黃 璐綜述， 郎錦義審校

(1.西南醫(yī)科大學， 四川 瀘州 646000； 2.四川省腫瘤醫(yī)院， 成都 610041)

?綜 述?

局部晚期鼻咽癌綜合治療的現(xiàn)狀

黃 璐1綜述， 郎錦義2△審校

(1.西南醫(yī)科大學， 四川 瀘州 646000； 2.四川省腫瘤醫(yī)院， 成都 610041)

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)是亞洲地區(qū)常見的腫瘤疾病，放射治療是主要的治療方式。臨床研究結(jié)果已證實同步放化療為局部晚期鼻咽癌的標準治療方案。隨著現(xiàn)代影像技術、放療技術的改進和放化療綜合治療的臨床應用，鼻咽癌的生存得到了明顯的提高，遠處轉(zhuǎn)移仍是其主要失敗模式。分子靶向藥物聯(lián)合放化療的作用還處于研究階段，結(jié)果令人期待。局部晚期患者系統(tǒng)性綜合治療的作用變得日益突出。

調(diào)強適形放療； 靶區(qū)勾畫； 生物靶區(qū)； 自適應放療； 同步放化療； 分子靶向治療

鼻咽癌是中國南部和東南亞好發(fā)的惡性腫瘤，每年10萬人中發(fā)病人數(shù)為15～50人[1]。早期階段單純放療的5年總生存率(overall survival，OS)達90% 以上[2]，由于其生物學行為特殊，早期病變的癥狀和體征常不明顯，約70%的患者確診時已屬于局部晚期(Ⅲ～IVb American Joint Committee on Cancer AJCC 7th)。目前調(diào)強適形放射治療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)的應用使局部晚期鼻咽癌的局部控制率(local control，LCR)及生存明顯提高，遠處轉(zhuǎn)移是治療失敗的主要原因。隨著影像學的發(fā)展和放射技術更新?lián)Q代，對靶區(qū)的精細勾畫及劑量雕刻日益嚴格。生物靶區(qū)(biological target volume,BTV)及生物適形放療理念的提出，給鼻咽癌放射治療提供了新的研究方向。自適應放療(adaptive radiation therapy，ART)通過采集患者治療中圖像、劑量等反饋信息對原治療計劃重新優(yōu)化，及時調(diào)整PTV和CTV的間距及處方劑量，使放射治療更加精確化、個體化?；诙鄠€Ⅲ期研究和Meta分析，以順鉑為基礎的同步放化療(concurrent chemoradiotherapy, CCRT)是目前局部晚期鼻咽癌的標準治療，而更有效，毒性更小的化療方案及靶向治療為晚期鼻咽癌患者提供新的治療機會。

1 鼻咽癌放射治療的進展

鼻咽癌在某些方面不同于非鼻咽的頭頸部鱗癌。我國常見病理類型為低分化或未分化癌，放射和化療敏感性強，具有更明顯的遠處轉(zhuǎn)移傾向[3]，因其復雜的解剖位置和周圍危及器官的限制，目前國內(nèi)外腫瘤界公認放射治療是鼻咽癌主要的根治手段。在過去的20年中，影像學和放射技術的進展，IMRT已成為鼻咽癌的放射治療技術中的標準方式，它的優(yōu)勢在于劑量分布高度適形，對各分期的鼻咽癌，尤其是局部晚期患者顱底廣泛侵犯，腫瘤貼近脊髓、腦干、視神經(jīng)、視交叉等重要高危器官更顯現(xiàn)其優(yōu)勢。Ⅲ、IV期患者5年OS分別為53%～80%、28%～61%[4-6]，并顯示較低的放療毒性反應[6-8]。

