孫振曉孫宇新于相芬

（1山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東 臨沂276005；2山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院2013級，濟(jì)南250012）

抗精神病藥物致深部靜脈血栓形成及肺栓塞的研究進(jìn)展

孫振曉1孫宇新2于相芬1

（1山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東 臨沂276005；2山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院2013級，濟(jì)南250012）

精神疾病患者發(fā)生深部靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）及肺栓塞（pulmonary embolism，PE）的危險性較正常人群高，典型及非典型抗精神病藥物均可引起。軀體約束、緊張癥及惡性綜合征（NMS）是精神疾病患者DVT及PE發(fā)生危險性增加的三種狀態(tài)?？咕癫∷幬镆餌VT及PE的病理生理機(jī)制涉及多個方面。應(yīng)對精神疾病患者發(fā)生DVT或PE的危險因素進(jìn)行評估，當(dāng)患者同時存在多種危險因素時應(yīng)作為高危人群，并有針對性地采取預(yù)防措施。

抗精神病藥物；深部靜脈血栓形成；肺栓塞；不良反應(yīng)

深部靜脈血栓形成 （deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）的年發(fā)生率為1/1 000人，在診斷后的最初3個月死亡率高達(dá)15%以上［1］。精神疾病患者發(fā)生DVT和PE的危險性較正常人群高［2］，尤其是精神分裂癥及雙相障礙患者［3］。精神疾病患者由于其自身疾病原因不能主動訴說DVT所致的腿痛，或PE所致的胸痛或呼吸困難；醫(yī)生也容易把這些軀體主訴歸因于焦慮障礙或精神疾病本身引起；PE可在沒有任何先兆的情況下發(fā)生，有時患者在重新開始步行時跌倒，激活靜止的栓子。由于這些原因?qū)е聦窦膊』颊叩腄VT及PE診斷延遲［1］。隨著抗精神病藥物的廣泛應(yīng)用，其引起的DVT及PE也日益引起人們的關(guān)注。為了提高精神科臨床醫(yī)生的認(rèn)識，本文對抗精神病藥物與DVT、PE發(fā)生的關(guān)系、抗精神病藥物所致DVT及PE的發(fā)生率、危險因素、病理生理機(jī)制、預(yù)防等作一綜述。

1 抗精神病藥物與DVT、PE發(fā)生的關(guān)系

已有多個研究探討了抗精神病藥物是否與靜脈血栓形成（venous thromboembolism，VTE）的危險性增加有關(guān)，以及抗精神病藥物種類、效價及劑量與VTE的關(guān)系。Allenet B等［4］調(diào)查28 723 771名成人中，服用抗精神病藥物者450 951例（1.6%），服用氟哌啶醇者最多（157 667例，35.0%），但78%的患者服用非典型抗精神病藥物。服用抗精神病藥物組PE的危險性高于全部人群［OR=1.17，95%CI（1.13，1.21），P＜0.001］，其中氯氮平引起PE的危險性最大，且與劑量大有關(guān)。Parker C等［5］對25 532例患者（15 975例DVT，9 557例PE）進(jìn)行調(diào)查，并與89 491例正常人作對照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在過去24個月服用抗精神病藥物者VTE的危險性較不服用抗精神病藥物者高32%［OR=1.32，95%CI（1.23，1.42）］，在過去 3個月內(nèi)開始服用一種新的抗精神病藥物者，危險性增加至近2倍［OR=1.97，95%CI（1.66，2.33］，服用非典型抗精神病藥物者較服用典型抗精神病藥物者危險性大［非典型藥物調(diào)整OR=1.73，95%CI（1.37，2.17）；典型藥物調(diào)整OR=1.28，95%CI（1.18，1.38）］。服用低效價藥物較高效價藥物發(fā)生危險性有增加的趨勢［低效價藥物調(diào)整OR=1.99，95%CI（1.52，2.62）；高效價藥物調(diào)整OR=1.28，95%CI（1.18，1.38）］。估計(jì)所有年齡組患者VTE的發(fā)生例數(shù)為4（3～ 5）例/1 000人年，而在65歲以上年齡組為 10（7～ 13）例 /1 000人年，提示新近應(yīng)用抗精神病藥物及應(yīng)用非典型抗精神病藥物者發(fā)生VTE的危險性增加。Liperoti R等［6］對5個州療養(yǎng)院的療養(yǎng)員進(jìn)行了回顧性隊(duì)列研究，選取19 940例新近應(yīng)用抗精神病藥物者與112 078例未應(yīng)用抗精神病藥物者進(jìn)行6個月隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VTE住院率為0.91/100人年，DVT占77.6%，PE占22.4%。與不用藥物者比較，應(yīng)用非典型抗精神病藥物增加了VTE的入院風(fēng)險，利培酮［調(diào)整HR=1.98， 95%CI（1.40，2.78）］、奧氮平［調(diào)整 HR=1.87，95%CI（1.06，3.27）］、氯氮平及喹硫平［調(diào)整HR= 2.68，95%CI（1.15，6.28）］，吩噻嗪類藥物 ［調(diào)整HR=1.03，95%CI（0.60，1.77）］或其他典型抗精神病藥物［調(diào)整 HR=0.98，95%CI（0.52，1.87）］無明顯增加。提示應(yīng)用非典型抗精神病藥物似乎增加VTE風(fēng)險。

