蘭小嬌， 李俏麗綜述, 樊晉川， 李 超△審校

(1.廣西醫(yī)科大學， 南寧 53000； 2.西南醫(yī)科大學， 四川 瀘州 646000；3.四川省腫瘤醫(yī)院， 成都 610041)

分化型甲狀腺癌圍手術期甲狀旁腺功能的監(jiān)測與處理研究進展*

蘭小嬌1， 李俏麗2綜述, 樊晉川3， 李 超3△審校

(1.廣西醫(yī)科大學， 南寧 53000； 2.西南醫(yī)科大學， 四川 瀘州 646000；3.四川省腫瘤醫(yī)院， 成都 610041)

分化型甲狀腺癌； 甲狀旁腺功能減退； 低鈣白癥； 處理

甲狀旁腺功能減退(hypoparathroidism，HOP)在分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)手術后發(fā)生率較高，多由術中直接或間接損傷甲狀旁腺所致。嚴重的HOP可導致低鈣血癥(hypocalcemia),主要表現為口唇及四肢麻木、抽搐等低血鈣狀態(tài)，重者可出現呼吸肌麻痹，危及生命。隨著對甲狀旁腺解剖及功能認識的不斷提高，甲狀腺外科醫(yī)生對于甲狀旁腺的處理由被動勉強保留或移植，發(fā)展為在嚴密的功能監(jiān)測下的主動保護及功能促進，以期達到術中甲狀旁腺功能的完整性保全及術后功能的迅速恢復。盡管精細化背膜解剖及納米炭技術在DTC手術中的廣泛運用使得甲狀旁腺得到了較好的辨識與保護，術后HOP的發(fā)生率仍高達52%，低鈣血癥發(fā)生率高達17.9%～22%[1-2]。因此，DTC圍手術期甲狀旁腺功能監(jiān)測與處理依然不容忽視。如何針對DTC患者進行有效的甲狀旁腺功能監(jiān)測、掌握恰當的治療適應癥以及采取個體化的治療策略等問題目前尚存在不足或爭議。本文就以上問題予以綜述。

1 甲狀旁腺功能減退發(fā)生的原因和分類

1.1 甲狀旁腺功能減退發(fā)生的原因

DTC術后發(fā)生HOP的原因主要包括術中甲狀旁腺的誤切、組織挫傷、供應血管損傷或誤扎[1]。由于甲狀旁腺解剖位置緊貼甲狀腺背膜，供應血管多為發(fā)自甲狀腺上、下動脈的細小分支相互吻合所形成的血管網[3]，故甲狀腺手術極易損傷甲狀旁腺組織及其血供。而DTC手術常需行甲狀腺切除聯合中央區(qū)淋巴結清掃，甲狀旁腺損傷風險增加，術后HOP發(fā)生率是單純腺葉切除術的12.1倍[4]，是良性甲狀腺腫瘤手術的7倍[5]。術中使用納米炭便于術者分辨不染色的甲狀旁腺與黑染的淋巴結，減小術中旁腺被誤切的風險(P=0.023)，但它并不能避免術后HOP乃至低鈣血癥的發(fā)生[6]。DTC手術中有時無法保證甲狀旁腺供應血管的完整性。因此，為了避免旁腺因缺血或淤血而壞死，術者常將其游離、切碎并種植于頸部肌肉間隙或前臂皮下等部位，利用種植部位血供使旁腺組織存活及功能恢復。研究表明，游離種植后存活的甲狀旁腺功能完全恢復時間大致在1周至3個月不等[7]。故甲狀旁腺游離種植也是DTC術后HOP的原因之一。

1.2 甲狀旁腺功能減退的分類

根據持續(xù)時間長短，HOP可分為暫時性和永久性兩種。初治DTC術后出現的HOP以暫時性最為多見(3%～55%)，而永久性HOP發(fā)生率僅為0.4%[8-9]。復發(fā)性DTC術后暫時性HOP發(fā)生率為46.3%，然而永久性HOP的發(fā)生率則大幅提高(4.9%)[10]。