1.1 IMRT鼻咽癌靶區(qū)勾畫方式

在制定鼻咽癌放療計劃中，靶區(qū)勾畫、分次劑量、總劑量決定其治療效果，對于晚期病例局部廣泛侵犯者，高精度的靶區(qū)勾畫尤為重要?，F(xiàn)代成像和分辨技術高速發(fā)展，MRI比CT能更精確地提供腫瘤侵犯范圍(如咽旁間隙、咽后區(qū)域及斜坡等)。目前，CT與MRI影像融合是確定鼻咽癌靶區(qū)的最佳手段。按照ICRU(國際輻射單位與測量委員會)第50、62文件準則，腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume，GTV)勾畫，基于臨床、內(nèi)鏡和影像學檢查的結(jié)合，目前少有爭議。臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)確定在腫瘤控制和正常組織保護的取舍中起關鍵作用，其界定并沒有統(tǒng)一規(guī)律，主要根據(jù)傳統(tǒng)GTV外放和經(jīng)驗?；诒茄拾┑倪M展規(guī)律的研究[9]、CTV并非簡單地將GTV均勻地外放一定邊界，需綜合顱底復雜精細局部解剖的關系，腫瘤生物學行為并結(jié)合頭頸部影像學知識就每一個CT層面進行勾畫。Liang等[10]研究證實鼻咽癌周圍分為高中低三個危險區(qū)域，受侵率由近向遠逐漸減低，并且遵循一定的途徑，雙側(cè)解剖結(jié)構(gòu)同時受侵的幾率低。Tang等[11]回顧性研究結(jié)果證實對于N0的鼻咽癌病例僅照射環(huán)狀軟骨下緣以上的頸部，不但沒有降低無遠處轉(zhuǎn)移生存率(distal disease-free survival，DDFS)，還可使甲狀腺等正常組織得以很好的保護?；谏鲜鲆?guī)律選擇性預防性照射CTV是可行的，可以更好地保護周圍正常組織。Wang和Ng等[12-13]分別總結(jié)了138例和193例鼻咽癌患者治療失敗的原因，主要為遠處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移例數(shù)分別26例、23例，在局部復發(fā)的病例中主要為野內(nèi)復發(fā)(95%劑量線以內(nèi))，而在劑量較低的邊緣區(qū)內(nèi)復發(fā)少見。結(jié)果間接證明各腫瘤治療中心所定義的靶區(qū)完全足夠，那么靶區(qū)是否過大值得深思。Lin等[14]提出了減少鼻咽癌靶區(qū)體積的勾畫方法，測量GTV-CTV2的距離并進行數(shù)據(jù)分析，經(jīng)過隨訪有很高的5年OS、DFS、LC，分別是80%、77%和95%。綜上規(guī)律，CTV勾畫范圍與鼻咽癌局部解剖結(jié)構(gòu)腫瘤侵犯行為有關，非均勻性外擴GTV，還需臨床試驗進一步探討總結(jié)。