2 抗精神病藥物所致DVT、PE的發(fā)生率

有關(guān)抗精神病藥物所致DVT、PE發(fā)生率的報(bào)道甚少。H?gg S等［7］報(bào)道了1989年4月l日至2000年3月1日期間上報(bào)到瑞典藥物副作用顧問委員會的12例因應(yīng)用氯氮平而引起VTE的病例，根據(jù)瑞典統(tǒng)計(jì)資料和藥物應(yīng)用數(shù)據(jù)，整個瑞典服用氯氮平的人數(shù)估計(jì)約有2萬 ～ 7萬人，因此，估計(jì)氯氮平引起VTE的風(fēng)險至少應(yīng)為1/（2 000～6 000）人。陳衛(wèi)華等［8］報(bào)道4 089例精神病人中，發(fā)生VTE 12例，發(fā)病率為0.29%。

3 抗精神病藥物所致DVT、PE的文獻(xiàn)報(bào)道

3.1 典型抗精神病藥物所致VTE

典型抗精神病藥物所致VTE早在20世紀(jì)50年代就有報(bào)道。尤其是低效價抗精神病藥物如氯丙嗪、甲硫噠嗪及程度較低的高效價抗精神病藥物如氟哌啶醇與VTE的關(guān)系密切［9-10］。Kamijo Y等［11］報(bào)道吩噻嗪類、丁酰苯類及苯甲酰胺類抗精神病藥物引起VTE的危險性大，在開始用藥的最初幾個月發(fā)生危險性最大。

3.2 非典型抗精神病藥物所致DVT、PE

隨著非典型抗精神病藥物的廣泛應(yīng)用，其引起DVT、PE的報(bào)道逐漸增多。已有氯氮平、利培酮、奧氮平等藥物引起 DVT、PE的報(bào)道［7，12-34］，其中以氯氮平報(bào)道最多。各種非典型抗精神病藥物所致VTE的報(bào)道，見表1。

4 引起DVT及PE的危險因素

引起DVT的危險因素，至今公認(rèn)的仍是1946 年Virchow首先提出VTE病因?qū)W的三大因素，即靜脈內(nèi)血流滯緩、靜脈壁損傷和血液高凝狀態(tài)［35］。近代醫(yī)學(xué)研究則發(fā)現(xiàn)了諸多與DVT發(fā)病相關(guān)的危險因素，如抗凝血酶缺乏、先天性異常纖維蛋白原血癥、高同型半胱氨酸血癥、抗心磷脂抗體陽性、蛋白C缺乏、V因子Leiden突變、纖溶酶原缺乏、蛋白S缺乏、Ⅻ因子缺乏等。另有一些臨床現(xiàn)象如年齡、手術(shù)或創(chuàng)傷、臥床、制動、患有腫瘤、易栓癥、妊娠、長途旅游以及既往曾有DVT/PE病史等，也是與DVT發(fā)病相關(guān)的高危險因素［36］。文獻(xiàn)報(bào)道，軀體約束、緊張癥及惡性綜合征（NMS）是精神病患者DVT及PE發(fā)生危險性增加的三種狀態(tài)［1］。

4.1 軀體約束

有6例報(bào)道在軀體約束期間發(fā)生DVT或PE，通常采用仰臥位，約束時間較長，為 3～ 13天。在軀體約束期間發(fā)生的PE可發(fā)生于任何年齡，多為男性。其中2例患者抱怨胸痛或呼吸困難數(shù)日，被誤認(rèn)為是焦慮或精神病癥狀。2例患者約束解除后不久跌倒，1例于解除約束后24小時內(nèi)死亡，在約束期間常規(guī)給予抗精神病藥物治療?？赡芘c軀體約束時患者不動，引起血流速度減慢以及在軀體約束時患者用力反抗，導(dǎo)致血管壁損傷有關(guān)［1］。

4.2 緊張癥

有5例報(bào)道及1個對20例PE患者的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)，伴有精神運(yùn)動性遲滯的嚴(yán)重緊張癥患者可發(fā)生DVT或PE［1］。McCall WV等［37］發(fā)現(xiàn)死于PE的患者常發(fā)生于緊張癥癥狀出現(xiàn)的第2周，且往往沒有預(yù)兆。在緊張癥期間常常給予抗精神病藥物、抗抑郁藥及苯二氮艸卓類藥物治療?？赡芘c嚴(yán)重緊張癥時患者不動，引起血流速度減慢以及液體攝入不足，導(dǎo)致高凝狀態(tài)有關(guān)。

