吳 娟 江文宇 林 衛(wèi)廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院康復(fù)科，廣西南寧 530021

阿爾茨海默病的磁共振成像研究現(xiàn)狀

吳 娟 江文宇 林 衛(wèi)
廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院康復(fù)科，廣西南寧 530021

阿爾茨海默病是一種病因不明的進(jìn)行性變性疾病，該病主要表現(xiàn)為癡呆。AD起病隱襲，早期不易發(fā)現(xiàn)，且目前尚無(wú)確定的生物學(xué)標(biāo)記物進(jìn)行診斷，具有早期診斷困難等特征。本文對(duì)近年來(lái)AD疾病的磁共振研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

阿爾茨海默?。缓舜殴舱癯上?；海馬；體積

隨著人類(lèi)生活環(huán)境的不斷改善，人類(lèi)平均壽命也得到了不斷的提高，與此同時(shí)癡呆癥的發(fā)生率也逐漸增大，阿爾茨海默?。╝lzheiner disease，AD）是老年癡呆癥最主要的類(lèi)型，約有60%～70%的老年癡呆癥患者是患有AD，已經(jīng)成為全球性的公共健康問(wèn)題[1-3]。AD是常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病之一，其病理三大特征主要為海馬椎體細(xì)胞顆?？张葑冃院蜕窠?jīng)元缺失、老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)，其臨床上主要表現(xiàn)為高級(jí)認(rèn)知能力降低、記憶認(rèn)知功能障礙等，隨著病情的發(fā)展逐漸表現(xiàn)為失語(yǔ)、失認(rèn)等執(zhí)行功能障礙，最終導(dǎo)致患者生活不能自理，患者的平均生存期為8～12年[4-5]。由于AD起病隱襲、漸進(jìn)性惡化，并伴有智力下降，目前尚無(wú)有效的治療方法。但是如果AD發(fā)病早期，通過(guò)一些與神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)的藥物對(duì)其進(jìn)行干預(yù)，可以大大的延緩病變的發(fā)展，提高患者的自理能力和生存質(zhì)量。因此研究AD早期診斷方法和發(fā)病機(jī)制是目前急需解決的問(wèn)題之一[6]。近年隨著MRI技術(shù)的不斷進(jìn)步，為AD早期診斷提供了有效的方法，本文總結(jié)了功能磁共振成像（function magnetic resonance imaging，MRI）在AD的研究現(xiàn)狀。

1　磁共振成像的基本原理

1990年Ogawa等[7]研究發(fā)現(xiàn)，含氧血紅蛋白具有抗磁性，而脫氧血紅蛋白中的鐵具有順磁性，梯度回波序列可以檢查出脫氧血紅蛋白改變血管周?chē)肿拥馁|(zhì)子信號(hào)，進(jìn)而產(chǎn)生血氧水平依賴(lài)（BOLD）增強(qiáng)效應(yīng)，而B(niǎo)OLD的增強(qiáng)不僅可以通過(guò)內(nèi)源性氧增強(qiáng)劑達(dá)到增強(qiáng)的目的，也可以通過(guò)外源性刺激達(dá)到增強(qiáng)的目的，這為MRI奠定了生物學(xué)基礎(chǔ)。在1991年，Belliveau等首次將MRI應(yīng)用到腦功能研究中，開(kāi)創(chuàng)了MRI在腦功能中應(yīng)用的先例[8]。由于MRI可以提示患者腦結(jié)構(gòu)與其行為機(jī)制之間的聯(lián)系，為研究患者腦內(nèi)變化部位和程度提供了可能，同時(shí)MRI還可以有效的檢測(cè)出藥物的作用部位、作用過(guò)程以及其作用機(jī)制，為揭示患者腦部結(jié)構(gòu)、功能和行為之間的關(guān)系提供了可能。AD患者在早期主要是海馬等邊緣系統(tǒng)受到影響，并隨著病情的發(fā)展，患者新皮層整個(gè)區(qū)域都受到影響，最后影響到患者的軀體感覺(jué)區(qū)和初級(jí)視覺(jué)皮層[9]。隨著MRI技術(shù)的不斷進(jìn)步，為AD發(fā)病機(jī)制的研究提供了可能，目前我國(guó)已經(jīng)有不少機(jī)構(gòu)運(yùn)用MRI研究AD的發(fā)病機(jī)制和病情發(fā)展。