1.2 影像技術的的進展對確定鼻咽癌靶區(qū)的影響

CT 和傳統(tǒng) MRI只能檢查腫瘤的形態(tài)學變化, 隨著新技術的發(fā)展，MRI研究已步入分子影像學高度。磁共振彌散加權成像(diffusion-weighted imaging, DWI)通過觀察 DWI 圖及表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC) 從而檢測出與組織含水量改變相關的早期形態(tài)學及生理學變化，為病變的診斷，療效評估與預后判斷提供了全新的方法。有效的抗腫瘤治療后ADC值會很快升高，且多早于形態(tài)學的改變。相反，當治療后病灶ADC值較治療前降低，則說明病灶的療效欠佳[15]。Qi等[16]研究表明，DWI 顯示腫瘤的大小與手術病理最為接近，因此利用DWI能更準確地勾畫鼻咽癌靶區(qū)。BTV指由腫瘤生物學因素決定的靶區(qū)內(nèi)放射敏感性不同的區(qū)域，如果能精確地勾畫出這些區(qū)域，給予不同劑量的照射(生物調(diào)強)，避免不必要的正常組織照射將獲得理想的治療增益比。PET /CT(正電子發(fā)射體層顯像)是生物功能影像與解剖形態(tài)影像的優(yōu)化組合，在此領域起著越來越重要的作用。研究較多的18F-FDG(18F- 脫氧葡萄糖) PET-CT高代謝顯像定位可以得到全面和準確的分期，進而改進和優(yōu)化治療計劃的實施[17]。通常PET /CT勾畫的腫瘤靶區(qū)明顯小于MRI /CT勾畫的靶區(qū)，并不全部包含MRI/CT勾畫區(qū)[18]。尤其對于鼻咽癌局部晚期顱底侵犯的顯示不及MRI[19]，故無法取代MRI在顱底骨質(zhì)破壞中的靶區(qū)勾畫。張光林等[20]將67例晚期鼻咽癌患者分為3組，A 組為CT引導的均勻劑量的調(diào)強放射治療組(CT-IMRT)(24例)，B組為CT引導的同步加量調(diào)強放射治療組(CT-SMART)(22 例)，C組為 FDG 高代謝顯像引導的同步加量調(diào)強放射治療組(HIG-SMART)，采用 CT 與 PET-CT 融合圖像勾畫靶區(qū)評價。結(jié)果B、C組總有效率(overall response rate，ORR)均高于A組，(P<0.05)。C組2年局部DFS和DDFS均高于A組與B組，但與A組相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)?？梢奝ET-CT 與CT同機圖像融合技術勾畫靶區(qū)是可行的，較CT-IMRT相比有改善生存的趨勢，并未增加毒性反應。近年來18F-FLT(18F- 氟脫氧胸苷)作為一種能反映腫瘤細胞增殖狀態(tài)的PET顯像劑，具有較高的腫瘤敏感度和特異性，可作為18F-FDG的有益補充。王建平等[21]探討了13例鼻咽癌患者18F-FLT/CT與CT在顯像鼻咽癌原發(fā)灶上有相似表現(xiàn)，較18F-FDG顯像特異性更高已逐漸應用于臨床。腫瘤病灶存在的乏氧細胞對放化療不敏感是放療抵抗的重要原因，目前檢測腫瘤乏氧的方法有多種：99mTc- HL91((4,9- 氮雜3,3, 10,10- 四甲基十二烷- 2,22- 二酮二肟)是一種非常有應用價值和前景的非硝基咪哇類的酮肟(AO)類乏氧組織顯影劑。吳建國等[22]對12例鼻咽癌初診患者注射99mTc- HL91后應用計算機感興趣區(qū)(ROI)分別勾畫各時相的鼻咽腫瘤和頸部淋巴結(jié)(T)與對側(cè)相應部位(N)的感興趣區(qū)，計算T/N值結(jié)果始終高于平面圖像(P<0.01)，而且圖像更清晰。乏氧顯像劑18F-FMISO(8F-氟硝基咪唑)已廣泛用于臨床研究，但對顯像鼻咽癌靶區(qū)的報道甚少。區(qū)曉敏等[23]探討18F-FMISO PET/CT引導下對鼻咽癌乏氧靶區(qū)進行同步加量的可行性，計算腫瘤肌肉攝取比值(tumor muscle ratio,TMR)、乏氧體積(hypoxia volume,HV)等參數(shù),HV為原發(fā)灶、陽性淋巴結(jié)內(nèi)TMR≥1.3的區(qū)域，并選取5名HV較大患者行同步加量研究：18F-FMISO PET/CT與定位CT融合,采用閾值勾畫法自動勾畫HV乏氧靶區(qū)(GTVh)。原發(fā)灶GTV給予70Gy/35次,GTVh分別給予77Gy、84Gy、87.5Gy, 結(jié)果TMR≥1.3的GTVh重疊系數(shù)在0～44%之間。應用同步加量技術,可將鼻咽癌乏氧亞區(qū)的劑量從70Gy提高至87.5Gy(提升10%～25%)，而正常組織基本滿足劑量學限制，從劑量學上是可行的。綜上，影像技術的進展，結(jié)構(gòu)影像與功能影像互補運用將是未來確定靶區(qū)的重要手段。對于晚期鼻咽癌患者來說，IMRT 后局部失敗可能的原因有：腫瘤負荷大根治劑量不夠；腫瘤體積大中心血供不良造成細胞乏氧；腫瘤細胞分布的不均一性及其固有的放射敏感性。如何更好地設計BTV尚需要進一步研究。

