in pregnancy: challenges and solutions[J]. Psoriasis:Targets and Therapy,2015,5:83-95.

[3]Umezawa Y, Ozawa A, Kawasima T, et al. Therapeutic guidelines for the treatment of generalized pustular psoriasis (GPP)based on a proposed classification of disease severity[J]. Arch Dermatol Res,2003,295(s1):S43-S54.

[4] Roth MM. Pregnancy dermatoses: diagnosis, management, and controversies[J]. Am J Clin Dermatol,2011,12(1):25-41.

[5] Oumeish OY, Farraj SE, Bataineh AS. Some aspects of impetigo herpetiformis[J]. Archives of Dermatology,1982,118(2):103-105.

[6] Sugiura K, Vitae A. The genetic background of generalized pustular psoriasis:IL36RN mutations and CARD14 gain-of-function variants[J]. J Dermatol Sci,2014,74(3):187-192.

[7] Sugiura K, Takemoto A, Yamaguchi M, et al. The majority of generalized pustular psoriasis without psoriasis vulgaris is caused by deficiency of interleukin-36 receptor antagonist[J]. J Inv Dermatol,2013,133(11):2514-2521.

[8] Duffield AT, Smith KA. Anesthetic management for cesarean delivery of a parturient with impetigo herpetiformis[J]. A&A Case Reports,2013,1(1):14-16.

[9] Luan L, Han S, Zhang Z, et al. Personal treatment experience for severe generalized pustular psoriasis of pregnancy: two case reports[J]. Dermatologic Therapy,2014,27(3):1-4.

[10] Kazumitsu S, Naoki Q, Shin I, et al. IL36RN Mutations Underlie Impetigo Herpetiformis[J]. J Inv Dermatol,2014,134(9):2472-2474.

[11] Kakeda M, Schlapbach C, Danelon G, et al. Innate immune cells express IL-17A/F in acute generalized exanthematous pustulosis and generalized pustular psoriasis[J]. Arc Dermatol Res,2014,306(10):933-938.

[12] Kuijpers ALA, Schalkwijk J, Rulo HFC, et al. Extremely low levels of epidermal skin-derived antileucoproteinase/elaftn in a patient with impetigo herpetiformis[J]. British J Dermatol,1997,137(1):123-129.

[13] Hebra F. Herpes impetiginiformis[J]. Lancet,1872,99(2543):399-400.

[14] Von Zumbusch L. Psoriasis und pustuloses exanthem[J]. Arch Dermatol Syphilol,1910,99(1-2):335-346.

[15] Guler SH, Avni SH, Ahmet M, et al. Recurrent impetigo herpetiformis in a pregnant adolescent: case report[J]. Eur J Obstet, Gynecol and Reprod Biol,2002,101(2):201-203.

[16] Szatkowski J, Schwartz RA. Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP): A review and update[J]. J Am Acad Dermatol,2015,73(5):843-848.

[17] Alsenaid A, Prinz JC. Inadvertent pregnancy during ustekinumab therapy in a patient with plaque psoriasis and impetigo herpetiformis[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol,2014,30(3):1-3.

[18] Chen M, Kumar S, Anselmo AC, et al. Topical delivery of cyclosporine a into the skin using SPACE-peptide[J]. J Cont Rel,2015,199:190-197.

[19] Hagit Matz. Biologics in the treatment of skin diseases during pregnancy and lactation[J]. Current Dermatol Reports,2014,3(3):144-148.

[20] Puig L, Barco D, Alomar A. Treatment of psoriasis with anti-TNF drugs during pregnancy: case report and review of the literature[J]. Dermatol,2010,220(1):71-76.

[21] Diana S, Lev P, Michael D. Psoriasis in Pregnancy[J].Current Dermatology Reports,2012,1(4):209-213.

[22] Kimura U, Kinoshita A, Haruna K, et al. Generalized pustular psoriasis-like eruptions induced after the first use of adalimumab in the treatment of psoriatic arthritis[J]. J Dermatol,2012,39(3):286-287.

[23] Saricaoglu H, Yildirim S, Ozan H, et al. Successful use of intravenous immunoglobulin for recalcitrant impetigo herpetiformis: case report[J]. Turkderm,2012,46(2):105-107.

[24] 劉曉巖.復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合阿維A治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病臨床分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2013,10(2):88-89.

[25] 付洪軍,張福仁.膿皰型銀屑病52例回顧性分析[J].中國麻風(fēng)皮膚病雜志,2003,19(4):351-352.

(收稿：2015-10-18修回：2015-12-14)

Update of generalized pustular psoriasis of pregnancy

LIWenru1,MALili2,FANGYimiao2,WANGJia1,LIFangfang1.

1.ZhejiangUniversityofTraditionalChineseMedicine,Hangzhou310053,China; 2.ZhejiangProvincialHospitalofTCM,Hangzhou310006,China

Correspondingauthor:MALili,E-mail:ma_lili@hotmail.com

Generalized pustular psoriasis of pregnancy (GPPP) is a type of rare and severe pustular psoriasis. It is clinically characterized by acute eruption of generalized erythema with superficial sterile pustules, which may rapidly coalesce to form lakes of pus. The patient always accompanied by severe systemic symptoms，such as fever and chills, which can even be life-threatening to mater and fetus. The treatment of GPPP is still challenging, although the mortality has been decreased with the therapy of steroids，cyclosporin，TNF-α antagonists. This article aims to review the update of the etiology, treatment and other aspects of GPPP.

pregnancy; generalized pustular psoriasis

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)，杭州，310053

2浙江省中醫(yī)院，杭州，310006

馬麗俐，E-mail:ma_lili@hotmail.com