據文獻報道，甲狀腺全切術后約70% HOP患者在術后2個月內恢復，23%在術后2～6個月恢復[11]。因而相關研究常以6個月作為暫時性與永久性HOP的分界線[12-13]。但Jurecka[14]等發(fā)現部分患者存在甲狀旁腺功能的“延遲恢復”。研究中98名以6個月為分界線被診斷為永久性HOP的患者，在停用維生素D及鈣劑10天后再次接受甲狀旁腺功能評價，結果有49名患者血PTH值正常，其中43名血鈣水平正常。因此，他們認為以6個月作為暫時性和永久性HOP的分界可能并不可靠。進而西班牙學者[15]將甲狀腺全切術后出現的HOP定義為3種不同的代謝綜合征，即術后低鈣血癥、持久性HOP及永久性HOP。三種代謝綜合征對應的旁腺功能恢復時間分別為1個月、1個月～1年及1年以上，且對應有不同的替代治療方案。持久性HOP的定義在一定程度減少永久性HOP患者誤診，明顯減輕許多患者的醫(yī)療和心理負擔。

2 甲狀旁腺功能的檢測指標

2.1 甲狀旁腺激素

甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)是人體鈣調節(jié)的關鍵，主導鈣的自體平衡、維生素D依賴的鈣吸收、腎臟對鈣的重吸收和磷酸鹽的排泄。DTC術后出現PTH水平降低或缺失往往預示著低鈣血癥的發(fā)生[16]。然而隨著精細化甲狀腺背膜解剖的廣泛運用，因所有甲狀旁腺被誤切而缺失PTH的情況已經鮮有發(fā)生[2，17]。因此，依靠DTC患者圍手術期PTH水平的有效監(jiān)測實現對低鈣血癥預測的相關研究已不斷展開。

以往很多學者選擇DTC術后第1天作為首次PTH的評價時間[5，18-19]。但經證實PTH的半衰期僅約5分鐘，以至于在甲狀腺切除后短時間內(10～20min)就可出現血PTH濃度的大幅度下降[20]。因此，近年諸多研究將首次評價時間逐漸提前至術后6小時[21],術后1小時[22],甚至術中[20，23]。Ezzat等[23]更指出術中(甲狀腺切除后10min)快速PTH檢測值除了可以預測術后發(fā)生低鈣血癥的風險(敏感度 100%, 特異性68.2%)，還能提醒外科醫(yī)生在術中即刻重新檢查手術標本以發(fā)現誤切的旁腺從而及時進行旁腺種植。

一些學者[5，18，24-25]主張以PTH水平是否降低到某一臨界值以下來預測低鈣血癥的發(fā)生與否。但他們所推薦的臨界值差異較大(大致在6pg/mL～15 pg/mL范圍內)。而Ottavio[9]等則較早提出相比PTH臨界值，PTH下降程度對低血鈣發(fā)生更有預測意義。劉曉[26]等的研究顯示以術后1 h血PTH較術前下降76.6%作為評價標準,其對癥狀性低鈣血癥預測的敏感性為89.7%,特異性為87.9%。而Graff[21]等則指出若甲狀腺全切除術后6 h 血PTH值較術前降低 44% 以上，其預測術后低鈣血癥發(fā)生的敏感性可達100%。筆者認為，研究者對評價標準的選擇不同導致了PTH對低鈣血癥的預測能力的差異。無論以什么標準來預測低鈣血癥，其預測能力都需要大量的臨床數據加以驗證。

2.2 血鈣監(jiān)測

血鈣已成為診斷HOP一項較成熟的指標[27]，并且具備檢測條件要求低、費用低廉的優(yōu)點。研究表明當血鈣濃度<8 mg/dL(2mmol/l)時，患者即可能出現低鈣癥狀[5]。甲狀腺手術后血鈣濃度下降大約出現在術后24～48小時[22]，而低鈣癥狀可出現在術后1～5天內的任意時間[28]，二者的發(fā)生時間可能出現重疊，進而無法達到前者對后者的預測目的。進一步研究證實血鈣濃度對DTC術后低鈣血癥早期預測的敏感度和精確度均不及PTH(P=0.001)[29]。此外，血鈣濃度下降除了由HOP引起，還可能與血液稀釋[30]、維生素D缺乏癥、吸收不良綜合征、腎臟疾病等基礎疾病[16]以及降鈣素的擠壓入血[31]有關。因此筆者認為，不管是HOP的診斷還是低鈣血癥的預測，血鈣都不能作為唯一的參考。

3 DTC患者術后低鈣血癥的處理

HOP是DTC術后發(fā)生低鈣血癥最主要的原因。目前治療方法主要有鈣劑支持、維生素D治療以及重組人PTH治療。治療目的在于維持正常血鈣水平，緩解或避免低鈣癥狀。