1.3 自適應放療在鼻咽癌靶區(qū)設計中的作用

在鼻咽癌 IMRT過程中由于腫瘤縮小、體質(zhì)量減輕和患者外輪廓改變引起的靶區(qū)內(nèi)實際接受劑量與計劃劑量之間的“偏差”，會影響初始 IMRT計劃，考慮到以上變化，臨床治療中采用計劃靶區(qū)(PTV)確保腫瘤組織沒有被漏照[24]，但往往以更大范圍的正常組織的受照為代價。局部晚期患者鼻炎病灶外侵廣泛，如不及時調(diào)整必引起正常組織放療損傷。自適應放療(adaptive radiation therapy,ART)能一定程度上修正靶區(qū)適形和風險器官的偏差[25-28]，Lu等[29]在鼻咽癌放療25次時修改計劃，初始計劃“融合”到再次MRI，并用變形配準法量化靶區(qū)劑量和靶體積變化，得出ART可使靶區(qū)劑量改善并使正常組織得到保護，尤其是脊髓和腦干的劑量與單程放療比明顯降低，確保在正常劑量控制以內(nèi)。Wang 等[30]發(fā)現(xiàn)鼻咽癌 IMRT 進行到后半階段時腦干劑量改變明顯，50%計劃的正常組織超量，重新計劃后均未超量。Hansen等[31]以13例局部晚期頭頸部腫瘤為研究對象,在放療第19次左右時重新行計劃設計，發(fā)現(xiàn)新計劃改善了靶區(qū)的D99、D95和V93，所有患者脊髓的最大劑量均減少0.2～15.4Gy(P=0.003)，85%患者腦干的最大劑量減少0.6～8.1Gy(P=0.007)?？梢娫诜暖熯^程中及時調(diào)整治療計劃不但可減少危及器官的劑量，而且也能提高靶區(qū)劑量。目前的相關研究病例數(shù)較少，缺乏長期的臨床隨訪，ART修改時機和次數(shù)報道不一。對于鼻咽癌晚期患者來說，及時修正靶區(qū)避免正常組織超量，提高局控及生存是未來治療趨勢。

1.4 放療分割方式及劑量

鼻咽癌常規(guī)分割的外照射方案為60～70Gy/30～35次/6～7周，放射生物學的發(fā)展顯示常規(guī)分割放療并不是最佳放療模式。分割次數(shù)和總療程時間會對放療生物效應產(chǎn)生影響。IMRT的應用使靶區(qū)總劑量得以提高，目前報道的腫瘤分割劑量分布在2.12～2.5Gy[32-34]。許多學者從生物學角度提出超分割及加速超分割等方法治療鼻咽癌，以提高鼻咽癌的LCR及OS，國內(nèi)做了較多的研究。朱小東等[35]的Meta分析中，后程加速超分割放療不僅提高了1、3年鼻咽癌LCR，還提高了1、3年OS。李金偉[36]等在40～50Gy以后給予研究組鼻咽部1.5 Gy/次超分割治療，總劑量73～76 Gy，對照組仍按常規(guī)分割法，放療至70～76 Gy，總劑量相近，總療程縮短0.5～1.5周，研究組、對照組5年鼻咽腫瘤LCR分別為86%(25/29)、59%(17/29)(P=0.021)。何霞云等[37]在超分割1.2 Gy/次，48Gy/40次后，采用加速超分割后2周1.5 Gy/次，30 Gy/20次，常規(guī)組和超分割后加速組5年LCR分別為75.9%、87．6%(P<0.05)，OS分別為58.0%、74.1%(P<0.05)，晚期毒性反應差異無統(tǒng)計學意義?？梢姺指罘暖熂夹g同樣適用于鼻咽癌，可使患者生存受益，還可通過其特殊劑量給予形式縮短總療程。