2　腦組織結(jié)構(gòu)的MRI測(cè)量

目前對(duì)腦組結(jié)構(gòu)的測(cè)量主要為線(xiàn)性測(cè)量和體積測(cè)量等。線(xiàn)性測(cè)量，由于AD早期主要受累海馬、嗅區(qū)皮層以及杏仁核等內(nèi)側(cè)顳葉等，并隨著病情的發(fā)展逐漸加重，因此內(nèi)側(cè)顳葉萎縮程度成為核磁共振成像線(xiàn)性測(cè)量的主要指標(biāo)之一；研究表明，輕度AD患者在海馬高度、脈絡(luò)膜裂寬度以及側(cè)腦室顳角寬度等都與正常人群不同，可以用于AD早期診斷；王蕊等[10]研究表明，AD早前患者的左側(cè)海馬高度和右側(cè)側(cè)腦室顳角寬度等與正常人具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。體積測(cè)量，近年大量研究表明MRI的體積測(cè)量比線(xiàn)性測(cè)量方法更為敏感；Georgi等[11]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)顳葉輕微萎縮是AD早期的臨床癥狀，可以作為AD早期特異性和敏感性的診斷指標(biāo)之一；但是Killiany等研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)用MRI測(cè)量海馬體積測(cè)量和嗅區(qū)皮層的特異性和敏感度相差不大，且由于嗅區(qū)皮層變異性較大，邊界具有一定的不確定性，不利于嗅區(qū)皮層區(qū)域的精確界定，而海馬界定相對(duì)容易，因此目前在MRI體積測(cè)量中大部分仍然選擇海馬測(cè)量[12]。

3　腦鐵含量在MRI測(cè)定

在AD發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中常發(fā)生腦內(nèi)鐵沉淀，因此觀察患者腦內(nèi)鐵沉淀情況，可以在一定程度上預(yù)測(cè)AD發(fā)展情況。目前臨床上主要采用MRI檢測(cè)患者腦鐵含量，檢測(cè)方法主要為弛豫時(shí)間測(cè)量、鐵的場(chǎng)強(qiáng)依賴(lài)性弛豫率測(cè)量（FDRI）、磁場(chǎng)相關(guān)性（MFC）以及磁敏感加權(quán)成像（SWI）四種方法。Bartzokis等[13]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)測(cè)量患者丘腦區(qū)和基底節(jié)區(qū)T2值變化情況，可以反應(yīng)局部鐵沉淀情況，但是該方法的的測(cè)量結(jié)果準(zhǔn)確度不高。FDRI主要是在低場(chǎng)和高場(chǎng)的MR設(shè)備中進(jìn)行2次掃描，在兩次掃描過(guò)程中要求患者不能移動(dòng)，一旦移動(dòng)會(huì)造成檢測(cè)結(jié)果不確定。MFC對(duì)患者腦內(nèi)鐵含量測(cè)量準(zhǔn)確度較高，但是由于MFC受水分子擴(kuò)散影響較大，如果患者腦部發(fā)生水腫等癥狀，則會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。SWI主要利用各種物質(zhì)磁化率不同進(jìn)行成像，其基礎(chǔ)為T(mén)2加權(quán)梯度回波序列。王贊等[14]利用SWI成像檢測(cè)AD患者小腦、額葉中腦鐵的沉淀量，并于AD神經(jīng)量表進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示SWI對(duì)腦鐵沉積具有較好準(zhǔn)確度，可以客觀準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)AD病情。