3.1 鈣劑支持

3.1.1 對癥補鈣 DTC術后急性低鈣血癥發(fā)生時立即予以靜脈輸注10%葡萄糖酸鈣10ml，癥狀可短時間緩解，效果持續(xù)2～3小時。此后，還需以1 mg/kg/h的速度持續(xù)性輸入元素鈣15 mg/kg。大約8小時后，血鈣濃度才可逐漸升高2mg/dL[32]。雖然對癥補鈣能在短時間緩解低鈣癥狀，但卻無疑使患者經受了身體不適和心理恐懼，因此如今更提倡的是預防性補鈣。

究竟什么原因造成“放炮”呢？能不能降服甚至消滅“炮老虎”，打破外國專家“放炮難免”的斷言呢？高壓聚乙烯車間干部員工絞盡了腦汁，董松江也在暗中較勁。

3.1.2 常規(guī)性鈣劑支持 也稱為預防性鈣劑支持，即在所有DTC患者術后早期予以鈣劑支持，目的在于預防低鈣血癥發(fā)生。而國外研究者[33]則常規(guī)給予甲狀腺全切患者每日2g鈣劑(分兩次口服)。結果顯示盡管10%(22/221)患者出現低鈣血癥，但僅有6.3%(14/221)出現低鈣癥狀，其中僅6例癥狀明顯并需要接受靜脈鈣劑補充。他們認為常規(guī)鈣劑支持能減小血鈣下降幅度并減弱低鈣癥狀，從而保證患者早期安全出院。進一步有研究結果顯示，甲狀腺全切除術后早期預防性鈣劑支持還有利于甲狀旁腺功能的恢復[24，34]。而國內研究常規(guī)采用靜脈補鈣[24，35]，其推薦的每日10%葡萄糖酸鈣劑量約在3～6g/d不等。對于暫時性HOP患者，大劑量的替代治療在避免低鈣癥狀的發(fā)生的同時也勢必會反饋性地抑制甲狀旁腺分泌功能，不利于甲狀旁腺功能的恢復[36]。對于永久性HOP患者而言，長期大劑量靜脈補鈣還可導致靜脈硬化[37]，增加高鈣血癥、泌尿系統結石和腎功能不全的風險[38]。早在2001年Godlewska 等[39]就提出甲狀腺全切除術后替代治療的目標是在尿鈣不超過5mg/kg/24 h的同時維持正常的血鈣濃度。將尿鈣水平作為鈣劑支持的評價指標不僅能有效避免盲目補鈣，還能讓治療更為個體化。

3.1.3 選擇性預防性鈣劑支持 甲狀腺術后正常的PTH水平是正常血鈣濃度的保證，但是盡管有些患者術后PTH水平降低也不會出現明顯的低血鈣癥狀[40]。因此，是否所有DTC患者術后都需要接受預防性鈣劑支持治療一直困擾著很多學者。

Christine[6]在一項研究中指出大約有58%的甲狀腺全切患者不需要接受術后補鈣治療。該項研究中，只有當患者術后第1天血清PTH<6 pg/mL或(和)血鈣<8 mg/dL時，會出現了低鈣血癥并且需要鈣劑支持(85/156例)。由此她提出了“選擇性預防性補鈣”的觀點。對于大多數DTC患者，其手術方式通常包含至少一側腺葉及峽葉切除合并至少一側的中央區(qū)淋巴結清掃。而中央區(qū)淋巴結清掃術后低鈣血癥發(fā)生率是非中央區(qū)淋巴結清掃者的6倍[5]，并且隨著手術范圍的擴大、手術時間延長，DTC術后出現低鈣血癥的風險及嚴重程度均會增加[4、41]。因此筆者認為DTC術后選擇性預防性補鈣應該更加積極主動。

3.2 維生素D治療

維生素D常與鈣劑聯合使用，以促進腸道對鈣劑的吸收，糾正DTC術后低鈣血癥。但有日本學者[37]認為PTH分泌減少，削弱了腎臟對鈣的重吸收作用。長期鈣劑聯合維生素D治療雖能控制低鈣癥狀，卻增加了泌尿系統結石和腎功能不全的風險。而一定程度的低血鈣狀態(tài)并不會出現低鈣癥狀。因此他們認為單用維生素D可治療DTC術后輕微的低鈣血癥并得到了臨床證實。Kim[42]等建議維生素D缺乏患者在甲狀腺術前開始補充維生素D。因為相對非維生素D缺乏患者，維生素D缺乏患者術后低鈣癥狀發(fā)生率明顯增加(43.8%VS30.4%,P=0.043)。術前維生素D水平>20ng/mL 可使低鈣癥狀發(fā)生率減少72%(P=0.003)。但需要注意的是，在大劑量使用維生素D期間應密切監(jiān)測，避免維生素D中毒[39]。