4.3 NMS

已有6例在NMS期間死于PE的報(bào)道，NMS以肌強(qiáng)直、發(fā)熱、精神狀態(tài)改變及自主神經(jīng)功能紊亂為特征，部分患者有橫紋肌溶解?？赡芘cNMS時患者不動，引起血流速度減慢，以及NMS患者的高熱及橫紋肌溶解引起高凝狀態(tài)有關(guān)［1］。

5 抗精神病藥物所致DVT、PE的病理生理機(jī)制

抗精神病藥物所致DVT、PE的病理生理機(jī)制尚未完全闡明?？赡芘c以下因素有關(guān)：①抗精神病藥物，特別是低效價藥物，通過鎮(zhèn)靜作用，使患者活動減少，增加血液淤滯狀態(tài)［1］。②典型抗精神病藥物通過增加血小板的聚集引起高凝狀態(tài)［38-39］或通過高催乳素血癥間接地引起高凝狀態(tài)［40］。③典型抗精神病藥物和氯氮平通過增加狼瘡抗凝血因子及抗心磷脂抗體水平，增加血凝狀態(tài)［41-42］。④高同型半胱氨酸血癥也是一個有說服力的潛在機(jī)制，但高同型半胱氨酸血癥更可能與精神疾病本身有關(guān)［43］。⑤非典型抗精神病藥物引起鎮(zhèn)靜，活動減少及體質(zhì)量增加是VTE的易患因素［33］。非典型抗精神病藥物如奧氮平、利培酮拮抗5-羥色胺（5-HT）2受體，引起5-HT增加，激發(fā)血小板聚集增加，從而增加血栓形成的危險性［44］。

6 抗精神病藥物所致DVT、PE的預(yù)防

DVT及 PE是致命性疾病，采取積極有效的預(yù)防措施至關(guān)重要。雖然抗精神病藥物可引起DVT及 PE，但要對所有服用抗精神病藥物的患者均采取預(yù)防措施顯然是行不通的。比較可行的做法是對患者發(fā)生DVT或PE的危險因素進(jìn)行評估，當(dāng)患者同時存在多種危險因素時應(yīng)作為高危人群，并有針對性地采取預(yù)防措施。

首先，避免長期臥床或靜止不動，要有充足的運(yùn)動量，充足的水分供應(yīng)也很重要。其次，伴有其他VTE發(fā)生危險因素以及長時間軀體約束、嚴(yán)重緊張癥及NMS引起持續(xù)不動的患者是VTE發(fā)生的高危人群，在應(yīng)用抗精神病藥物治療時，應(yīng)采取預(yù)防措施，包括軀體鍛煉，穿彈性長筒襪，應(yīng)用充氣擠壓裝置或皮下注射肝素等［45］。有學(xué)者建議在長期約束或嚴(yán)重緊張癥患者，根據(jù)其發(fā)生VTE的危險程度，進(jìn)行經(jīng)常性體格檢查，軀體鍛煉，甚至使用抗凝藥物。有學(xué)者甚至建議對所有不動的NMS患者均使用抗凝藥物［46］。第三，當(dāng)患者出現(xiàn)下肢腫脹、疼痛或變色，胸痛或呼吸困難時應(yīng)引起高度重視，進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查，必要時進(jìn)行下肢多普勒超聲檢查、肺通氣灌注掃描或胸部螺旋CT檢查等，及時做出診斷，及時處理。

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Progress in Research on Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism Induced by Antipsychotics

Sun Zhenxiao1，Sun Yuxin2，Yu Xiangfen1（1 Psychiatry Department of Linyi Municipal Mental Health Center of Shandong Province，Shandong Linyi 276005，China；2 Grade 2013，Medical College of Shandong University，Jinan 250012）

The risks of deep venous thrombosis（DVT）and pulmonary embolism（PE）are higher in psychiatric patients than in healthy populations，which may be induced by both typical and atypical antipsychotics.Physical restraint，catatonia and neuroleptic malignant syndrome are related to a higher risk of incidences of DVT and PE in psychiatric patients.Pathological and physiological mechanisms of DVT and PE are related to multiple respects.The risk factors of DVT and PE should be evaluated，and the psychiatric patients with multiple risk factors should be considered as high risk populations of DVT and PE，to whom the appropriate prophylactic measures are necessary.

Antipsychotics；Deep Venous Thrombosis；Pulmonary Embolism；Adverse Reaction

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.09.007

2016-06-15）

孫振曉，男，主任醫(yī)師。研究方向：臨床精神醫(yī)學(xué)。通訊作者：E-mail：szx.ywk@163.com