2 同步放化療的作用

目前以順鉑為基礎的同步放化療(CCRT)是局部晚期鼻咽癌的標準治療。美國0099試驗[38]是第一個關于局部晚期鼻咽癌CCRT的Ⅲ期隨機試驗，CCRT+順鉑，5Fu輔助化療比單純放療3年OS提高了31%，5年OS明顯改善，P=0.001。隨后相同模式和相似放化療劑量的其他4組臨床隨機試驗[39-42]證實了相似的結(jié)果。另外3組CCRT(高劑量順鉑、每周低劑量順鉑及奧沙利鉑)Ⅲ期隨機試驗[43-45]，5年OS相比單純放療同樣顯示相同優(yōu)勢(P值分別為0.0022，0.049，0.01)。Baujat等[46]的Meta分析證實了同步放化療在局部晚期鼻咽癌患者治療中的價值，認為其系最有效的放化療聯(lián)合方式。以上研究奠定了順鉑為基礎的同步放化療在局部晚期鼻咽癌治療中的地位。

3 CCRT+輔助化療的作用

在上述8項CCRT隨機試驗中[38-45]，有3組是CCRT試驗[43-46]。而其他5組是CCRT+輔助化療試驗[38-42]，這很難說明輔助化療部分的獲益情況，目前又缺乏證實輔助化療作用的Meta分析。Chen等Ⅲ期隨機試驗中[47]，輔助化療順鉑+氟尿嘧啶在CCRT后并沒有提高局部晚期鼻咽癌的無失敗生存率(failure-free survival，F(xiàn)FS)，這項試驗結(jié)果對比0099試驗需要考慮的是：有18%的患者在實驗組中實際上僅算同步化放療，因為CCRT+輔助化療的毒性反應使20%的患者中斷治療，49%的患者劑量減少，完成治療的患者69%治療時間不同程度延長，患者治療順從性差限制了輔助化療的應用，其治療價值仍有廣泛爭議。輔助化療的重要目的是預防遠處轉(zhuǎn)移，所以未來的相關研究應該集中在通過有效的生物標記物篩選出同步CCRT后仍有遠處轉(zhuǎn)移高風險的患者，進行輔助化療才更有意義。Chan等人[48]報道，在同步CCRT治療后6周，血漿EB病毒DNA仍高出檢測水平的高風險患者，給予6個周期順鉑和吉西他濱輔助化療可明顯降低遠處復發(fā)。此研究提示了局部晚期鼻咽癌患者行輔助化療應遵循個體化原則，使治療更有針對性并且避免不必要的毒性反應發(fā)生。關于有效的生物標記物的篩選及個體化模式也是今后臨床課題研究的方向。

4 誘導化療+CCRT的作用

和輔助化療相比，誘導化療+CCRT顯示出更好的順應性和耐受性。理論上來說，早期使用足夠劑量的有效的細胞毒性藥物，能夠消除微轉(zhuǎn)移，縮小原發(fā)腫瘤，給予接下來的放射治療提供更有優(yōu)勢的照射范圍，特別是針對局部晚期顱底廣泛侵犯的患者提高局部控制率。Hui等進行的Ⅱ期試驗[49]結(jié)果顯示，多西紫杉醇誘導+順鉑化療聯(lián)合CCRT治療方案對于局部晚期鼻咽癌患者來說是可行的，實驗組相對同步對照組3年OS為94.1%和67.7%(P=0.012)，主要的益處是降低遠處轉(zhuǎn)移率。希臘腫瘤協(xié)作治療組的一項隨機Ⅱ期試驗[50]，平均隨訪55個月，比較誘導化療(順鉑，阿霉素，紫杉醇)+CCRT與對照組 3年無進展生存率(progression-free survival, PFS)分別為64.5%、63.5%(P=0.708)，3年的OS分別為66.6%和71.8%(P=0.652)。可見目前的研究結(jié)果對于誘導化療治療的效果仍不確定，還要待正在進行的、及以后更多的Ⅲ期試驗結(jié)果證實，其在Ⅱ期試驗中顯示良好順應性和可執(zhí)行性，期待更精確可信的試驗結(jié)果。