4　MRI在AD診斷中的應(yīng)用

4.1研究意義

在20世紀(jì)90年代以前，腦功能成像主要采用PET方法，但是由于其價(jià)格昂貴等原因，其在臨床上使用率較小。自20世紀(jì)90年代發(fā)明MRI以來(lái)，大量學(xué)者將MRI用于AD臨床研究，目前MRI已經(jīng)成為無(wú)創(chuàng)性認(rèn)知神經(jīng)研究的主要手段之一[15-16]。有研究表明[17]，通過(guò)MRI對(duì)攜帶AD基因者腦部進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，攜帶易患AD基因者在20歲前其腦結(jié)構(gòu)和臨床癥狀與正常人基本相同，但是其分腦區(qū)的功能開(kāi)始降低，而降低的腦分區(qū)恰好是AD患者功能降低區(qū)。湛彥強(qiáng)等[18]研究表明，將MRI用于AD早期診斷，可以有效的找出特異、可靠、敏感、客觀的生物學(xué)標(biāo)記。但是由于對(duì)AD發(fā)病機(jī)制不清楚，目前尚缺乏可靠的生物學(xué)特異標(biāo)記，目前AD的確診主要依賴(lài)細(xì)胞喪失、神經(jīng)纖維纏結(jié)以及老年斑三大神經(jīng)病理學(xué)，但是方法易受主觀因素的影響，且準(zhǔn)確率較低，無(wú)法在臨床癥狀出現(xiàn)淺進(jìn)行預(yù)警，不利于AD患者的早期干預(yù)。近年隨著對(duì)AD患者海馬面積、體積以及線(xiàn)性結(jié)構(gòu)的研究，發(fā)現(xiàn)AD患者的海馬結(jié)構(gòu)萎縮速度顯著大于健康人，同時(shí)AD早期患者樹(shù)突聯(lián)絡(luò)喪失和神經(jīng)元壞死常伴有一定的膠質(zhì)增生，而MRI對(duì)海馬結(jié)構(gòu)等均可準(zhǔn)確客觀的測(cè)量[19-20]。如果通過(guò)MRI檢測(cè)AD患者腦結(jié)構(gòu)確定一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)AD早期診斷和干預(yù)具有重要意義。

4.2在診斷中的應(yīng)用

Bernardes等[21]同時(shí)對(duì)7例健康人、8例輕度阿爾茨海默病患者和7例中度阿爾茨海默病患者進(jìn)行研究，對(duì)三組患者均進(jìn)行視覺(jué)編碼刺激，要求所有受試者觀察幾何圖案45s然后進(jìn)行回憶，結(jié)果顯示AD患者回憶較少，且在刺激期間僅視覺(jué)聯(lián)合區(qū)被激活，而健康人中的中老年人和年輕人對(duì)圖案均具有較好的回憶，且右腦回、右前額區(qū)右側(cè)內(nèi)嗅皮層和左下前顳葉均有明顯的激活，且與年齡無(wú)關(guān)，這說(shuō)明MRI可以用于AD患者機(jī)能障礙初期的診斷。輕度認(rèn)知功能損害（mild longnitive impairment，MCI）是AD早期的臨床表現(xiàn)，目前MCI已成為AD早期診斷的研究熱點(diǎn)。張超等[22]研究健康老人、MCI患者以及AD患者在記憶激活方面的差異性，主要采用視覺(jué)刺激的方法，即在每個(gè)周期呈現(xiàn)3張照片，每張照片呈現(xiàn)7秒，并在21s后讓受試者進(jìn)行回憶，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AD患者和MCI患者在顳葉內(nèi)側(cè)激活降低，但是在感覺(jué)實(shí)驗(yàn)組中，MCI患者和AD患者與健康老人在激活模式方面無(wú)顯著性差異，提示顳葉內(nèi)側(cè)激活降低可以作為大腦邊緣系統(tǒng)機(jī)能障礙的特異性指標(biāo)，即AD前期為MCI。近年通過(guò)MRI研究表明[23]，AD患者的顳葉激活范圍與健康人相比，其范圍較小，強(qiáng)度相對(duì)較弱，同時(shí)MRI可以有效的區(qū)分額顳型、血管型等不同癡呆類(lèi)型。