3.3 重組人PTH治療

甲狀旁腺功能減退是目前唯一沒有成熟的激素替代治療方案的經典內分泌功能缺乏疾病[43]。重組人PTH治療HOP雖尚處于實驗階段，但已備受矚目。它同時具備能減少鈣劑和維生素D用量、降低尿鈣濃度、促進甲狀旁腺功能恢復、減少軟組織鈣化、提高骨密度及患者生活質量等優(yōu)點。目前用于HOP的重組人PTH有兩種，即特立帕肽[PTH(1- 34)] 及Natpara(美國)[PTH(1- 84)]。

PTH(1- 84)于2011年首次運用于一項雙盲試驗，結果顯示：每日一次皮下注射100μg PTH(1- 84) 分別使鈣劑和維生素D的用量減少了75% 和73%，并且有15例患者達到了完全停用鈣劑的效果[46]。PTH(1- 84)半衰期約為2小時，并且較特立帕肽耐受性好，效果持久(16hVS2h)，即便是每天一次注射都可以達到很好的鈣穩(wěn)態(tài)。

3.4 甲狀旁腺移植

甲狀旁腺移植技術曾作為永久性HOP最有效的治療方法，已經過了近百年的探索。隨著技術提高，甲狀旁腺移植方法與效果都取得了較大進展。主要的移植方法有帶血管蒂胎兒甲狀旁腺移植、甲狀旁腺薄片移植、甲狀旁腺細胞注射移植。

1981年，中國學者陳國銳[47]等首次報道了6例帶血管蒂胎兒甲狀旁腺移植術。選取5～7月引產胎兒，解剖分離出其甲狀腺腺葉及同側甲狀旁腺。以胎兒無名動靜脈作為血管蒂，與受體旋股內或外側動脈和大隱靜脈做吻合，將旁腺移植于受體股三角區(qū)。最終有3例患者達到完全不需鈣劑支持，2例達到了鈣劑減量。次年，鞏恩厚[48]等對甲狀旁腺移植術做了較大的改進。他們將胎兒甲狀旁腺制作成組織薄片，移植入患者前臂肌肉內。術后6例患者中4例停服鈣劑，2例鈣劑減量。

目前，帶血管蒂胎兒甲狀旁腺移植因其操作復雜、不宜反復實施、組織排異性大等缺點已逐漸被淘汰。甲狀旁腺薄片移植雖然操作簡單，但始終無法回避異體組織排異問題。外國學者[49]將成人異體甲狀旁腺細胞進行6周的體外培養(yǎng)和冷凍后，人白細胞抗原(HLA)1型的表達降低并且無HLA2型表達。對85例患者共進行 116次甲狀旁腺細胞注射移植。結果顯示，在完全不使用免疫抑制劑的情況下，55.1%的移植細胞能維持2個月以上的正常內分泌功能。甲狀旁腺細胞注射移植則不僅降低了組織排異，還集合了操作簡單、可反復實施、起效快、療效確切的優(yōu)點。

4 結 語

人們對DTC術后HOP已進行了長期的探索。圍手術期間參考PTH和血鈣變化，可實現DTC術后低鈣血癥的早期預測。鈣劑及維生素D作為治療低鈣血癥的經典藥物，在適應癥及治療方案的選擇上尚存在爭議。消除低鈣血癥并實現不良反應的最小化是重組人PTH治療的努力方向。甲狀旁腺移植技術雖日益成熟，但在如何降低組織排異問題上還需繼續(xù)探索。

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2016- 02- 09

2016- 03- 25

*四川省醫(yī)學重點學科建設項目基金資助項目(編號:20020807)

蘭小嬌(1990-)，女，四川成都人，在讀碩士研究生，主要研究方向：頭頸部腫瘤防治。

△李 超，博士，碩士研究生導師，E-mail:headneck@qq.com

R736.1；R730.56

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10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.02.003