5 靶向治療的作用

西妥昔單抗(C225, Cetuximab)是抗EGFR的單克隆抗體，為第1個被批準用于頭頸部鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN) 的分子靶向藥物，單藥及與其他治療手段的聯(lián)合在頭頸部腫瘤中均取得較好療效，目前 EGFR拮抗劑主要有：西妥昔單抗、 尼妥珠單抗等及小分子酪氨酸激酶抑制劑如：吉非替尼、索拉非尼等。研究最多的為西妥昔單抗，Bonner等[51]進行的試驗具有重要臨床意義。試驗將424例局部晚期頭頸部癌患者隨機分為西妥昔單抗聯(lián)合放療組及單純放療組，中位生存期分別為49個月和29.3個月(P=0.005)，同時降低死亡風險率 27%，指出這是頭頸部腫瘤治療的一個重要方法。Ma等[52]報道的局部晚期鼻咽癌Ⅱ期單中心研究結(jié)果顯示：中位隨訪時間31.8個月，西妥昔單抗聯(lián)合同期放化療的2年PFS為86.5%，2年OS為 89.9%，我國8個腫瘤中心聯(lián)合進行的一項Ⅱ期臨床試驗[53]，運用西妥昔單抗聯(lián)合同步放化療對100例局部晚期鼻咽鱗癌患者進行了臨床研究。2年OS，DFS，無遠處轉(zhuǎn)移生存率(distant metastasis-free surviva，DMFS)分別為91%，89%和89%。這兩項Ⅱ期試驗顯示較好的有效率和生存趨勢，毒副作用可耐受。其他，血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth-factor receptor VEGFR)的表達與血管生成和轉(zhuǎn)移有關，Lee等[54]進行的Ⅱ期多中心試驗(RTOG 0615)表明，貝伐單抗(抗VEGF藥物)+標準同步CCRT治療局部晚期鼻咽癌是可行的，可延緩遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生，2年DMFS為90.8%(95% CI 82.2～99.5)，2年PFS為74.7%(95% CI 61.8～87.6)，2年OS為90.9%(95%CI82.3～99.4)。綜上，西妥昔單抗治療頭頸部鱗癌的效果是肯定的，目前尚未有西妥昔單抗聯(lián)合CCRT治療局部晚期鼻咽癌的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果，但可見優(yōu)異的生存趨勢。其他單克隆抗體藥物也在進行初步的臨床試驗。

6 結(jié) 語

精確放療是局部晚期鼻咽癌的主要治療手段，局部侵犯廣的晚期患者只有保證準確勾畫靶區(qū)、嚴謹設計和劑量控制下才能真正使患者受益。IMRT的發(fā)展使靶區(qū)內(nèi)放療劑量分布的物理適形達到了相當高的程度，而功能性影像學開創(chuàng)了一個生物適形的新時代，由物理適形和生物適形緊密結(jié)合的多維調(diào)強放療必將成未來腫瘤放療的發(fā)展趨勢。為提高晚期鼻咽癌患者的生存率，放化療綜合治療已成共識，同步放化療已成為標準手段，誘導化療+同期放化療的組合方式似乎更有效。分子靶向治療的加入使鼻咽癌治療前景可觀。未來個體化綜合治療將使更多局部晚期患者從中受益。

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2015- 10- 19

2016- 02- 16

黃 璐(1983-)，女，陜西安康人，在讀碩士研究生，主要從事腫瘤放療研究工作。

△郎錦義，博士生導師，教授，E-mail:langjy610@163.com

R739.63；R730.5

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.02.011