4.3對(duì)病因?qū)W的研究

目前對(duì)AD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但是大部分學(xué)者認(rèn)為基因突變和多型性是導(dǎo)致AD發(fā)生的重要病因之一[24]。Smith等[25]對(duì)經(jīng)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試具有AD風(fēng)險(xiǎn)的婦女進(jìn)行MRI研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，具有AD家族史和攜帶APOE等位基因的婦女有AD高風(fēng)險(xiǎn)，其他均為低風(fēng)險(xiǎn)；高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組患女者在認(rèn)知功能方面無(wú)顯著性差異；在進(jìn)行頂葉左側(cè)額葉激活情況研究發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)組的左側(cè)頂葉激活明顯增強(qiáng)；通過(guò)回憶試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高風(fēng)險(xiǎn)組頂葉左側(cè)周邊功能幾乎全部喪失。

綜上所述，顳葉內(nèi)側(cè)的海馬結(jié)構(gòu)和內(nèi)嗅皮層是人類(lèi)記憶功能的主要區(qū)域，也是目前MRI研究的重點(diǎn)。目前對(duì)中晚期的AD具有統(tǒng)一的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，且特異性和敏感性較高，雖然研究表明利用MRI測(cè)量腦區(qū)萎縮情況可以作為AD的早期診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是由于AD結(jié)構(gòu)變化主要發(fā)生在大腦功能改變之后，所以真正實(shí)施起來(lái)具有一定的困難，需要進(jìn)一步研究。

[1] 徐運(yùn)強(qiáng)，張江濤.輕度認(rèn)知障礙及阿爾茨海默病3.0T磁共振波譜成像對(duì)照研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2015，36（2）：5-8.

[2] 張洪英，吳晶濤.腦功能磁共振信號(hào)分析技術(shù)及應(yīng)用研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2015，32（2）：320-324.

[3] 李海嬌，林翠茹，龍淼淼，等.阿爾茨海默病中常用多模態(tài)磁共振成像的研究[J].醫(yī)學(xué)綜述，2015，13（9）：1661-1663.

[4] 徐敏，懷德，陳君坤，等.經(jīng)神經(jīng)影像學(xué)支持的阿爾茨海默病腦白質(zhì)改變的磁共振彌散張量成像研究[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2015，3（13）：2487-2491.

[5] 林志謙，管永靖，陳克敏.磁共振成像體積測(cè)量在阿爾茨海默病中的應(yīng)用[J].診斷學(xué)理論與實(shí)踐，2007，7（5）：467-469.

[6] 凌華威.阿爾茨海默病磁共振腦血流灌注成像應(yīng)用認(rèn)識(shí)[J].診斷學(xué)理論與實(shí)踐，2013，23（2）：245-248.

[7] Ogawa S，Lee TM，Kay AR，et al.Brain magnetic resonance imaging with contrast dependent on blood oxygenation[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences，1991，87（24）：9868-9872.

[8] Basso M，Yang J，Warren L，et al.Volumetry of amygdala and hippocampus and memory performance in Alzheimer's disease[J].Psychiatry Research Neuroimaging，2006，146（3）：251-261.

[9] Miao Cao，Jinhui Wang，Zhengjia Dai，et al.Topological organization of the human brain functional connectome across the lifespan[J].Developmental Cognitive Neuroscience，2014，7（11）：134-136.

[10] 王蕊，李坤成，劉樹(shù)良.MRI線(xiàn)性測(cè)量與體積測(cè)量在Alzheimer病診斷中的比較研究[J].中華放射學(xué)雜志，2003，37（5）：389-393.

[11] Georgi Benjamin，Schultz J，Schliep Alexander.Partiallysupervised protein subclass discovery with simultaneous annotation of functional residues[J].BMC Structural Biology，2009，9（1）：68-71.

[12] 李昕，童隆正，周曉霞，等.基于MR圖像三維紋理特征的阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知障礙的分類(lèi)[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2011，27（5）：1047-1051.

[13] Bartzokis G，Sultzer D，Cummings J，et al.In vivo evaluation of brain iron in Alzheimer disease using magnetic resonance imaging[J].Archives of General Psychiatry，2000，57（1）：47-53.

[14] 王贊，束昊，劉端，等.阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知障礙中基于圖論分析的腦結(jié)構(gòu)和腦功能網(wǎng)絡(luò)研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2015，34（1）：135-138.

[15] 周波，張?jiān)鰪?qiáng)，安寧豫，等.靜息態(tài)功能磁共振觀察阿爾茨海默病患者丘腦功能連接特點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志，2013，46（1）：10-16.

[16] 齊順，印弘，穆允鳳，等.輕度認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病患者海馬及海馬旁回厚度變化研究[J].實(shí)用放射學(xué)雜志，2011，27（12）：1787-1790.

[17] 李海嬌，林翠茹，龍淼淼，等.阿爾茨海默病中常用多模態(tài)磁共振成像的研究[J].醫(yī)學(xué)綜述，2015，21（9）：1661-1663.

[18] 湛彥強(qiáng)，吳軍，許杰，等.靶向納米鐵磁共振造影劑特異性標(biāo)記阿爾茨海默病鼠腦內(nèi)老年斑[J].中華神經(jīng)科雜志，2011，44（7）：500-503.

[19] 張守字，張力，武海燕，等.阿爾茨海默病及輕度認(rèn)知功能障礙患者大腦自發(fā)活動(dòng)研究[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48（11）：991-994.

[20] 俞翔，許亮，劉筠，等.阿爾茨海默病多模態(tài)MRI研究進(jìn)展[J].國(guó)際醫(yī)學(xué)放射學(xué)雜志，2015，20（6）：539-543，556.

[21] Bernardes Juliana，F(xiàn)ernandez Jorge，Vasconcelos Ana. Structural descriptor database：a new tool for sequencebased functional site prediction[J].BMC Bioinformatics，2008，9（1）：492.

[22] 丁蓓，凌華威，王濤，等.阿爾茨海默病患者腦白質(zhì)束鐵沉積的磁共振相位成像[J].放射學(xué)實(shí)踐，2011，26（7）：705-708.

[23] 張超，穆學(xué)濤，王宏，等.阿爾茨海默病DTI早期診斷的研究進(jìn)展[J].磁共振成像，2013，22（5）：394-397.

[24] 孟祥微，王丹，申寶忠，等.阿爾茨海默病的磁共振成像研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2013，13（5）：970-972，990.

[25] Smith CD，Andersen AH，Kryscio RJ，et al.Women at risk for AD show increased parietal activation during a fluency task[J].Neurology，2002，58（8）：1197-1202.

Research status of magnetic resonance imaging of Alzheimer's disease

WU Juan JIANG Wenyu LIN Wei
Department of Rehabilitation,Guangxi Jiangbin Hospital,Nanning 530021，China

Alzheimer's disease (AD) as an unknown progressive and degenerative disease is mainly manifested as dementia.AD is an insidious onset disease,and it is not easy to find.Moreover,at present,there is no determination of biological markers for diagnosis.It has features such as early diagnosis difficulties.In this paper,the current status of magnetic resonance research of AD disease in recent years is reviewed.

Alzheimer's disease;Magnetic resonance imaging;Hippocampus;Volume

R445.2；R749.16

A

2095-0616（2016）17-27-03

（2016-07-20）